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Sesión del 10 de febrero de 1961

PROBLEMAS QUE PLANTEA LAINCOMPATIBILIDAD FETO-MATERNA GRUPO ABO

W. OPPENHEIMER SPRINGER

Barcelona

Desde el descubrimiento de los primeros factores hemáticos porLANDSTEINER 1 , hace ya más de medio siglo, se intentó relacionar unposible conflicto antígeno-anticuerpo hemático con los estados patoló-gicos más variables. Pero, aparte de haber resuelto el problema de laincompatibilidad grupal en la transfusión sanguínea, poco se avanzódurante ocho lustros a pesar de la aparición esporádica de trabajos que,bien por hechos patológicos, bien por comprobaciones estadísticas, in-tentaron establecer la relación de cuadros patológicos con incompatibi-lidades grupales sanguíneas (DIENST 2 , HiRszrEED 3 , BIANCALANA y TE-NEFF 4 , LEVINE 6 , BOORMAN 6 , etc.).

Con el hallazgo de la incompatibilidad feto-materna como factorpatológico de la E.H.P. (LEVINE y STETSON 7 ) y la identificación delantígeno responsable como factor Rhesus (LEVINE, BURNHAM, KATZIN yVOGEL 8 ), se abrió un nuevo camino para los estudios inmunohematoló-gicos que con técnicas más sensibles permitió conocer cada vez más ymejor los antígenos hemáticos.

Por ello resulta sorprendente que precisamente el sistema grupalmás antiguo plantee todavía problemas como el de la posible existen-cia de una E.H.P. por incompatibilidad grupa' ABO.

Si bien LEVINE 5 ya tuvo en cuenta la posibilidad de la incompati-bilidad feto-materna anti-A y anti-B, ésta, por lo menos en cuanto acasos graves, parecía carecer de importancia frente a los casos artibui-bles a la incompatibilidad Rh. Pero poco después HALBRECHT 9 describiósu cuadro clínico del «icterus praecox», y luego KELSALL AUBENT, CO-CIIRANE y ELEis y GRUMBACH y GASSER 12 una casuística con-cluyente sobre casos de ictericia grave e hidrops fetal atribuibles a la sen-sibilización grupa! ABO; nosotros presentamos en 1948 a esta SOCIEDAD

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CATALANA DE PEDIATRÍA MI caso de icterus grave anti-A tratado conexanguino-transfusión (fig. 1).

Fig. 1. — Titulación de anticuerpos incompletos anti-A en un casopresentado por el autor el 28 de mayo de 1948 a la SOCIEDAD CA-

TALANA DE PEDIATRÍA

En todo este tiempo se esbozó ya claramente la diferencia clínicae inmunohematológica entre los dos tipos de sensibilización, que sepuede resumir en los hechos siguientes, característicos para la sensibi-lización ABO:

1. Posible aparición de formas graves de E.H.P. en la primeragestación.

2. No suele existir el aumento de gravedad en gestaciones ul-teriores.

3. Reacción débil o ausencia de positividad de la prueba de Co-ombs ejecutada en la forma clásica.

4. Importancia de las pruebas de hemolisis in vitro.5. Frecuencia de esferocitosis (descrita por GASSER " y negada

por otros autores).Si bien el conjunto del cuadro parecía presentarse en forma espo-

rádica, sorprende que en la actualidad existan autores, como DAVID

.11

INCOMPATIBILIDAD FETO-MATERNA GRUPO ABO

que equiparan la frecuencia de sensibilización ABO casi a la del sis-tema Rh., y también DIAMOND ' 4 considera que el 1 por 100 de todoslos recién nacidos tienen una eritroblastosis por sensibilización ABOclínicamente manifiesta, lo que significaría que este tipo de sensibili-zación tuviese una frecuencia igual a la del sistema Rh.

TABLA N.° 1: INCOMPATIBILIDAD FETO MATERNA

COMPARACION ENTRE ABO Y Rh. (SEGUN HUBINONT Y COL.)

