DE LA MEMORIA Y EL CEREBRO ROBERTO A. PRADO ALCAL Y GINA L.

QIUIRARTE, G.L. De la memoria y el cerebro. En R. de la Fuente y F.J. Alvarez Leefmans. Biologa de la mente. Mxico: Fondo de Cultura Econmica.

pp. 423-454.

LOS ORGANISMOS han podido sobrevivir en la medida que han sido capaces de adaptarse a los cambios de su ambiente. Aquellas especies que no lograron desarrollar estrategias adecuadas para superar los desafos a los que tuvieron que enfrentarse, son ahora especies extintas.

A lo largo del proceso evolutivo, los organismos han desarrollado mecanismos funcionales que permiten el mantenimiento adecuado de la homeostasis, y han mejorado tanto las capacidades para detectar a sus presas que suministran nutrimentos, como a los depredadores de los que tienen que huir. Los organismos estn dotados de una eficaz capacidad reproductiva que permite la conservacin de las especies. Adems de contar con estos mecanismos, en muchos individuos del reino animal hubo un importante avance evolutivo que les ha ayudado a adaptarse mejor a su medio: la memoria, que permite el almacenamiento de las experiencias.

La memoria, que implican enlaces temporales, es esencial para la experiencia humana: y consideramos la experiencia de cada momento como una continuacin del pasado resiente o remoto, as como una proyeccin hacia el futuro. De esta manera, la memoria representa las bases para todo nuestro conocimiento, habilidades, ensueos, planes y esperanzas.

La primera referencia escrita conocida acerca del cerebro data del siglo XVII antes de la era comn, y est contenida en un papiro egipcio, en el que se describen los sntomas, diagnosis y prognosis de dos pacientes que presentaban fracturas en el crneo (5). Podemos suponer que cuando menos desde esa poca nuestros antepasados se plantearon interrogantes acerca de la manera en que guardamos los recuerdos de nuestras experiencias. Sin embargo, no fue sino casi 4000 aos despus (a finales del siglo XIX) cuando, en Europa, se sentaron las bases cientficas para el estudio de la memoria.

En 1881 Ribot public la primera compilacin global y sistemtica de casos de amnesia humana y fue el primer intento para desarrollas, a partir de hechos, principales generales acerca de la organizacin de la memoria normal (37).

Poco despus, en 1885, Ebbinghaus describi los primeros experimentos sistemticos acerca de este fenmeno, que representa el primer intento serio para aplicar el mtodo cientfico al estudio de los procesos cogniti9vos (10). Encontr que el aprendizaje, el recuerdo y el olvido seguan leyes precisas.

En 1887 Korsakoff public las primeras descripciones del sndrome amnsico que llevara su nombre, y que hoy es el mejor ejemplo conocido y ms estudiado de un sndrome amnsico (21). En Amrica, en 1890 (17), William James public los principios de psicologa, en donde escriba, entre otras cosas, la distincin entre las memorias primarias y secundarias (hoy conocidas como memorias de corto y largo plazos), que ms tarde se vincularan a la organizacin y funcin de sistemas cerebrales.

Ya en el presente siglo, las dos figuras que probablemente dieron el mayor impulso al estudio de las bases biolgicas de la memoria fueron Karl Lashey y Donald Hebb.

En 1930 Lashley fund el primer laboratorio de neuropsicologa, uniendo literalmente la neurologa y la psicologa. El trabajo pionero de Lashley (22) estuvo encaminado a determinar en qu lugar del cerebro se encontraba el asiento de la memoria. Su bsqueda se centr fundamentalmente en la corteza cerebral. Despus de un buen nmero de aos de intenso trabajo experimental, concluy que no exista un lugar especfico encargado del almacenamiento de la formacin derivada de la experiencia de aprendizaje. Basado en sus resultados, propuso que las deficiencias observadas despus de hacer lesiones de la corteza dependan de la cantidad de tejido lesionado (principio de accin de masas), independientemente de la zona cortical que haba sido daada (principio de equipotencialidad).

Por otra parte, Hebb (16) se interes por los mecanismos subyacentes al almacenamiento de informacin. En 1949, basado en la idea expuesta por Santiago Ramn y Cajal (36), de que el aprendizaje implicaba la formacin de nuevas conexiones entre neuronas, expuso su teora de los ensambles celulares, y propuso que la memoria de corto plazo estaba mediada por circuito neuronales reverberantes.

Su trabajo clsico, La organizacin de la conducta, es generalmente considerado como el punto de partida para la suposicin de que la plasticidad sinptica tiene un papel primordial en el almacenamiento de la informacin derivada de una experiencia. La hiptesis de que la sinapsis es el sitio crtico del cambio plstico tambin fue expresada por Konorski, en 1948 (20).

