8/10/2019 curs 10 b TFV

1/53

1

COMPRIMATE

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care contindoze unitare din una sau mai multe substante active.

Se obtin prin comprimarea unui volum constant de particule.

Comprimatele sunt destinate administrrii orale. Anumite comprimate sunt nghitite sau mestecate, unele suntdizolvate sau dispersate n ap naintea administrrii, iar altelesunt mentinute n cavitatea oral pentru a elibera substantaactiv (Comprimate, Compressi, FR X, supl. 2004; Tablets,Compressi, Ph. Eur. 4th 2002, supl.4.1, 2003).

Particulele sunt constituite din una sau mai multe substanteactive, asociate sau nu cu excipienti: diluanti, lianti, dezagreganti,

agenti de curgere, lubrifianti, compusi care pot modifica comportamentul preparatului n

tubul digestiv, coloranti si aromatizanti autorizati.

8/10/2019 curs 10 b TFV

2/53

2

Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la verbul latincomprimo, comprimere (a presa).

Deseori, este ntlnit si denumirea de tablete care deriv de la tabula

- tabl, plans, tablet, care sugereaz forma preparatelor Comprimatele au form de cilindru, ale crui extremitti pot fi planesau tiate oblic.

Pot prezenta santuri de subdivizare, o sigl sau alte inscriptionri. Comprimatele au, n general, un diametru de 5-17 mm si greutatea

ntre 0,1 si 1 g.

Diferite forme de comprimate neacoperite

8/10/2019 curs 10 b TFV

3/53

3

Avantajele comprimatelor

comprimatele sunt o form dozat, solid, uscat, stabil, usor detransportat, usor de administrat

au un nvelis care mascheaz gustul neplcut si mbuntteste complianta; dozaj exact al substantelor medicamentoase, fabricare performant si rapidproducerea pe scar larg cu un

randament mare, ceea ce asigur un pret de cost sczut, favorabil pentrupacient;

prin intermediul unei substante auxiliare, poate fi dirijat cedarea SM dincomprimate n diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (comprimateenterosolubile), iar pentru a asigura o absorbtie rapid, se pot adugadezagreganti energici care desfac comprimatele n cteva secunde(comprimate efervescente);

acoperirea comprimatelor poate rezolva si alte probleme cum ar fi: evitarea degradrii substantei active sub influenta sucului gastric; diminuarea actiunii iritante a unor componente din comprimat; atenuarea sau mascarea gustului si mirosului neplcut al unor SM;

pentru identificare pe suprafata comprimatelor, se pot inscriptiona denumireasau codul medicamentului;

dezagregarea si efectul terapeutic sunt rapide, comparativ cu alte formefarmaceutice solide administrate pe calea per oral;

stabilitate chimic, fizic si microbiologic, fat de alte forme

8/10/2019 curs 10 b TFV

4/53

4

Dezavantaje: o fabricare defectuoas conduce la comprimate care rmn intacte

si se elimin nedezagregate; dup o depozitare ndelungat, unele comprimate nu se mai

dezagreg, se pot cimenta, iar n conditii de umiditate ridicat, sipot pierde integritatea;

dificultti de nghitire a comprimatelor de ctre copii sau btrni,care refuz administrarea de forme solide.

unele SM (bromura de sodiu, bromura de potasiu, acidulacetilsalicilic) formeaz la locul dizolvrii solutii concentrate careprovoac iritri puternice ale mucoasei, chiar ulceratii;

SM cu gust si miros neplcut sau sensibile la oxigen si umiditateaaerului trebuie s fie eliberate n capsule sau comprimatele trebuieacoperite cu filme, ceea ce le fac mai costisitoare;

SM cu o umectare slab si dizolvare lent la care efectul terapeuticdepinde de concentratia sangvin nu pot fi formulate n comprimate,deoarece biodisponibilitatea lor este mic;

doar unele SM rezist operatiei de comrpimare din cauza naturiiamorfe sau densittii mici.

8/10/2019 curs 10 b TFV

5/53

5

Clasificare

Comprimatele se clasific n functie de diferite criterii: dependent de numrul de substante medicamentoase, se

deosebesc comprimate simple si compuse; in functie de solubilitatea n apsi permeabilitatea substanteloractive, pot fi: comprimate cu substante active din clasa I (sistemul de

clasificare biofarmaceutic, BCS): cu solubilitate mare sipermeabilitate mare: teofilin, ketoprofen, propranololclorhidrat, metapropol tartrat,verapamil;

comprimate cu substante active din clasa II: cu solubilitatemic si permeabilitate mare: naproxen,piroxicam,grizeofulvin, ciclosporina, danazol;

comprimate cu substante active din clasa III: cu solubilitate

mare si permeabilitate mic: ranitidina, cimetidina, captopril,alendronat, atenolol; comprimate cu substante active din clasa IV cu solubilitate

mic si permeabilitate mic: furosemid, hidroclorotiazida,mebendadazol;