ABO Rh

Antagonismo potencial (población caucasiana) . 20 0/0 120/0

Enfermedad hemolítica del recien nacido (clásica) 0.025 50.055 0/0 0.25 0.500/o

`Icterus praecox" . 0.70-2.70 0/0

Enfermedad hemolitica "latente" aprox 7 0 0/ 0 aprox. 0.05 0/,,

Ictericia nuclear en los casos no tratados 0.1-0.4 0.2 0/0

Estas frecuencias representan tanto por ciento de embarazadas no seleccionadas.

La tabla 1, tomada de HuniNoNT ", da una comparación entre losantigonismos Rh y ABO, de la que se desprende que, mientras la fre-cuencia hetero-especificidad es aproximadamente la misma en ambossistemas, la enfermedad hemolítica en sentido clásico tiene una frecuen-cia aproximadamente diez veces menor que el antagonismo ABO. Encambio, la frecuencia de las formas aparentemente menores de enfer-medad hemolítica es muy grande; en cuanto a la aparición de la icte-ricia nuclear en esta tabla, que representa las ideas de ZUELZER y KA-PLAN ", su frecuencia sería aproximadamente idéntica en ambos siste-mas en los casos no tratados.

Sorprenderá esta equiparación de la patogenia de la ictericia nu-clear en ambos sistemas, pues así como todos hemos observado condemasiada frecuencia casos de ictericia nuclear por incompatibilidadfeto-materna Rh, sin estar insuficiente o tardíamente tratados, pocosrecordaremos en cambio este mismo cuadro en casos de incompatibili-dad ABO. Nos ha preocupado mucho este problema y hemos intentadoresolverlo, tanto por revisión de la literatura existente como por la deestadística propia y la recibida por medio de una encuesta. Actual-mente no es fácil obtener un criterio justo, puesto que se tratan conexanguino-transfusión los recién nacidos con bilirrubinemia elevada ycon ello la estadística queda alterada. Lo correcto sería una revisiónsistemática de niños mayores de 10 arios, pero por una parte faltaríanlos fallecidos en edad más temprana que sería la mayoría de los afec-tados, y por otra parte, a la inversa que en el sistema Rh, los inmuno-

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anticuerpos anti-A y anti-B desaparecen del suero materno, por lo queresulta difícil su comprobación pasados unos arios. Por ello la informa-ción obtenida por encuensta sobre secuelas' de la enfermedad hemolíticaABO ha sido completamente insuficiente Al revisar los trabajos deZUELZER y KAPLAN 16 , mencionados anteriormente, resulta que se tratade una recopilación magnífica de casos de ictericia grave estudiados enun Servicio pediátrico, que se yuxtaponen para fines estadísticos a unaserie de partos controlados en un Servicio obstétrico. Se trata por lotanto de una población seleccionada que no creemos pueda servir comobase de una estadística convincente, ni fue ésta la intención de losautores que sólo querían demostrar —y lo lograron— la importanciade los antígenos A y B en la patogenia de la ictericia grave y en especialde la ictericia nuclear en el recién nacido.

Madres

A B

AB.,6,653 2,357 632 0

..

2/54 5,383 20" 315

i

3 265 723 242

0 62 241 108

'9,600

8,267 - 1,802 665

o

A

o

Total

9,642

8,258

1,823

611

20,334

Fig. 2. — Combinaciones madre-hijo en los grupos ABOe incompatibilidades posibles. Los cuadros rayados mues-tran el 3.291 de combinaciones potencialmente incompati-

bles (heteroespecifica). (Según HABERMANN y col.)

