Defectos Congenitos de La Glucosilacion

69.071

Los defectos congénitos de la glucosilación (CDG) son un grupo cadavez más numeroso de enfermedades hereditarias causadas por defec-tos en la síntesis de glucanos, en su unión a otros compuestos (prote-ínas y lípidos) y/o en el procesamiento posterior de los glucoconjuga-dos. Los primeros pacientes con CDG se describieron en 1980.Quince años más tarde se pudo establecer que la deficiencia de laenzima fosfomanomutasa era la causa más frecuente de CDG, a laque se denomina actualmente tipo Ia. Durante los últimos años, sehan identificado nuevos defectos de la N-glucosilación que implicana enzimas o transportadores situados en el citosol, el retículo endo-plasmático o el complejo de Golgi. Estas enfermedades son multisis-témicas y afectan particularmente al sistema nervioso central, exceptoel tipo CDG Ib y Ih, que son enfermedades de expresión hepaticoin-testinal. Recientemente se han descrito varios defectos de la O-gluco-silación que indican que la causa primaria de ciertas distrofias mus-culares y trastornos de la migración neuronal puede radicar tambiénen defectos congénitos de la glucosilación.

Palabras clave: CDG. Defectos congénitos de la glucosilación. N-glucosilación. O-glucosilación.

Congenital disorders of glycosylation: state of the art andSpanish experience

Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a group of inheriteddisorders caused by defects in the synthesis and processing of thelinked glycans of glycoproteins and other molecules. The first patientswith CDG were described in 1980. Fifteen years later, phosphoman-nomutase was found to be the basis of the most frequent type: CDG-Ia. Over the last years, several novel types have been identified rela-ted to the N-glycosylation pathway, affecting enzymes or transportersof the cytosol, endoplasmic reticulum or the Golgi compartment.CDGs are multisystemic disorders, mainly affecting the central ner-vous system. Yet CDG-Ib and Ih are mainly hepato-intestinal diseases.Recently, several defects involving the O-glycosylation pathways havebeen described, indicating that some congenital muscular dystrophiesand neuronal migration disorders are caused by congenital disordersof glycosylation.

Key words: CDG. Congenital disorders of glycosylation. N-glycosylation.O-glycosylation.

Los defectos congénitos de la glucosilación (CDG) son ungrupo cada vez más numeroso de enfermedades heredita-rias causadas por defectos en la síntesis de glucanos, en suunión a otros compuestos (proteínas y lípidos) y/o en el pro-cesamiento posterior de los glucoconjugados1,2. El descubri-miento de este conjunto de enfermedades ha puesto demanifiesto la importancia crucial de la glucobiología en losprocesos celulares. Se estima que hay más de 500 genesimplicados en procesos de glucosilación y que alrededor dela mitad de nuestras proteínas corporales son glucoproteí-

nas. La glucosilación es la modificación cotranslacional opostranslacional más compleja que pueden experimentarlas proteínas, y consiste en la unión covalente de uno o va-rios oligosacáridos a ellas3,4. Estos oligosacáridos desempe-ñan un papel esencial a la hora de modular la estabilidadde las proteínas, su conformación y sus interacciones conotras proteínas implicadas en la adhesión, diferenciación ydesarrollo celulares.Los glucanos se pueden unir a las proteínas por enlaces N (algrupo amida de determinados residuos de asparragina me-diante una N-acetilglucosamina) o por enlaces O (al grupo hi-droxilo de residuos de serina o treonina mediante una N-ace-tilgalactosamina, manosa, xilosa u otros monosacáridos). Lamayoría de los CDG conocidos hasta el momento en humanosson defectos de la N-glucosilación, aunque recientemente sehan descrito varios defectos de la O-glucosilación (especial-mente en la síntesis de O-manosilglucanos y O-xilosilgluca-nos), que indican que la causa primaria de ciertas distrofiasmusculares y trastornos de la migración neuronal puede radi-car también en defectos congénitos de la glucosilación.