8/10/2019 curs 10 b TFV

6/53

6

n functie de form, sedeosebesc comprimate:rotunde,ovale, oblonge,ptrate, hexagonale,

triunghiulare saudreptunghiulare.Comprimatele de formcircular (discuri) si celeovale pot fi: cu margini intacte,

suprafata plan sauconvex:

comprimate plate cumargini;

comprimate plate cubordur;

comprimatebombate (convexe);

comprimatebiconvexe

8/10/2019 curs 10 b TFV

7/53

7

n functie de inscriptionaresau santurile de pe suprafat: comprimate inscriptionate: semn, marc, dozaj; comprimate fractionabile: cu santuri:

n functie de modul de formulare:

comprimate neacoperite: cu strat unic; cu straturi multiple;

comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi, formate dinamestecuri de substante diverse: rsini, gume, gelatine, zaharuri,

plastifianti, ceruri, polioli, coloranti si aromatizanti si uneori substanteactive: cu zahr (drajeuri); cu pelicule - dac stratul este foarte subtire se numesc

comprimate filmate;

8/10/2019 curs 10 b TFV

8/53

8

n functie deprocedeul de fabricare, comprimatele neacoperite pot fi:.

cu strat unicComprimat sectionabil

1. s.m. cu sau fr excipient; 2.sant n form de V

. cu straturi multiple paralele (cu s.m. incompatibile):

1. s.m. I. + excipient

2. s.m. II. + excipient3. s.m. III. + excipient

. cu straturi multiple concentrice (cu s.m. incompatibile):

Comprimat cu un nucleu Comprimat cu nucleu dublu1. strat extern: s.m. I. + excipient2. nucleu: s.m. II. + excipient

8/10/2019 curs 10 b TFV

9/53

9

n functie de viteza de eliberarea substantei active:I. comprimatele cu eliberare conventional (clasic): comprimate pentru administrare peroral;

comprimate pentru administrare pe mucoase; comprimate pentru solutii injectabile si oftalmice;II. comprimate cu eliberare modificat:1. comprimate cu eliberare accelerat:

comprimate efervescente;

comprimate orodispensabile;2. comprimate cu eliberare prelungit (retard): ntrziat: comprimate gastrorezistente sau enterosolubile; repetat (fractionat, pulsatil sau secventional); continu (sustinut); controlat (programat);

3. comprimate cu eliberare dirijat la diferite nivele: stomac, intestinsubtire (duoden, jejun), colon.

8/10/2019 curs 10 b TFV

10/53

10

n functie de modul de administrare: comprimate care se administreaz ca atare, prin nghitire; comprimate pentru solutii (solutia se bea sau se utilizeaz pentru

uz extern); comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obtinut se bea

sau se utilizeaz extern; comprimate efervescente care se dizolv n ap cu

efervescent, lichidul se bea; comprimate oradispersabile care se dizolv rapid n gur si sunt

nghitite; comprimate masticabile (crocabile) - se mestec si se nghit;

sunt incluse n grupa comprimatelor utilizate n cavitateabucofaringian - calea mucoaselor;

comprimate care se sug (de supt); sunt incluse n grupapreparatelor utilizate n cavitatea bucofaringian (se mai numescsi pastile);

8/10/2019 curs 10 b TFV

11/53

11

n functie de calea de administrare: I. comprimate administrate pe calea peroral (gastrointestinal):

comprimate care se nghit; comprimate care se transform n solutie sau suspensie; comprimate efervescente; comprimate orodispersabile;

II. Comprimate administrare pe mucoase: 1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):

comprimate de mestecat; comprimate bucale;

comprimate sublinguale; comprimate de supt (pastile); comprimate alveolare (conuri alveolare); comprimate mucoadezive bucale;

2. Comprimate vaginale:

se introduc n vagin, unde se dizolv sau se dezagreg; comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru irigatiivaginale;

3. Comprimate oftalmice (oculare): inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolv rapid dup aplicare); comprimate destinate preparrii de solutii si suspensii oftalmice,

sterile; 4. Comprimate pentru inhalatii.

8/10/2019 curs 10 b TFV

12/53

12

III. Comprimate sterile administrate pe cile parenterale:

comprimate sterile destinate preparrii de solutii sisuspensii injectabile;

implanturi: se administreaz s.c., dup o incizie subpiele, cedeaz lent substanta activ;

IV. Comprimate pentru solutii de uz extern, aplicate pepiele

8/10/2019 curs 10 b TFV

13/53

13

FR X, supl. 2004 si Ph. Eur. 4th, clasific comprimatele destinateadministrrii orale astfel:

comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets); comprimate acoperite (engl. coated tablets); comprimate efervescente (engl. effervescent tablets); comprimate pentru solutii orale (engl. soluble tablets); comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl. dispersible

tablets); comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets);

comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent tablets); comprimate cu eliberare modificat (engl. modified-release tablets),care pot fi: comprimate cu eliberare prelungit retard, extins (engl.

prolonged release tablets, extended release tablets); comprimate cu eliberare ntrziat (engl. delayed release

tablets); comprimate cu eliberare pulsatil, secvential repetat (engl.

pulsatile - release tablets, repeat release or pulse releasetablets).