Una revisión mucho más amplia y sobre material no seleccionadoes la de IIABERMAN y col. '', que creemos da realmente una idea delproblema (fig. 2). En su trabajo recogen estos autores su experienciaen un material de 20.334 partos (tabla 2); entre éstos hubo 3.921 in-compatibilidades potenciales feto-maternas por presentar el recién na-cido un antígeno ausente en su madre (19'3 por ciento). Por exámenesinmunohematológicos (prueba de Coombs y test de elución) se encontróevidencia de una isoinmunización ABO en 316 niños (1'55 por cientodel total de nacimientos estudiados y 8'06 por ciento de las gestacionesheteroespecíficas). Entre estos 316 casos sólo 169 demostraron datos

INCOMPATIBILIDAD FETO-MATERNA GRUPO ABO 39

TABLA 2: RESUMEN DE LOS CASOS DE INCOMPATIBILIDAD ABO

ENCONTRADOS POR HABERMAN Y COLS ENTRE 1956-58

Total de combinaciones madre-hijo estudiadas 20.334Total de posibles incompatibilidades (hetero-

específico)(1(1 en 5,18 nacimientos) 3,291

Casos de clara evidencia de isoinmunizacióndirectos positivos en los test de Coombs yde la elución

(1 en 6,43 nacimientos) 319

Casos con otras evidencias de laboratorio dedestrucción de R. B. C. en el niño 169

Microconcentraciones de bilirrubina entre 10y 20 mgrs. 88

Microconcentraciones de bilirrubina sobre los20 rugrs. 27

Casos tratados p or ex sanguino 20

de laboratorio correspondiente a una hemodestrucción exagerada (53'3por ciento o sea algo mAs de la mitad de los casos con pruebas inmuno-hematológicas positivas). Al estudiar sistemAticamente la tasa de bilirru7bina sanguínea de estos niños durante la primera semana de vida, sólo88 de los 316 niños con insoinmunización tuvieron una bilirrubinemiaentre 10 y 20 mg. por ciento y sólo 27 sobrepasaron la cifra de 20 mg.por ciento. En 26 casos (0'12 por ciento del número total de niños es-tudiados y el 8'13 por ciento del número de niños con isoinmunizaciónABO) se practicó exanguino-transfusión (no específica el número derecambios precisos en cada caso). Creemos importante hacer resaltarque, en la discusión de su trabajo, los autores insisten en que por lascifras de bilirrubinemia alcanzadas en algunos de estos casos existía elpeligro potencial de la ictericia nuclear. Sin embargo, del enunciado nose puede deducir que se haya registrado en esta cauística algún casoclínicamente comprobado como ictericia nuclear. De lo espuesto hastaahora se puede deducir lo siguiente

1. Existen pruebas concluyentes y específicas para demostrar unaiseinmunización feto-materna en el sistema ABO.

2. Una prueba inmunohematológica positiva no significa forzosa-mente una enfermedad .hemolítica manifiesta; debemos por lo tanto dis-tinguir, al igual que en el sistema Rh, entre enfermedad latente y mani-fiesta. Pero, - así como 'en la gestación heteroespecífica Rh la proporción

40 W. OPPENHEIMER SPRINGER

entre enfermedad latente y manifiesta es aproximadamente de 1: 1, enla isoinmunización ABO esta proporción es aproximadamente de 1 : 3'5.

3. El criterio único para justificar una intervención es el de la hi-perbilirrubinemia, pero así como en la incompatibilidad Rh la cifrade 20 mg. por ciento puede considerarse claramente como cifra límitede seguridad para prevenir una ictericia nuclear, este límite es máselástico en la isoinmunización ABO; en la misma estadística de HABER-MAN 18 hay casos de 30 y hasta uno de 35 por ciento al sexto día, sinque los autores mencionen la aparición de un déficit mental por icteri-cia nuclear (no queda claro en la exposición si se ha diferenciado entrebilirrubina conjugada y no conjugada).

