CryptococosisEmilio Herrera MD.

Residente Medicina Interna I

GENERALIDADES

• levadura encapsulada

• cryptocococus neoformans y gatii

• ciclo de vida asexual y sexual

• excretas palomas, eucalipto

• ureasa, fosfolipasa, polisacaridos, capsula

• coloniza humanos sin enfermedad

• respuesta inmune (celular) intacta

• enfermedad por colonización primaria

EPIDEMIOLOGIA

• un millón de casos nuevos cada año

• 600.000 muertes cada año

• pandemia VIH 80%

• pacientes en terapia biologica

• Antes de TARGA sobrevida menor a un año

• mortalidad cercana al 20%

• predilección de tipo de huésped

• Distribución geografica

• 95% N 4-5% gatii

Hall CB, Wald ER, Martone WJ, Majette SL. Infectious Diseases. Vol. V, Medical Care. 2003.

CONDICIONES PREDISPONENTES

Maziarz EK, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(1):179–206.

Williamson PR, Jarvis JN, Panackal AA, Fisher MC, Molloy SF, Loyse A, et al. Cryptococcal meningitis: epidemiology, immunology, diagnosis and therapy. Nat Publ Gr 2016;

PATOGENESISinhalación respiratoria

GI?

respuesta similar a TB e Histoplasma

TNF, IL2, Linf T He, LPS, melanina, K

aclaramiento o latencia y reactivación

caballo de troya : migración

Williamson PR, Jarvis JN, Panackal AA, Fisher MC, Molloy SF, Loyse A, et al. Cryptococcal meningitis: epidemiology, immunology, diagnosis and therapy. Nat Publ Gr 2016;

RESPUESTA DEL HUESPED

arvis, J. N. et al. The phenotype of the Cryptococcus- specific CD4+ memory T-cell response is associated with disease severity and outcome

in HIV-associated cryptococcal meningitis. J. Infect. Dis. 207, 1817–1828 (2013).

MANIFESTACIONES CLINICAS

• Manifestaciones clinicas dependen del organo comprometido, el estado inmune del huésped, y el inoculo

• pulmón y SNC

• piel prostata, hueso y articulaciones

• bacteremia

MANIFESTACIONES

• Gran heterogeneidad clinica

• Desde neumonía leve hasta SDRA

• 10-55% en VIH

• siempre descartar compromiso SNC

• Desde meningitis cronica hasta síndromes neuropsiquiatricos

• Muy frecuente la cefalea

• HTEC, criptococomas, Hidrocefalia obstructiva, demencia

• lesiones en piel siempre BX, multiformes

• receptores de trasplantes (tacrolimus)

• Prostata sirve como reservorio, evidente en cultivos

• paralisis extraocular, ceguera, (PIC), vitritis

• OM en sarcoidosis (osteoliticas)

Maziarz EK, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(1):179–206.

Macsween, K. F. et al. J. Infect. 51, e221-e224 (2005).

IRIS

• Despues(enmascarado) o antes (paradojico) de TARGA

• Diferenciales: toxicidad, resistencia, malignidad, oportunistas

• 1 año

• Th2

• TH

• esteroides

Panackal, A. A. et al. Paradoxical immune responses in non-HIV cryptococcal meningitis. PLoS Pathog. 11, e10047884 (2015)

DIAGNOSTICO

• Tincion india S<50% <80% VIH F+ linfocitos

• Cultivo: LCR 90% Hemocultivo 70% VIH 4 semanas —> AB

• Bx buen rendimiento, metenamina plata y Gomory

• CrAg: S93-95% E95-100% LCR y suero F+ títulos bajos F- muy altos prozona

• Glucoronoxilomanano

• tambien Gatii

• Rapido menos de 1 hr

• No seguimiento

DIRECTRICES DEL TRATAMIENTO

• cultivos a 14 dias

• 5 FC

• mielosupresión

• falla micológica

• balance hidroelectrolitico

• Trial en curso AMB + fluco altas dosis

• fluco fungistatico

• >1200mg/d

• Gatii?

• Relapse 40 - 5% mantenimiento

Adapted from Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guide lines for the man- agement of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:291–322.

TRATAMIENTO

• Inicio de TARGA en crypto no antes de 4 semanas; Cryptotocal Optimal Time ART Trial (COAT)

• Aumento supervivencia, mayor IRIS

• Transplante aumento mortalidad 2 meses, inducción mas larga? menos recaidas, consolidación? 1 año

• precaución inh CYP3A4 inhibid calcineurina (bajar dosis)

• “sanos” les va peor, inducción mas larga? fx pronósticos, recaídas iguales, 1 año, asintomáticos

• HTEC drenaje LCR, ventriculostomia, SVP, dren lumbar, PL diaria (gattii)

• Recaidas y persistencia, cultivos, 2 inducción, sensibilidad

• Pulmonares sanos podrían no tratarse

• Screen and treat

Sertralina

ASTRO trial

actividad fungicida in vitro e in vivo

mayor y mas rapido alcaramiento de Cryptococo en LCR

desenlaces subrogados

Estudios abiertos

Uganda y Vietnam

Fase 3 sinergia con azoles

Rhein J, Morawski BM, Hullsiek KH, Nabeta HW, Kiggundu R, Tugume L, et al. Efficacy of adjunctive sertraline for the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis: An open-label dose-ranging study. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):809–18.

ADYUVANTES

May RC, Stone NRH, Wiesner DL, Bicanic T, Nielsen K. Cryptococcus: from environmental saprophyte to global pathogen. Nat Rev Micro. 2016 Feb;14(2):106–17.

• Dexametasona

• CryptoDEx trial

• Aumento mortalidad en grupo intervención

• mas efectos adversos

• mas discapacidad

• detenido de forma prematura

Beardsley J, Wolbers M, Kibengo FM, Ggayi A-BM, Kamali A, Cuc NTK, et al. Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2016;374(6):542–54.

ESTEROIDES?

Hay escenarios en los que si sirve!