8/10/2019 curs 10 b TFV

14/53

14

Comprimatele utilizate n cavitatea bucal suntclasificate separat n:

comprimate de mestecat (engl. chewable tablets); comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets); comprimate bucale (engl. buccal tablets); comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).

8/10/2019 curs 10 b TFV

15/53

15

Formularea comprimatelor

Urmreste realizarea de comprimate care sndeplineasc urmtoarele criterii:

1. exactitate si uniformitate a continutului de SA pe fiecareunitate de dozare si de la un lot de fabricare la altul;2. dizolvarea optim a SA, deci disponibilitate din forma

farmaceutic pentru absorbtie, compatibil cu calea deutilizare destinat (de exemplu, eliberare imediat sau

prelungit);3. stabilitate fizico-chimic;4. acceptabilitatea pacientului: produsul final trebuie s

aib un aspect atractiv, form, mrime adecvat,culoare, gust etc., n scopul de a mri complianta;

5. posibilitti de fabricare avantajoas: formularea trebuies permit o productie eficient, practic, cu randamentbun si la un pret de cost mic.

8/10/2019 curs 10 b TFV

16/53

16

Factori care influenteaza formularea comprimatelor:

1. tipul, mrimea si forma comprimatelor;

2. calea de administrare a comprimatelor;3. propriettile materiilor prime;4. procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a comprimatelor;

8/10/2019 curs 10 b TFV

17/53

17

1. Tipul, marimea si forma comprimatelor

cele mai rspndite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a finghitite, care se dezagreg si elibereaz SA n tractulgastrointestinal;

unele comprimate sunt destinate a fi mestecate (masticabile);acest tip de comprimate este utilizat cnd se doreste o absorbtiedin cavitatea bucal sau pentru a mri dispersia nainte de

nghitire; comprimatele denumite pastile (engl. lozenges) pot fi destinate

unei dizolvri lente n gur, pentru o actiune local; putine comprimate sunt destinate pentru administrare sub limb

(sublinguale) sau ntre dinti si gingie (bucale) si cedeaz rapidmedicamentul n circuitul sangvin.

absorbtia bucal sau sublingual este dorit pentru medicamentele

supuse extensiv metabolismului prin efectul primului pasaj hepatic(nitroglicerina, testosteronul). recent, au fost elaborate pastile (lozenges) numite lollipop, cu un

continut de fentanil, destinate ameliorarii durerii la bonavii decancer (Actiq); principiul activ este cedat din pastile n curentulsangvin prin mucoasa cavittii bucale.

8/10/2019 curs 10 b TFV

18/53

18

Un alt factor important n formulare l constituie selectarea mrimii siformei de comprimat adecvate - sunt determinate de substanta activ.

SA continute n cantitti foarte mici n formula comprimatelor, deordinul microgramelor (acid folic, digoxin, rezerpin, dexametazonetc.) necesit folosirea unor cantitti mari de diluanti si alte substante

auxiliare, pentru a obtine un amestec care s permit obtinerea unuicomprimat de forma si mrimea acceptat de pacient.

2. Calea de administrare

Formularea comprimatelor depinde si de calea de administrare, careimpune cerinte specifice.

Comprimatele pot fi formulate pentru a fi utilizate pe ci variate deadministrare.

Acestea necesit o formulare adecvat,conform cu caracterelefiziologice si histopatologice specifice.

8/10/2019 curs 10 b TFV

19/53

19

3. Proprietatile materiilor prime

Comprimatele se prepar din: una sau mai multe substante active;

asociate sau nu cu o mare varietate de substante auxiliare(excipienti), care sunt supuse procesului de comprimare. Propriettile SA si ale substantelor auxiliare - sunt furnizate de

studiile din etapa de preformulare, n care se identificpropriettile fizico-chimice atat ale SA, ct si ale substantelorauxiliare, care pot influenta designul formulrii, procedeul de

fabricare si propriettile biofarmaceutice farmacocinetice aleprodusului final. Excipientii sunt selectati pentru urmtoarele considerente:

mbunttesc tehnologia de fabricare: agenti diluanti, glisanti,lubrifianti;

asigur stabilitatea fizico-chimic: antioxidanti, absorbanti UV; optimizeaz sau modific eliberarea substantei active:

dezagreganti, polimeri hidrofili, agenti umectanti, polimeribiodegradabili;

mresc complianta pacientului: edulcoranti, aromatizanti; pentru a identifica produsele: coloranti.