Con esto llegamos a un punto que consideramos fundamental eneste problema. Si bien desde los trabajos de ZUELZER y KAPLAN 16 pare-ce haber quedado aceptada la posibilidad de presentación de ictericianuclear por incompatibilidad ABO, sin embargo no existe, que sepamosen la actualidad, ninguna estadística intachable sobre casos con secuela,controlados al cabo de por lo menos cinco arios. Así como en el sistemaRh las estadísticas de ictericia nuclear son claras y concluyentes, en elsistema ABO prácticamente no existen. Hay la impresión de que existencasos seguros de ictericia nuclear por incompatibilidad ABO (nosotrosdesgraciadamente hemos tenido ocasión de ver alguno); sin embargo,la cifra de seguridad no queda bien establecida y parece hay cierta to-lerancia, por lo menos cuando la curva de bilirrubinemia sólo asciendepaulatinamente y llega a su cúspide después del cuatro día de vida.Sentimos la absoluta necesidad de que se obtenga una casuística esta-dísticamente intachable como base de partida de nuestra actuación eneste sistema; entre tanto nuestra actitud es poco sistematizada y se basaforzosamente en la experiencia del sistema Rh.

Pasaremos a continuación revista a los principales métodos de la-boratorio utilizables para diagnosticar la enfermedad hemolítica porincompatibilidad ABO.

Los métodos inmunohematológicos de utilidad clínica en los casosde isoinmunización feto-materna, que son los que nos interesan paralos fines de esta exposición, tienen los objetivos siguientes :

1. Diagnosticar la isoinmunización en la sangre materna.2. Seguir la evolución de la tasa de anticuerpos, y con ello la

marcha de la inmunización en la madre.3. Encontrar los isoanticuerpos en la sangre del recién nacido.Para este estudio existen diferencias notables entre los sistemas

ABO y Rh; que son en resumen los siguientes :1. Los isoanticuerpos anti-Rh son siempre de tipo inmune y por

lo tanto la demostración de la presencia de un anticuerpo Rh equivalea la demostración de la inmunización; en cambio, los anticuerpos anti-


A y anti.-B existen en forma natural en la sangre y por lo tanto debedistinguirse entre anticuerpos naturales e inmunoanticuerpos.

2. Los antígenos A y B en los individuos secretores no existen sóloen los hematíes, sino también en forma disuelta en el plasma sanguíneoy otros líquidos tisulares. Por lo tanto su difusión es sumamente fácily por ello es frecuente encontrar inmunoanticuerpos (aunque sea sinsignificado patológico) en muchos embarazos heteroespecíficos ABO.Ello explica que la forma latente de enfermedad hemolítica ABO seamucho más frecuente que la del sistema Rh que nos obliga siempre a unadiferenciación entre enfermedad latente y enfermedad manifiesta.

3: La ubicación de los antígenos sobre los hematíes es diferenteentre los antígenos de los dos sistemas y por ello las pruebas in vitrq nose pueden realizar en la misma forma en ambos. En especial la prue-ba de Coombs, tan significativa en el sistema Rh, no tiene el mismo valoren el sistema ABO. En cambio, la demostración de hemolisinas anti-Ay anti-B puede ser de gran utilidad, dato en cambio inscontante eael sistema Rh.

Finalmente, la sensibilización en el sistema Rh tiene un sentidoascendente respecto a la gravedad en embarazos sucesivos ; en cambio,en el sistema ABO las manifestaciones graves pueden presentarse ya enel primer embarazo, sin que necesariamente tengan que agravarse engestaciones ulteriores.

Según el objetivo perseguido, debemos 'distinguir entre «pruebasde orientación» (screening tests), que tendrán la utilidad de descubrirsensibilizaciones entre una población determinada de gestaciones o derecién nacidos, y «pruebas útiles para el estudio cualitativo o cuantita-tivo de inmunoanticuerpos en un caso determinado».

Las pruebas más usadas para el estudio de los anticuerpos en elsuero materno son las siguientes.:

— prueba en medio— prueba en medio proteico (u otro medio macrornolecular).— prueba de Coombs (antiglobulina humana) indirecta y sus dife-

rentes modificaciones.— investigación de hemolisinas.— pruebas de absorción y elución específicas.Estas pruebas (o la mayoría de ellas) pueden verificarse en el suero

activo, o bien previa inactivación a 56 grados, o previa destrucciónde anticuerpos naturales a 76 grados.