Actualmente, explcita o implcitamente, el trabajo de los cientficos interesados en el estudio de las bases biolgicas de la memoria est centrado en la bsqueda del engrama, trmino introducido en el campo por el bilogo alemn Richard Semon en 1904. El engrama puede ser definido como el conjunto de cambios en el sistema nervioso que representan a la memoria almacenada (41).

Esta bsqueda ha originado dos grandes lneas de investigacin: la primera pretende descubrir los mecanismos fisiolgicos de los que dependen el almacenamiento de la formacin, mientras que la segunda implica la determinacin de las estructuras cerebrales encargadas de dicho almacenamiento.

Debido a las limitaciones de espacio, no podremos mencionar muchos estudios importantes en este campo y solamente haremos una breve relacin de algunos casos que ejemplifican los avances que han dirigido la investigacin actual en las neurociencias conductales.

Respecto a los posibles mecanismos implicados en el establecimiento de la memoria, Kandel ha demostrado que los procedimientos de habituacin y sensibilizacin (que son formas de aprendizaje muy simples) inducen cambios presinpticos que modifican la liberacin de mediador qumico (19). * Tambin se ha propuesto que los cambios sinpticos dependen de eventos bioqumicos, ya que se ha demostrado que los inhibidores de la sntesis de protenas impiden la formacin de la memoria de largo plazo y el aprendizaje induce un incremento en la incorporacin de precursores de ARN o de protenas marcadas en el cerebro(7).

Otros estudios han demostrado que ratas criadas en ambientes enriquecidos, en contraste con ratas criadas en condiciones de aislamiento, muestran un incremento en el peso y grosor corticales, en el tamao del soma neuronal, en el nmero y longitud de las dendritas y en el dimetro de las terminaciones sinpticas. Este tipo de cambio morfolgico tambin se observa en animales que han sido sometidos a situaciones formales de aprendizaje (38).

Otro ejemplo notable de cambio plstico derivado de una experiencia lo constituye la potenciacin de largo plazo. Este fenmeno es un incremento en la respuesta sinptica por la estimulacin elctrica de una va nerviosa. La potenciacin de largo plazo en el hipocampo produce dos tipos de cambios estructurales: se incrementan el nmero de un tipo de sinapsis, y las espinas sinpticas se tornan ms redondas (13). Estos cambios se pueden producir con, unos cuantos minutos de estimulacin y pueden persistir por das y aun por meses. Por estas razones, la potenciacin de largo plazo es un buen candidato para un mecanismo de memoria.

En resumen, entre los mecanismos fisiolgicos que subyacen al establecimiento de la memoria tenemos:

1.Cambios en la cantidad de mediador qumico liberado en las sinapsis que participan en el proceso.

2.Incremento en la sntesis de protenas neuronales, que se traducen en:

a)incremento en el peso y grosor en la corteza cerebral,

b)aumento en la longitud y grosor de las dendritas,

c) incremento del dimetro de las terminaciones sinpticas,

d)incremento del nmero de receptores sinpticos.

En cuanto a las regiones cerebrales en las que radica la memoria, existen dos corrientes que parecen ser excluyentes: la localizacionista, que postula que el engrama se encuentra en reas discretas e invariantes del cerebro, y aquellas que sostienen que la memoria est distribuida en sistemas de estructuras.

De nuevo este espacio es muy restringido como para ofrecer un panorama completo acerca de este problema. En lugar de ello, presentaremos una resea acerca de una lnea de investigacin encaminada a encontrar el sitio en que resiste la memoria. Esta lnea representa un ejemplo de cmo las concepciones tericas acerca de la localizacin del engrama son modificadas en funcin de los datos experimentales. Los resultados acumulados a lo largo de ms de 20 aos de investigacin nos han llevado de la mano, desde una posicin terica localizacionista, pasando a travs de la de sistemas, hasta llegar a una postulacin ms avanzada, similar a la expresin ms amplia, es que la memoria debe estar difusamente distribuida en muchas reas del cerebro; es decir, cualquier neurona particular pueden participar en el almacenamiento de memorias especficas de una manera probabilstica.

Existe una gran cantidad de datos que indican que la acetilcolina (Ach), un mediador qumico, esta ntimamente relacionada con procesos de adquisicin y consolidacin de eventos aprendidos. La aplicacin sistemtica de drogas que bloquean los receptores colinrgicos cerebrales produce un espectacular cuadro amnsico, mientras que las drogar que incrementan el tono colinrgico revienten dicho cuadro e inducen una mejora en la capacidad de retencin (para revisiones recientes se recomiendan las referencias 1,2,12,31y43).