8/10/2019 curs 10 b TFV

20/53

20

Principalele proprietti ale materiilor prime - SM si substanteauxiliare -care intereseaz procesul de formulare acomprimatelor sunt:a. identitatea, puritatea, propriettile organoleptice;

b. propriettile structurale si dimensionale: propriettile cristaline si polimorfismul: influenta acestoraasupra biodisponibilittii;

stabilitatea fizico-chimic; comportarea la comprimare; propriettile dimensionale: mrimea, forma si suprafata

specific a particulelor de material;c. propriettile fizico-mecanice: densitate; higroscopie; curgere (unghiul de repaus); compresibilitate, compactibilitate (ale patului de pulbere); umiditate;

8/10/2019 curs 10 b TFV

21/53

21

d. parametri care influenteaz absorbtia substantei active;e. compatibilitatea substantelor medicamentoase cu excipientii: solubilitate; coeficientul de repartitie lipide/ap;

constanta de ionizare; permeabilitatea prin membrane biologice.

8/10/2019 curs 10 b TFV

22/53

22

a.Identitate si puritate

Substantele care vor fi comprimate se afl n starea de agregaresolid; numai cantitti foarte mici de substante moi sau lichide pot fiasociate unui amestec solid, care va fi comprimat cu scopul de a

mentine starea de agregare solid si pentru a asigura stabilitateaprodusului. n etapa de formulare, intereseaz si structura chimic a SA: sare,

baz, acid, ester etc., aceasta va prezenta proprietti fizico-chimice,care vor influenta efectul terapeutic al viitorului produs.

Controlul macroscopic urmreste aspectul, culoarea, gustul si

mirosul materiilor prime. Testele de puritate sunt incluse n farmacopei si n normele de

calitate ; ele sunt completate prin determinri ale punctului de topire,rotatie specific, pH, reziduuri la calcinare, cromatografie n stratsubtire (CSS).

8/10/2019 curs 10 b TFV

23/53

23

b. Proprietti structurale si dimensionale

Aceste proprietti se refer la: aspect, structura cristalin,polimorfism, forma geometric si dimensiunea particulelor solide(morfologia cristalelor).

Substante cu forme polimorfe diferite au energii libere diferite siprezint proprietti fizice diferite care pot avea un impact semnificativasupra performantei produsului: diferente de solubilitate si viteze de dizolvare (care afecteaz

BDprodusului); stabilitate n stare solid (afecteaz potentialul terapeutic); caracteristici de deformare (afecteaz compactibilitatea); mrimea si forma particulei (care afecteaz densitatea pulberii si

propriettile de curgere)

8/10/2019 curs 10 b TFV

24/53

24

Proprietti dimensionale se refer la mrimea, formaparticulelor si aria suprafetei. Mrimea particulelor are important pentru:

a realiza omogenitatea amestecului de pulberi, care vambuntti curgerea si deci uniformitatea dozei; propriettile de curgere sunt mbunttite prin utilizarea unor

particule cu forma regulat, neted, cu o distributie ngust amrimii lor, mpreun cu o proportie optim de particule fine(particule de 50 m); dac aceste conditii nu pot fi asiguratepentru o pulbere compus, se va recurge la operatia degranulare.

problemele de biodisponibilitate si bioinechivalent pot ficauzate de o mrime neadecvat a particulelor de SA.

8/10/2019 curs 10 b TFV

25/53

25

c. Proprietti fizico-mecanice

Patul de pulbere prezint o serie de caracteristici importante pentru

procesul de formulare si de fabricare a comprimatelor: densitatea,higroscopia, propriettile de curgere, umiditatea, compresibilitatea sicompactibilitatea.

Densitatea poate fi caracterizata prin: densitatea aparent: densitatea unei mase de pulbere dup turnare

ntr-un cilindru gradat si

densitatea volumetric, numit si densitate dup tasare sau factorde umplere.

8/10/2019 curs 10 b TFV

26/53

26

ntre aceste dou densitti, se pot stabili relatii, pe baza crora s-aucalculat doi indici caracteristici patului de pulbere: indicele CARR (IC): raportul dintre: diferenta densittii dup

tasare si nainte de tasare, cu densitatea dup tasare, mai estenumit si indice de compresibilitate %. Valoarea acestui indice

exprim felul curgerii pulberii; de la excelent (IC < 5 -15) pn lacurgere foarte slab (IC peste 33)

Df - D0IC= x 100

Df

indicele HAUSSNER (IH): raportul dintre densitatea patului depulbere final la tasare, Df, si densitatea initiala D0. O valoare maimic de 1,25 arat o curgere bun. ntre 1,25 si 1,50, adugarea

unui glisant va mbuntti curgerea.

DfIH =

D0

8/10/2019 curs 10 b TFV

27/53

8/10/2019 curs 10 b TFV

28/53

28

Higroscopie

Multe SM manifest tendinta de a absorbi umiditatea dinaer.

Astfel de materiale se vor procesa n aer conditionat cuUR sub 50%, iar acelea foarte higroscopice, la UR sub40%.

n general, compusii higroscopici trebuie depozitati ncontainere nchise etans, preferabil n prezenta uneisubstante deshidratante.