Las pruebas que se pueden efectuar en la sangre del recién nacidoson las siguientes :

A) Pruebas para identificar anticuerpos fijados en la superficie delos hematíes :


— prueba de Coombs directa (método clásico o modificacionesCOMO las de ROSENFIELD y de WUILLERET).

— prueba de Coombs directa con suero antiglobulina humana mo-dificado (AB y test de FISCHER).

— adición a los hematíes de medio mocromelecular (WrrEnsxy,MUNK-ANDERSEN).

— elución de los anticuerpos fijados y su clasificación con antígenosconocidos.

B) Pruebas en el suero de la sangre del recién nacido :— demostración de anticuerpos libres por los tests enunciados para

la investigación en el suero materno.Resumiremos la información que se puede obtener de los tests

enunciados :La titulación de anticuerpos completos (prueba en medio salino)

de fácil ejecución, puede servir de orientación hasta cierto punto, pues-to que un título superior al 1/1.000 es siempre sospechoso de isoinmu-nización. Sin embargo, sólo las pruebas que - se refieren directamentea anticuerpos incompletos (medios macromoleculares, prueba de Coombsy sus modificaciones, titulación de hemolisinas) pueden aportar la evi-dencia de una insoinmunización precedente. En tales casos las pruebasmacromol.eculares suelen dar títulos superiores al 1/5.000. Para lograrresultades específicos se pueden eliminar los anticuerpos completos, biensea por absorción con los antígenos correspondientes, bien por calenta-miento a 70 grados. La prueba de Coombs no es siempre concluyentey en todo caso debe ejecutarse con antisueros muy bien selecciona-dos. La modificación más específica nos parece la propuesta por Fis-cHER ". La ausencia de hemolisinas descarta prácticamente una iso-inmunización ABO y, en los casos graves, los títulos encontrados pornosotros son superiores a 1/8. Debe tenerse muy presente que en elsistema ABO los títulos pueden ser relativamente bajos durante todoel embarazo, para subir rápidamente después de la expulsión del fetoy bajar de nuevo a valores relativamente bajos pasado el mes despuésdel parto. Sin embargo, las hemolisinas, aunque de títulos bajos, suelenpoderse controlar durante mucho tiempo.

Entre las pruebas utilizadas en la sangre del recién nacido, hayque distinguir las de « selección previa», como la del dextran (MUNK-ANDERSEN 20) y la modificación del Coombs directo con la técnica deROSENFIELD 21 . Estas pruebas sólo tienen utilidad como «pruebas deorientación» en una población de recién nacidos no seleccionados. Perohabrán de completarse siempre por pruebas más específicas que son :

— la de elución a partir de los hematíes sensibilizados, como el A Btest de FISCHER y la demostración de anticuerpos inmunes en el plasma del niño o de la madre.

INCOMPATIBILIDAD FETO-MATERNA GRUPO ABO . 43

Expondremos finalmente la actitud que creemos debe tenerse enla práctica ante los diversos problemas que se pueden presentar enrelación con la isoinmunización ABO.

1. Ante un recién nacido con ictericia grave, en el que se handescartado otras causas de ictericia no relacionadas con la isoinmuni-zación, y en los que existe una incompatibilidad grupal fetomaterna,debe comprobarse la posibilidad de tal isoinmunización por pruebasseleccionadas entre las expuestas anteriormente.

Datos clínicos : hepatoesplenomegalia, esferocitosis, reticulocito-sis, etc., pueden ayudar al diagnóstico cuando existen, pero no lo des-cartan cuando falta.

El problema práctico más importonte se plantea cuando la bili-rrubinemia sube a niveles peligrosos, puesto que se planteará el pro-blema de la elección de la sangre para practicar la exanguino-transfu-sión. Cuando no existe isoinmunización ésta debe ser de isogrupo, pre-cisamente

'7'()Tupo O, utilizando plasma exento de isoanticuerpos (o san-

gre de dador A2 cuando el recién nacido es Al).. 2. Embarazo de una madre que previamente ha tenido gestación

heteroespecifica ABO; en este caso podrá ser útil el control de la evo-lución de los anticuerpos inmunes durante el embarazo, pero es actual-mente criterio general que, aunque haya habido una elevación impor-tante del título de anticuerpos, al contrario del sistema Rh, en'e1 emba-

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Fig. 3. — Determinación de la bilirrubinemia en r'ecién nacidos durante los tres primerosdías de vida. Con separación de los casos de compatibilidad e incompatibilidad feto--

materna ABO.

