Daptomicina uso y riesgos asociados

DAPTOMICINA:USO Y RIESGOS ASOCIADOS

Juan José Ramos

UGC de Farmacia A.G.S.C.G

Hospital Punta de Europa-La LineaEnero 2014

DAPTOMICINA

• GENESIS.

• DOSIS DE 6-12 mg/kg/día.

• DAPTOMICINA VS VANCOMICINA

• PK/PD.

• USO PROLONGADO.

• CONCLUSIONES.

DAPTOMICINA

• Mecanismo de acción:

• ATB lipopéptido cíclico.

• Acción bactericida concentración-dependiente.

• Indicaciones:

• Infecciones complicadas de piel y partes blandas (IPPBc).

• Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus

• Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con

IPPBc.

BactericidaCa++ �� Gram+ en

fase de crecimiento y estacionario

Despolarización y bloqueo de la

sintesis proteica y de DNA-RNA

DAPTOMICINA

• Sensibilidad:

• Resistencias:

• No se han identificado completamente los mecanismos de resistencia.

• No resistencias cruzadas.

• Fracasos terapéuticos en pacientes infectados: Staphylococcus aureus,

Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium

DAPTOMICINA

• Posología:

• IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus � 4 mg/kg/24h (7-14 días o

hasta desaparición de la infección)

• IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus � 6 mg/kg/24h (7-14 días

o hasta desaparición de la infección)

• EID conocida o sospecha debido a Staphylococcus aureus � 6 mg/kg/24h

Experiencia con pacientes con CLCR < 80 ml/min es limitada. Valorar beneficio riesgo.

DAPTOMICINA

• Farmacocinética:

• Lineal � se administra una vez al día � Css a partir del tercer día.

• Vd � 0.1 L/Kg (espacio extracelular) � fundamentalmente a tejidos muy

vascularizados.

• Elevada unión a proteínas plasmáticas (90%).

• Metabolismo hepático muy limitado. Sin interacciones con CYP450.

• Excreción fundamentalmente renal (78%) � 50 % inalterada.

DAPTOMICINA

• Eficacia:

• EPPBc:Arbeit RD et al. The safety and efficacy of daptomycin for treatment of complicated skin and skin-structure infeccion. Clin Infect Dis. 2004 Jun

15,38(12): 1673-81

DAPTOMICINA

• Eficacia:

• EPPBc:

Daptomicina consigue demostrare no inferioridad frente a vancomicina y penicilinas sinteticas . Los autores

concluyen que los resultados del ensayo demuestran que daptomicina 4 mg/kg/día es tan seguro y efectivo

como la terapia estándar en IPPBc.

• Eficacia:

• Bacteriemia y EID:

DAPTOMICINA

Fowler VG et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteriemia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006

Aug 17; 355 (7): 365-65.

DAPTOMICINA

Los resultados muestran no inferioridad de daptomicina frente a la terapia estandar

DAPTOMICINA

• Seguridad:

•Efectos Adversos:

• Dolor de cabeza.

• Nauseas.

• Vomitos.

• Diarrea.

• Infección fúngica.

• Exantema.

• Reacción en el lugar de la inyección.

• ↑↑↑↑ de CPK ( rabdomiolisis).

• ↑ de ALT, AST y Fa.

• Neuropatia periferica

DAPTOMICINA(DOSIS ALTAS)

• DOSIS DE 6-12 mg/kg/día :

• Justificación:

• Acción bactericida más rápida.

• Prevención de la selección de mutantes menos sensibles.

• MBE:

• Series de casos.

• Estudios no controlados.

• Estudios observacionales.

• GPC � - Bacteriemia complicada por SARM.

- Infecciones por SARM con CMI > 1mg/l a vancomicina.

DAPTOMICINA

DAPTOMICINA

• Early use of Daptomycin versus Vancomycin for methicillin-resistantStaphylococcus aureus bacteriemia with vancomycin CMI > 1 mg/L: a matchedcohort study. Murray et al CID 2013:56(11):1562-9

• 170 pacienes

• Estudio de cohortes.

• Retrospectivo.

• Centro medico de Detroid entre enero 2005 y Marzo 2012.

• Comparó la eficacia clínica de daptomicina frente a vancomicina en el

tratamiento de bacteriemia por SAMR con CMI > 1 mg/L a vancomicina.

• Dosis de Daptomicina � 6 mg/kg con posible aumento de dosis (6-10 mg/Kg).

• Dosis Vancomicina � 15-20 µg/ml

DAPTOMICINA


• Principales fuentes de MARSb :

• Infecciones de piel y tejidos blandos.

• Infección osea o articular

• Endocarditis.

• Población:

• 85 pacientes en el grupo de Vancomicina.

• 85 pacientes en el grupo de daptomicina � 79 se pasaron desde el grupo

de vancomicina cuando se confirmo CMI>1 mg/l.

•Media de duración en el grupo VAN 1,7 días (1,1-2.3 días).

DAPTOMICINA


DAPTOMICINA: PK/PD

DAPTOMICINA

• PK/PD :

• Fc lineal � 6-12 mg/kg.

• Sin mecanismos de saturación de distribucíón y eliminación.

• Cmax + ABC24h � Predecibles.

• Actividad bactericida para S. Aureus : ABC24h / CMI � 600 mcg x h/ml.

• Voluntarios sanos (6mg/kg/día) :

• ABC24h / CMI � 729.8 mcg x h/ml.

• Pacientes con bacteriemia y endocarditis pos S.aureus (6mg/kg/día):

• ClCr � > 80 ml/min � ABC24h / CMI � 545 ± 296 mcg x h/ml.

• ClCr � 50-80 ml/min � ABC24h / CMI � 637 ± 215 mcg x h/ml.