8/10/2019 curs 10 b TFV

29/53

29

Proprietti de curgere

Propriettile de curgere ale unui material rezult din actiunea maimultor forte.

Particulele solide se atrag reciproc si fortele ce actioneaz ntre

particule cnd acestea sunt n contact sunt predominant forte desuprafat: forta de frecare; forta de tensiune superficial; forte mecanice cauzate de interactiunea particulelor de form

neregulat; forte electrostatice; forte Van der WAALS.

Toate aceste forte pot afecta curgerea particulelor solide. O bun curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi este

necesar pentru a asigura o amestecare omogen si o uniformizare

acceptabil a cantittilor de substante active pe comprimat. Propriettile de curgere bun sunt esentiale pentru transportulmaterialelor prin plnia de alimentare n matrit.

8/10/2019 curs 10 b TFV

30/53

8/10/2019 curs 10 b TFV

31/53

31

Compactibilitate/compresibilitate

LUEUENBERGER si ROHERA au definit: Compresibilitatea unei pulberi - capacitatea de a-si micsora

volumul sub actiunea unei presiuni Compactibilitatea - capacitatea materialului pulverizat de a fi

presat n comprimat cu o fort de rezistent specific.

Informatii referitoare la compresibilitatea si compactibilitatea

substantelor medicamentoase noi sau a amestecurilor cuexcipienti se obtin n etapa evalurilor de preformulare. Pulberile ce formeaz comprimate cu rezistent mecanic bun,

n urma aplicrii unei presiuni, fr a manifesta tendinta de a sedesface sau sfrma pot fi considerate compactibile.

Materialele care nu se comprim bine produc comprimate moi;

materialele fragile vor produce si comprimate fragile.

8/10/2019 curs 10 b TFV

32/53

32

Pentru determinarea fortei de rezistent la rupere (engl. tensile

strength), comprimatele sunt plasate ntre dou plci si se msoarfortele necesare pentru a rupe compactul. Valorile fortei rezistentei la rupere, calculate din fortele necesare

aplicate radial si axial, sunt numite forta de rezistent la rupereradial si respectiv axial.

O comparatie ntre forta de rezistent la rupere radial si cea axiala compactului poate indica rezistenta la legare a compactului ntredou directii si poate fi raportat la tendinte spre decapare (engl.capping).

Forta de rezistent la rupere poate fi utilizat pentru a evalua tipul siconcentratia de liant necesar pentru a mbuntti compactibilitatea

pulberilor.

8/10/2019 curs 10 b TFV

33/53

8/10/2019 curs 10 b TFV

34/53

34

e.Compatibilitatea SM cu excipientii

Selectarea excipientilor pentru formulrile de comprimate tineseama de interactiunile posibile ntre SM si auxiliare.

Aceste interactiuni sunt relevate n studiile de preformulare siformulare initial a comprimatelor.

Aceste teste se efectueaz pe amestecuri de excipienti - substantactiv n proportii similare cu acelea din forma farmaceutic finit(comprimate).

4. Procedeele de fabricare

Fabricarea comprimatelor const n compactarea unei mase dematerial solid: pulbere, granule sau pelete ntr-un spatiu limitat.

Materialul trebuie s prezinte capacitatea de a-si micsora volumul,sub actiunea fortelor aplicate, proprietate numit compresibilitatesis formeze un compact solid, cu o rezistent mecanic bun,proprietate numit compactibilitate.

Operatia farmaceutic de comprimare sau de compactare amaterialului solid se efectueaz cu ajutorul masinilor de comprimatsau prese, dotate cu o matrit si cel putin dou poansoane.

8/10/2019 curs 10 b TFV

35/53

35

Comprimarease efectueaz:

direct asupra amestecului de pulberi, format din substante activesau din substante active si substante auxiliare (excipienti), n

cazul metodei de comprimare direct; asupra granulelor, obtinute din amestecul de substante active si

excipienti, supuse n prealabil operatiei de granulare (pe caleumed sau pe cale uscat), n cazul metodei de comprimareindirect;

fie asupra peletelor - comprimare indirect. Pulberile, granulele si peletele se prepar prin operatiile de:

pulverizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-sferonizare.

Primele trei operatii intervin n comprimarea direct; urmtoarele seutilizeaz n comprimarea indirect.

Indiferent de procedeul de fabricare, formulrile de comprimatetrebuie s prezinte dou caractere importante: fluiditate (curgere) sicompactibilitate.

8/10/2019 curs 10 b TFV

36/53

36

Fluiditatea pulberii

capacitatea materialului solid de a fi transportat prin plnia dealimentare a masinii de comprimat.

necesar si pentru umplerea adecvat a matritei, n scopul de a

obtine comprimate cu greutate constant. Dac procesul de curgere nu este bun, apar variatii n umplerea matriteisi se obtin comprimate care variaz ca greutate si rezistent mecanic.