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razo heteroespecífico ABO el aumento del título de anticuerpos nocriterio para indicar el parto prematuro, pues prácticamente los niñosal nacer no suelen presentar formas graves y sólo se agravan a vecesrápidamente después del parto.

3. Control sistemático de la isoinmunización ABO en un Serviciode recién nacidos. Como ya se dijo, pueden ser útiles las pruebas deselección mencionadas anteriormente. Sin embargo, son pruebas másdifíciles de ejecutar y de resultado menos satisfactorio que la prueba deCoombs directa en el sistema Rh. En nuestro Servicio de Hematologíay Hemoterapia de la Residencia Francisco Franco, del S.O.E., de Bar-celona, en colaboración con el jefe del Servicio de Pediatría Dr. BARDAJÍ,y la valiosa colaboración del Dr. SAULEDA, se hizo un estudio sistemá-tico de control de la bilirrubinemia durante las primeras 48 horas.

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Fig. 4. — Determinación doble de la bilirrubinemia con intervalo de 24 horas. Conseparación de los casos de compatibilidad e incompatibilidad feto-materna ABO.

Observamos cifras sensiblemente elevadas cuando hay incompati-bilidad ABO (fig. 3). Sólo en un caso entre los 261 observados, la bili-rrubinemia llegó a 20 mg. a las 48 horas. En los casos que se observa-


ron durante dos días consecutivos, el ángulo de inclinación de la líneade unión de ambas determinaciones con la abcisa es menos agudo enlos casos de incompatibilidad grupal feto-materna, comparado con losque no la tienen (fig. 4). Por ello nos parecía útil el control de la bili-rrubinemia entre las 24 y 48 horas. Ésta puede practicarse tomando orecogiendo, previa punción de un dedo del pie, 0'1 c.c. de sangre quese diluye inmediatamente con 0'0 c.c. de solución salina. A partir deesta dilución se puede determinar la bilimibinemia sérica y, al mismotiempo, se dispone de una pequeña cantidad de hematíes para la de-terminación de grupo, si interesa para alguna de las pruebas mencio-nadas anteriormente. Al recoger una cantidad medida de sangre totalen vez de suero, si hay anemia, los valores de bilirrubina serán excesi-vamente altos. Ello representa una señal de alarma muy útil en un testde discriminación. Este proceder nos parece bastante sencillo y útil,bien como prueba única o en combinación con el test de ROSENFIELD,

O con el de MUNK-ANDERSEN.

Por todo ello, la manera más práctica y segura para diagnosticarprecozmente los casos de ictericia grave por sensibilización ABO, nosparece el control sistemático de la bilirrubinemia, haciendo por lo me-nos una determinación dentro de las primeras 24 horas y otra antes delas 48 horas. En los casos en que se obtiene una cifra de bilirrubinemiasuperior a lo normal, debe hacerse la determinación grupal en la madrey en el recién nacido. Todos aquellos que presenten una incompatibili-dad grupal feto-materna deben estar sometidos a un estudio más com-pleto y desde luego debe seguirse la evolución de la bilirrubina hastaobservar la inflexión de la curva. Cuando se rebasan los 20 mg. porciento, creemos indicada la exanguino-transfusión por lo menos mien-tras no exista otra prueba más específica para indicar el momento depeligro de la ictericia nuclear.

Vemos, pues, que la isoinmunización ABO plantea problemas biendistintos de la isoinmunización Rh, que la frecuencia de complicacio-nes en este sistema no está bien determinada estadísticamente, peroel hecho de poderse presentar tales complicaciones nos obliga a una vi-gilancia profiláctica de todos los recién nacidos respecto a este problema.

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