DAPTOMICINA

• Insuficiencia Renal: Bacteriemia y endocarditis por S. Aureus.

Dosis ( 6mg/kg/día ) :

• ClCr > 80 ml/min � Cmin 6.9 ± 3.5 mcg/ml.

• ClCr 50-80 ml/min � Cmin 12.4 ± 5.6 mcg/ml.

• ClCr 30-50 ml/min � Cmin 19 ± 9 mcg/ml

Cmin asociada al ↑↑↑↑ ce CPK �� 24.3 mcg/ml

• Pacientes con ClCr < 50 ml/min no se deben administrar dosis superiores a las recomendadas.

DAPTOMICINA

• Concentraciones suboptimas de daptomicina:

↓↓↓↓ ABC

• Sepsis grave.

• Shock séptico.

• ↑↑↑↑ Vd

• ↑↑↑↑ Agua extracelular

Hipoalbuminemia

• ↑↑↑↑ Vd

•↑↑↑↑ CLCr

• ↑↑↑↑ Fracción de farmaco libre

Otras situaciones:

• Biopeliculas.

• Carga bacteriana elevada ( ↑ CMI) :

• Endocarditis

• Osteomielitis ...

DAPTOMICINA

• SOBREDOSIFICACIÓN:

• Sobrepeso y obesidad:

• IMC : (25-39.9) kg/m2 � dosis ajustada a peso real � ABC24 ↑ 30 % de poblacion normal.

• IMC : > 40 kg/m2 � dosis ajustada a peso real � ABC24 ↑ 60 % de poblacion normal

• Ficha técnica no recomienda ningun ajuste posológico en la obesidad; pero debemos asumir una mayor exposición del farmaco en la población obesa, por lo que no es aconsejable utilizar dosis superiores a las aconsejadas.

DAPTOMICINA(USO PROLONGADO)

• Safety of high-dose intravenous Daptomycin treatmen: Three-Year cumulativeexperience in clinical program. CID 2009:49 177-80.

• 61 paciente.

• Retrospectivo. Serie de casos.

• New York Hospital Queens

• Todos pacientes tratados con daptomicina desde 01/01/2004 hasta

30/04/2007.

• Dosis � 7-11 mg/kg/día.

• Duración � media 25 días (rango de 14-82 días)


• Patologías :

• Bacteriemia no complicada (7 pacientes)

• Bacteriemias complicadas (19 pacientes)

• Endocarditis (6 pacientes)

• IPPBc (14 pacientes)

• Infeccion de hueso y/o articulación (9 pacientes)

• Infección intraabdominal (5 pacientes)

DAPTOMICINA


• Obesidad:

• grado I � 45

• grado III� 16

• CPK :

• 3 pacientes no tuvieron seguimiento.

• 41 determinacion a las 72h del inicio de la terapia.

• 34 seguimiento durante todo el tratamiento.

DAPTOMICINA


• Efectos adversos:

• Grado I : 22 paciente. ( no se interrumpio medicación)

• Anemia, diarrea, nauseas, Hipopotasemia y dolores musculares.

• Grado III : 3 pacientes. (2 obesidad grado 3)

• CPK > 1000 U/L � (24-28 días de tto)

• Rabdomiolisis.

• Se interrumpe tratamiento.

• 2 recuperan niveles normales de CPK

• 1 mantiene niveles altos de CKP.

DAPTOMICINA

DAPTOMICINA

• Safety of high-dose long-term daptomycin treatment (> 8 mg/kg/day over more than 2 or 4 weeks) in the European Cubicin Outcome Registry and Experience.

DAPTOMICINA

• CONCLUSIONES:

• Uso de Daptomicina a dosis de > 6 mg/kg/día en pacientes con CMI > 1 mg/l para vancomicina.

• Dosis superiores a las autorizadas ( 8 – 12 mg/Kg/día ) generan beneficio en pacientes con sepsis grave, shock séptico e hipoalbuminemia.

• Tambien sería beneficiosa esta dosificación en pacientes con una carga bacteriana elevada o en los que se produzca un secuestro bacteriano (endocarditis, osteomielitis, biopeliculas...).

• No se debe sobrepasar la dosis de 6 mg/kg/día en pacientes con sobrepeso y obesidad.

• No se debe sobrepasar la dosis de 6 mg/kg/día en pacientes con ClCr < 50 ml/min.

• En uso prolongado vigilar niveles de CPK por riesgo de rabdomiolisis.

BIBLIOGRAFÍA

• Gutierres Urbon et al. Dosis superior a 6 mg/kg/día de daptomicina según parametrosPK/PD en infecciones por S. Aureus. Farm Hosp 2013;37(6):534-538

• Murray et al. Early use of Daptomycin versus Vancomycin for methicillin-resistantStaphylococcus aureus bacteriemia with vancomycin CMI > 1 mg/L: a matched cohortstudy. CID 2013:56(11):1562-9.

•Utili et al.Safety of high-dose long-term daptomycin treatment (> 8 mg/kg/day overmore than 2 or 4 weeks) in the European Cubicin Outcome Registry and Experience.

• D.A. Figueroa et al. Safety of high-dose intravenous Daptomycin treatmen: Three-Yearcumulative experience in clinical program. CID 2009:49 177-80.

• Kyle P et al. Early use of Daptomycin versus Vancomycin for methicillin-resistantStaphylococcus aureus bacteriemia with vancomycin CMI > 1 mg/L: a matched cohortstudy. Murray et al CID 2013:56(11):1562-9.

• Garnacho-Montero et al. Papel de daptomicina en el tratamiento rmpírico y dirigido de infecciones por cocos grampositivos del paciente crítico. Rev Esp Quimioter2011;24(1): 13-24.

• Genesis 2008 - 2010 Daptomicina.

Daptomicina uso y riesgos asociados

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