Acest neajuns se poate remedia prin asocierea n formulare a unuiglisant, ca dioxid de siliciu (aerosil)- foarte bun promotor de curgere, nconcentratii chiar sub 0,01%.

O alt cale const n obtinerea de particule sferice, de exemplu, uscareaprin pulverizare (engl. spray drying) sau prin utilizarea de sferonizoare.

Metoda cea mai frecvent folosit este granularea.

8/10/2019 curs 10 b TFV

37/53

37

Compresibilitatea materialului

Prin aplicarea presiunii asupra pulberii, se obtine un comprimat compact sistabil.

Unele substante active se pot comprima direct, altele nu, si ele necesitadugarea de substante auxiliare si utilizarea metodei de granulare uscatsau umed, care amelioreaz compresibilitatea.

Operatiile specifice constau n: granulare, uscare, compactare si, frecvent,acoperire.

La aceste operatii farmaceutice, se asociaz diferiti factori care pot afecta

uniformitatea continutului, biodisponibilitatea sau stabilitatea comprimatelor:A. Reducerea mrimii particulelor: o mrime neuniform a particulelor poate conduce la separarea

amestecului; aparitia fortelor electrostatice inhib complet amestecarea

componentelor;

schimbarea strii cristaline poate afecta solubilitatea;B. Amestecarea:

distributia neomogen a SA are ca rezultat o amestecare neadecvat sauchiar o neamestecare;

o cantitate de lubrifiant adugat n exces va scadea viteza de dizolvaresi va afecta compactibilitatea;

8/10/2019 curs 10 b TFV

38/53

38

C. Granularea: distributia neuniform a aglutinantului si a SA conduce la obtinerea

unui amestec mai bogat sau mai srac n SA n diferitele zone alegranulelor;

umiditatea rezidual poate conduce la descompunerea substanteiactive; mrimea inegal a granulelor conduce la probleme de compactare

sau de uniformitate;D.Comprimarea:

o presiune de presare neuniform afecteaz compactarea; o amestecare neuniform n plnia de umplere a masinii decomprimat si o alimentare neadecvat conduc la un continutneuniform al tabletelor;

adugarea de lubrifianti n plnia de alimentare va duce lascderea vitezei de dizolvare a comprimatelor.

n procesul de comprimare, au important: tipul de masin de comprimat; viteza de comprimare; mrimea si forma poansoanelor, starea suprafetei lor;

umiditatea ambiant;

E Acoperirea comprimatelor:

8/10/2019 curs 10 b TFV

39/53

39

E. Acoperirea comprimatelor:

O acoperire neuniform sau incomplet a sferelor are ca rezultatobtinerea de particule cu dizolvare diferit.

F. Ambalare-depozitare

Conditionarea primar, ambalarea si depozitarea trebuie sasigure integritatea, stabilitatea si eficacitatea comprimatelor.

Se va evita depozitarea n conditii si spatii neadecvate.

Lumina si umiditatea sunt factori care produc distrugerea

comprimatelor si degradarea substantelor active.

8/10/2019 curs 10 b TFV

40/53

40

Obiectivele formularii comprimatelor:I. comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete si

obtinerea unui compact solid, cu rezistent mecanic adecvat,numit comprimat sau tablet;

II. asigurarea stabilittii fizice, chimice si microbiologice acomprimatelor n timp;

III. realizarea caracterelor subiectiveIV. inocuitate, tolerant si eficacitate terapeutic.

I. Scopul principal al formulriil reprezint comprimarea

materialului solid, sub form de pulbere, granule sau pelete siobtinerea unui compact solid, coerent, de form determinat, curezistent mecanic.

Procesul de comprimare este format din dou procese fizice: compresibilitatece reprezint capacitatea unei pulberi de a-si

micsora volumul sub actiunea unei presiuni compactibilitate,capacitatea materialului pulverizat de a fi presat

ntr-un compact solid, cu rezistent mecanic mare la ambalare,transport, depozitare.

8/10/2019 curs 10 b TFV

41/53

41

Procesul de compresie (proces de comprimare), cuprinde douetape:

1. Rearanjarea particulelor solide2. Deformarea particulelor n punctele de contact

1. Rearanjarea particulelor solide Initial, pulberea sau granulatul care va fi procesat are o anumit

distributie a mrimii particulelor; aceasta determin o anumitmpachetare si o densitate a patului de pulbere.

Prin reducerea spatiului dintre particule, are loc o reducere avolumului, asociat cu schimbri n dimensiunea particulelor.

Rezultatul final va fi: o descrestere a porozittii si o crestere a contactelor dintre particule.

8/10/2019 curs 10 b TFV

42/53

42

2. Deformarea particulelor n punctele de contact

Prin aplicarea unei presiuni asupra materialului solid, va avea locdeformarea sa, cu modificarea formei.