N-glucosilación

La biosíntesis de los oligosacáridos N-ligados de las gluco-proteínas tiene lugar mediante una vía metabólica localizadaen el citosol, el retículo endoplasmático (RE) y el aparato deGolgi. Intervienen diversas glucosiltransferasas que unenprogresivamente monosacáridos a una molécula de dolicol-pirofosfato, primero en la cara citosólica y, posteriormente,en la luz del RE. Los dadores de monosacáridos son nucleó-tidos-azúcar o, en la luz del RE, azúcares ligados a una mo-lécula de dolicolfosfato. Una vez completado el oligosacári-do núcleo (Glc3Man9GlcNAc2) en el RE, se transfiere enbloque a un residuo asparragina de la proteína naciente,mediante un complejo enzimático oligosacaridiltransferasa(fig. 1). Posteriormente, en el RE y el aparato de Golgi, va-rias glucosidasas y glucosiltransferasas remodelan la cade-na del oligosacárido para dar lugar a una estructura máscompleja. Esta remodelación supone la eliminación de resi-duos de glucosa y manosa y la adición de residuos de N-acetilglucosamina, galactosa, fucosa y ácido siálico (fig. 2)5.La vía metabólica de la N-glucosilación está altamente con-servada desde la levadura al ser humano, de manera que elrápido progreso que se ha alcanzado en los últimos años enel conocimiento de estas enfermedades puede atribuirse engran parte a la aplicación sistemática de los estudios reali-zados en levaduras mutantes.

Defectos de la N-glucosilación

Los glucoconjugados tienen papeles muy críticos en el me-tabolismo humano6, por ejemplo, en el reconocimiento y ad-hesión celulares, migración celular, resistencia a las protea-sas, mecanismos de defensa y antigenicidad. Es por elloque en los individuos con CDG, la hipoglucosilación de lasproteínas da lugar generalmente a enfermedades multisisté-micas y graves.

REVISIÓN

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Defectos congénitos de la glucosilación: últimos avances y experiencia española

María Antonia Vilasecaa, Rafael Artucha y Paz Brionesb

aServei de Bioquímica. Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues de Llobregat. Barcelona.bInstitut de Bioquímica Clínica. Corporació Sanitària Clínic i CSIC. Barcelona. España.

Este trabajo ha sido posible gracias a una ayuda de la Unión Europea: Qualityof Life Programme (Fifth Framework Programme, contrato n.o QLG1-CT-2000-00047, EUROGLYCAN).

Correspondencia: Dra. M.A. Vilaseca.Servei de Bioquímica. Hospital Sant Joan de Déu.Passeig Sant Joan de Déu, 2. 08950. Esplugues. Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 2-2-2004; aceptado para su publicación el 20-2-2004.

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La base para el descubrimiento de los CDG fue la observa-ción realizada por Jaeken et al7 de una asociación inusualde anomalías de las proteínas séricas en 2 gemelas univite-linas con retraso mental, concentración sérica de globulinaligadora de tiroxina disminuida y actividad sérica de arilsul-fatasa A elevada. La técnica de isoelectroenfoque (IEF) de latransferrina8 permitió demostrar que dichas pacientes mos-traban un perfil con un corrimiento hacia el cátodo, indicati-vo de un defecto del ácido siálico, azúcar terminal de lasglucoproteínas que está cargado negativamente. Esta obser-

vación fue clave para hallar la base bioquímica de los CDG yestableció el IEF de las transferrinas séricas como la pruebadiagnóstica más efectiva, aunque hoy se sabe que con esteprocedimiento no se pueden detectar todos los tipos.En el ser humano se han descrito hasta el momento 14 en-fermedades hereditarias causadas por defectos en la síntesisde N-glucanos. Los defectos de la N-glucosilación se dividenen 2 grupos, CDG I y CDG II, mientras que los diferentes defec-tos enzimáticos, dentro de cada grupo, se denominan por le-tras minúsculas9,10 (tabla 1). Los CDG I comprenden los de-

VILASECA MA, ET AL. DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA GLUCOSILACIÓN: ÚLTIMOS AVANCES Y EXPERIENCIA ESPAÑOLA