Estos datos indican que algunas estructuras cerebrales cuyas neuronas producen Ach o reciben aferencias colinrgicas deben estar implicadas en procesos de memoria. Tal es el caso: la corteza cerebral, el hipocampo y la amgdala reciben axones que liberan ese neurotransmisor; tambin el ncleo caudado* o neoestriado (NE) es un ncleo que tiene pequeas neuronas que sintetizan Ach, la cual es liberada dentro del propio ncleo. En estos casos, el bloqueo de receptores colinrgicos en estas estructuras produce amnesia (31).

Analizaremos el caso del neoestriado. Esta estructura forma parte de los ganglios basales, y como tal, tienen funciones de regulacin de la actividad motora. Sin embargo, tambin es una estructura polisensorial, es decir, es activada por la estimulacin de dichas entradas sensoriales. En otras palabras, es un ncleo que pueden integrar la informacin que se deriva de una situacin de aprendizaje.

Estas caractersticas funcionales del neuroestriado dieron la justificacin para tratar de determinar si estaba implicada en procesos mnmicos. Ahora sabemos que la lesin de este ncleo produce marcadas deficiencias en la adquisicin y la retencin de muchos tipos de aprendizaje (9). Como ya se indic, el estriado contiene una poblacin de interneuronas que sintetizan y liberan Ach.

La participacin de la Ach estriatal en procesos de memoria est bastante documentada. El bloqueo de los receptores muscarnicos, que son un tipo de receptores colinrgicos, del neoestriado produce deficiencias en la adquisicin (24) y ejecucin (34) de una tarea de prevencin activa. La participacin del neoestriado en la prevencin pasiva (en la cual los animales aprenden a evitar que se les aplique en leve choque elctrico en las patas) Tambin ha sido extensamente estudiada. Se ha encontrado, consistentemente, que la aplicacin de atropina o escopolamina * en la regin anterodorsal de este ncleo, poco

despus del entrenamiento, produce un estado amnsico significativo (15,30). El efecto amnsico de las inyecciones intraestriatales de atropina depende tanto de la dosis como del tiempo: conforme de dosis del bloqueador aumenta tambin se incrementa la deficiencia en la retencin (14); cuando las inyecciones se administran ms cercanas en el tiempo al momento del entrenamiento, el estado amnsico es mayor(33).

Consiste con estos resultados encontramos los datos dados a conocer por Sandberg y colaboradores (39). Estudiaron los efectos que sobre la prevencin pasiva tiene la aplicacin, en el neoestriado, de Af64A (droga neurotxica que contribuye selectivamente las neuronas colinrgicas). Encontramos una profunda interferencia en la adquisicin de la tarea. Por el contrario, la facilitacin de la actividad de la Ach del neoestriado, inducida por la inyeccin intraestriatal de colina (sustancia precursora de la Ach), produce una mejora significativa en la retenecin y ejecucin de este aprendizaje (11,40). Como una confirmacin de los resultados anteriores, Barker y colaboradores (3) demostraron que la sntesis de Ach del neoestriado est incrementada despus del entrenamiento de prevencin pasiva.

Con respecto a otros tipos de aprendizajes, la inyeccin intraestriatal de drogas anticolinrgicas producen deficiencias en la adquisicin y ejecucin de una tarea que consiste en presionar una palanca, para as recibir alimento o de acetilcolina en el caudado tambin mejora significativamente el desempeo en esta tarea (28).

Como hemos visto, existen suficientes evidencias experimentales que apoyan la hiptesis de que tanto el neoestriado como la Ach son necesarios para el establecimiento de la memoria. Sin embargo, luna serie de estudios indic que esta postulacin es generalizable a todas las situaciones en las que el aprendizaje se lleva acabo.

En 1977 Prado-Alcal y Cobos-Zapan informaron que inyecciones atropina en el ncleo caudado no alteraron la ejecucin de gastos que haban sido entrenados a presionar una palanca (27). Un estudio previo demostr que este tratamiento produca un estado amnsico en la misma especie animal, que haba sido entrenada en la misma tarea (35). La nica diferencia entre esos dos experimentos era que los animales del primer estudio haban sido sobrentrenados (es decir, durante 30 sesiones en lugar de las 10 o 15 sesiones habituales).

Experimentos subsecuentes han confirmado el efecto protector del sobrentrenamiento. Ratas entrenadas a presionar una palanca, durante cinco, 15 o 25 sesiones, fueron inyectadas en el neoestriado con escopolamina. Se encontr una deficiencia significativa en la retencin en los grupos entrenados durante cinco y 15 sesiones, pero no se encontr ninguna deficiencia en el grupo entrenado durante 25 sesiones (32).