Deformarea este elastic, dac va disparea dup ncetareaaplicrii fortei, si plastic, dac deformarea nu dispare complet

Deformarea si fragmentarea particulelor solide n timpulcomprimrii depind de caracterele mecanice fundamentale alesubstantelor active ca: elasticitatea si plasticitatea.

n cazul granulelor, att propriettile mecanice ale particulelor primare,din care sunt formate granulele, ct si structura fizic a granulelor,forma si porozitatea pot afecta mecanismele de comprimare.

8/10/2019 curs 10 b TFV

43/53

43

Evaluarea comportrii la comprimare

n aceast etap, se evalueaz lucrul mecanic folosit

pentru a studia comportrile particulelor la comprimare simecanismele de comprimare implicate n procesul dereducere a volumului.

Procedurile utilizate se aplic pentru: caracterizarea comprimatelor;

caracterizarea comprimrii si, eventual, a decomprimrii: Pentru a caracteriza comprimatele, cele mai importante

proceduri sunt destinate inspectiei si determinriistructurii porilor comprimatelor: mrimea medie a porilor;

distributia mrimii porilor; aria suprafetei specifice a comprimatelor; se calculeaz raporturile ntre rezistentele mecanice ale

comprimatelor, msurate n diferite directii.

8/10/2019 curs 10 b TFV

44/53

44

Comprimatele intacte sunt controlate prin microscopie electronic debaleiaj (engl. Scanning Electron Microscopy,abrev. SEM), care indicmodificrile n propriettile fizice ale particulelor n timpul comprimrii ca: fragmentarea n particule mici;

schimbri permanente ale formei particulelor date de deformare; formarea de crpturi n interiorul particulelor; informatii privind pozitia relativ a particulelor n interiorul

comprimatelor; structura porilor interparticulari; controlul suprafetei fracturate a comprimatelor, prin care se pot evalua

cile de rupere a comprimatului n timpul testului de rezistent: deexemplu, n jurul sau prin particule este observat fragmentareaparticulelor n timpul compresiei, prin analiza mrimii si distributieimrimii particulelor obtinute prin dezagregarea comprimatelor: dezagregarea se poate produce simultan cu dezintegrarea

comprimatului n lichid sau poate fi produs mecanic; studiile asupra particulelor dezagregate arat dac procedeul de

compresie reduce efectiv mrimea particulelor, avnd ca rezultat olarg distributie a mrimii particulelor coerente n interiorulcomprimatelor.

8/10/2019 curs 10 b TFV

45/53

45

Evaluarea frecrii de peretii matritei n timpul comprimrii-reprezint o problem important n procesul comprimrii.

n principal, se studiaz si se evalueaz frecarea care se produce

ntre pulbere sau comprimat si peretii matritei, att n timpulcomprimrii, ct si al eliminrii comprimatului din matrit. n procesul de comprimare, sunt implicate o serie de forte, care

contribuie la compactarea granulatului, obtinerea comprimatului siexpulzarea lui din matrit.

Forta principal este exercitat de poansonul superior (Fs), de a

crei mrime va depinde rezistenta mecanic a comprimatului. Poansonul inferior opune o rezistent fortei aplicate de poansonul

superior, care este transmis materialului (Fi). Dup formarea comprimatului si nlturarea poansonului superior,

poansonul inferior aplic o fort (Fe) asupra comprimatului pentruevacuarea lui si nlturarea fortei de frecare (Fr) dintre comprimat si

peretele matritei. Pentru a micsora Fr, se recurge la adugarea lubrifiantilor.

8/10/2019 curs 10 b TFV

46/53

46

Procesul de compactare

capacitatea materialului (pulbere, granule, pelete) de a fi presatntr-un compact solid, cu rezistent mecanic adecvat.

Procesul de comprimare este format din dou etape:1. reorganizarea particulelor solide;2. deformarea particulelor solide, n punctele de contact, cu oeventual fragmentare.

Procesul de compactare este constituit din trei etape caracteristice:3. legarea particulelor solide n comprimate;4. deformarea corpului solid, compactibilitatea pulberilor sirezistenta comprimatelor;5. ejectia comprimatului: modificri ale rezistentei comprimatului

postcompactare.

3. Legarea particulelor solide n comprimate

8/10/2019 curs 10 b TFV

47/53

47

g p p n procesul de compactare a pulberilor, intervin, n principal, dou tipuri de

legturi: forte intermoleculare (legare prin adsorbtie) formarea de punti solide (legarea mecanic).

Principalul mecanism de legare ntre particule este de legare prin adsorbtie.

4. Deformarea corpului solid. Compactibilitatea pulberilor si rezistentacomprimatului.

Capacitatea pulberii de a forma un comprimat compact, coerent, este definitca proces de compactibilitate.

Pulberile cu o compactibilitate mare au tendinta de a forma comprimate curezistent mecanic nalt la fracturare si fr tendinta de decapare saulaminare

Defecte ale comprimatelora. comprimat intact; b. decapare; c.laminare

8/10/2019 curs 10 b TFV

48/53

48

Rezistenta mecanic a comprimatelor se datoreaz unor procesefizice produse n timpul comprimrii: formarea legturilor ntre particule; reducerea porozittii, care are ca rezultat o mrire a densittii

comprimatului. n functie de natura fortelor la care sunt supuse comprimatele:

compresie, tractiune, forfecare, rostogolire, abraziune etc., sedefinesc si se determin: rezistenta la rupere;

rezistenta la uzur, abraziune, numit si friabilitate.

Rezistenta la rupere(engl. fracture resistence, fracture force,failure force or tensile strength) este definit ca rezistenta pecare o opune comprimatul (datorit fortelor de coeziune) unorforte de solicitare externe, care actioneaz prin sarcini de rupere;

este notat cu dt si se exprim n newtoni (N). Directia n care se exercit presiunea este radial: comprimatul

este presat pe prtile laterale, diametral opuse.

8/10/2019 curs 10 b TFV

49/53

49

Friabilitatea (abraziunea)

Capacitatea comprimatului de a rezista la manipulare peparcursul procesarii si manipularii rezistenta suprafetei laabraziune, la uzura denumita friabilitate.

Se determina in conditii definite suprafetele comprimatelorsunt deteriorate, evitentiaza laminare sau rupere.

Friabilitatea consta in pierderea in greutate a cp supuserostogolirii, agitarii, caderii; cp sunt supuse unor forte decoliziune intre ele, dar si cu alte suprafete solidede pesuprafata cp (marginea lor) se desprind fragmente care modificamasa si aspectul lor exterior

Friabilitatea se exprima ca pierdere procentuala de masa sipoate fi raportata functie de timp sau de numarul de rotatii.

8/10/2019 curs 10 b TFV

50/53

II Asigurarea stabilitatii fizico-chimice si microbiologice a

8/10/2019 curs 10 b TFV

51/53

51

II.Asigurarea stabilitatii fizico chimice si microbiologice acomprimatelor n timp

Reprezint al doilea obiectiv important al formulrii comprimatelor. Ca forme farmaceutice solide, compacte, comprimatele sunt mai

stabile din punct de vedere fizico-chimic dect pulberile, deoarece

acestea expun o suprafat de contact mic la actiunea agentiloratmosferici. Comprimatele stabile trebuie s-si mentin calittile initiale: forme,

mrimea, greutatea, culoarea, aspectul, n conditii normale detransport si depozitare.

Cu toate acestea, n timp, comprimatele pot suferi modificri fizico-

chimice, care afecteaz calitatea produsului si, deci, eficacitatea,sub influenta actiunii unor factori ca: umiditate, lumin, cldur,oxigen din aer etc.

Instabilitatea fizic a comprimatelor neacoperite:

8/10/2019 curs 10 b TFV

52/53

52

Instabilitatea fizic a comprimatelor neacoperite: observarea unui exces de pulbere sau particule solide la baza

recipientului de conditionare, fisurarea sau aparitia de cristale pe suprafata comprimatelor sau

pe peretii flacoanelor de sticl. Instabilitatea fizic se evalueaz prin determinarea rezistentei la

sfrmare, nc din etapa de formulare, ct si pe produsul industrial,cu ajutorul aparatelor care testeaz pierderile de material prinabraziune.

Duritatea comprimatelor se determin cu aparate adecvate. Instabilitatea chimic poate fi urmrit prin:

aprecierea modificrilor culorii, aparitia de pete, pe suprafata comprimatelor sau n interiorul lor.

n timpul perioadei testelor de stabilitate, se vor determina periodic:aspectul, textura, culoarea, mirosul, rezistenta mecanic,uniformitatea masei, continutul n umiditate si efectul umidittii,

dozarea substantelor active. Se determin disponibilitatea in vitro. Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza pentru a

detecta periodic schimbrile n caracteristicile fizico-chimice aleacestora, care se vor corela cu vitezele de dizolvare in vitro.

III R li t l bi ti

8/10/2019 curs 10 b TFV

53/53

III. Realizarea caracterelor subiective

Acest obiectiv al formulrii are ca scop obtinerea unor caracteresubiective, care s creasc complianta, mai ales, n cazul comprimatelororale, administrate pe mucoasa buco-faringian, comprimateleefervescente sau cu dizolvare rapid n ap, nainte de administrare: aspect; gust; miros; culoare.

n formulri se asociaz aromatizanti, edulcoranti si colorantii, care s

acopere gustul neplcut al unor componente sau s confere un gustatractiv.

IV Inocuitate, toleranta, eficacitate terapeutica

Toate materiile prime utilizate n formularea si fabricarea comprimatelortrebuie s corespund conditiilor de calitate impuse de normele nvigoare; trebuie s fie netoxice si nealergenice.

Aceste date se obtin din etapa de preformulare. Deoarece majoritatea comprimatelor se administreaz pe cale peroral,

se impune evaluarea sigurantei atat a noilor substante active, ct si aexcipientilor noi, prin control toxicologic.