En un intento para determinar la generalidad del efecto de la atropina y la escopolamina inyectadas en el neoestriado se determinaron en ratas que haban sido entrenadas en la tarea de prevencin pasiva. Primero, el conocido afecto amnsico de la escopolamina fue confirmado. Con el fin de incrementar la experiencia de aprendizaje, algunos grupos de ratas fueron entrenados utilizando choques elctricos de intensidades dos o cuat6ro veces mayores que las necesarias pare establecer el aprendizaje y obtener el afecto amnsico de la

escopolamina. En estas condiciones, la escopolamina fue totalmente inefectiva para producir cambios en la retencin de la tarea (8,14).

Estos resultados se presentaron como un fenmeno importante, nunca antes descrito, que tiene enormes implicaciones tericas relacionadas con el funcionamiento de la memoria, deja de ser necesario para que se desarrolle este proceso cuando la experiencia de aprendizaje se incrementan (por haber aumentado el valor de reforzador empleado).

En otras palabras, este conjunto de datos indican que a) la Ach estriatal es necesaria para la adquisicin, consolidacin y ejecucin de conductas aprendidas; y b) en condiciones de sobrentrenamiento (incremento en el numero de sesiones de entrenamiento) o de sobrerreforzamiento (incremento en la estimulacin nociceptiva), estas funciones mnmicas pueden desarrollarse sin la part6icipacin de la Ach del neoestriado. Estos datos tambin indican que durante una experiencia incrementa otros sistemas neuroqumicos, localizados fuera del estriado, suplen las funciones que haban estado mediadas por la Ach estriatal.

Para someter a la prueba experimental esta ltima posibilidad; decidimos producir una interferencia generalizada del funcionamiento del caudado, no inyectado xilocana o altas concentraciones de cloruro de potasio* en esta estructura. Como era de pensarse, estos tratamientos produjeron un marcado estado amnsico en animales sometidos a un entrenamiento normal, pero resultaron totalmente inefectivos para alterar la memoria cuando los animales fueron sobrentrenados o sobrerreforzados (26,29,32).

El efecto protector del incremento en la experiencia de aprendizaje tambin se ha encontrado al explorar otras reas cerebrales. Por ejemplo, se han publicado informes en los que se describen que la interferencia con la actividad sinptica de la amgdala (25,42), el tlamo (23) y la sustancia nigra (6), produce deficiencias en la memoria, y que dicha interferencia es inocua cuando los objetos de experimentacin son sobrentrenados o sobrerreconfortados.

Cmo podemos integrar toda esta informacin en el contexto de la localizacin del engrama? Desde nuestro punto de vista, estos datos son suficientes para permitir la propuesta de un modelo terico que puede explicar los fenmenos que probablemente ocurren en el sistema nervioso central durante el aprendizaje de tareas mediadas por entrenamiento normal e incrementado (sobrentrenamiento y sobrerreforzamiento).

Proponemos que la actividad colinrgica estriatal es indispensable para la adquisicin de respuest6as condicionadas en las que el numero de ensayos o sesiones de entrenamiento sea suficiente para que se logre una ejecucin asinttica, as como para aquellas tareas en las que se aplican estmulos nociceptivos de intensidad suficiente para que los animales aprendan a evitarlos. En estas situaciones, como ya vimos, la actividad de otras estructuras cerebrales tambin es esencial para el establecimiento de la memoria (entre ellas el hipocampo, la amgdala y la sustancia nigra). En otras palabras, estas estructuras estaran conectadas en seria, de tal manera que la lesin o cualquier otro tipo de manipulacin que interfiera con el funcionamiento normal de cualquiera de ellas, tendr como consecuencia la incapacidad para el establecimiento permanente de la memoria.

En la medida que la experiencia de un aprendizaje particular se repite (sobrentrenamiento), o cuando la intensidad de los estmulos adversos que se aplican durante aprendizajes del tipo de la prevencin pasiva se incrementa (sobrerreforsamiento), entonces las mismas estructuras (y probablemente algunas otras estructuras) tambin participan en la consolidacin de la memoria. Sin embargo, estas circunstancias ninguna de ellas es esencial para que se presente el fenmeno mnmico, ya que la activacin de slo algunas de ellas sern suficientes. En otras palabras, cuando un sujeto es sometido a una experiencia de aprendizaje las estructuras implicadas sufren un rearreglo funcional, comportndose como si estuviesen conectadas en paralelo. As, a pesar de que alguna o algunas de esas regiones cerebrales no tengan una actividad normal, la informacin derivada de la experiencia de aprendizaje podr llegar a las otras estructuras, las cuales se encargarn de que los procesos mnmicos correspondientes se llevan a cabo. Este nuevo modelo que proponemos est representado esquemticamente en la figura XI.1.

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