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Fig. 1. Esquema simplificado de la vía de la N-glucosilación. Inicialmente, se sintetiza el Dol-PP-NAcGlc2Man5 en la cara citoplasmática de la membrana del retí-culo endoplasmático (RE) y se difunde con ayuda de una flipasa al lumen del RE. El Gluc3Man9GlcNAc2 se completa mediante la unión con monosacáridos dona-dos por dolicol-P-manosa o dolicol-P-glucosa y se une a su vez al residuo de asparragina de la proteína naciente mediante el complejo oligosacaridiltransferasa. Se señalan las deficiencias enzimáticas que causan los defectos congénitos de la glucosilación tipos Ia-Ij y IIb.

TABLA 1

Defectos congénitos de la N-glucosilación: clasificación

Defecto Localización Gen Sinónimo

Grupo I Síntesis de glucano-dol-PP y transferencia a proteína CDG IFosfomanomutasa Citoplasma PMM2 CDG IaFosfomanosa isomerasa Citoplasma MPI CDG Ibα-1,3-glucosiltransferasa RE ALG6 CDG Icα-1,3-manosiltransferasa RE ALG3 CDG IdDolicol-P-manosa sintasa RE DPM1 CDG IeUtilización de dolicol-P-manosa RE SL15 CDG IfDolicol-P-man:Man7GlcNac2-PP-dolicol-α,1-6 manosiltransferasa RE ALG12 CDG IgDolicol-P-Glc:Glc1Man9 GlcNAc2-PP-dolicol glucosiltransferasa RE ALG8 CDG IhManosiltransferasa RE ALG2 CDG IiN-acetilglucosamina-1-P transferasa RE DPAGT1 CDG Ij

Grupo II Procesamiento de la cadena de glucano ligada a proteína CDG IIN-acetilglucosaminiltransferasa II Golgi MGAT2 CDG IIaGlucosidasa I RE XGALT1 CDG IIbTransportador de GDP-fucosa Golgi (?) CDG IIcβ-4-galactosiltransferasa Golgi β-4GalT1 CDG IId

Grupo x Defectos aún no caracterizados por completo CDG xRE: retículo endoplasmático; CDG: defectos congénitos de la glucosilación.

ALG 7ALG 1ALG 2

ALG 3 ALG 9 ALG 12 ALG 6 ALG 8 ALG 10 OTasa

RE

Citoplasma

CTP CDP GDP GDP

Man-1P

UDP UDP

Man-6P Fruc-6P Gluc-6PIa Ib

FarnesilPP

Dolicol Ie

IIb

If

PIj Ii

UDP UMP

GDP GDP

Id Ig Ic Ih

PGlucosaManosaN-acetilglucosamina

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fectos en el ensamblaje de las cadenas de oligosacáridos li-gados a dolicol-fosfato y en su transferencia a la proteína.Todos ellos presentan un perfil de sialotransferrinas caracte-rístico. Los defectos conocidos se localizan en el citosol(CDG Ia y Ib) y el RE (CDG Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii y Ij). LosCDG II incluyen los defectos en el procesamiento de los glu-canos unidos a la proteína, bien sea en los últimos estadiosdel RE (CDG IIb) o en el aparato de Golgi (CDG IIa, IIc y IId).Las proteínas alteradas en los CDG son, mayoritariamente,glucosiltransferasas (CDG Ic, Id, Ig, Ih, Ii, Ij, IIa y IId). Tam-bién se han descrito 2 defectos de la síntesis de monosacári-dos (CDG Ia y Ib), un defecto en la síntesis de un monosacá-

rido unido al dolicolfosfato (CDG Ie), una deficiencia de glu-cosidasa (CDG IIb), un defecto de transporte (CDG IIc) y undefecto de una proteína tipo chaperona (CDG If)2.Los casos identificados como CDG, pero aún no tipificados,se consideran CDG x hasta su completa caracterización (ta-bla 1).

Defectos de la N-glucosilación: presentación clínica

Los defectos de la N-glucosilación conocidos hasta ahora sonenfermedades multisistémicas, la mayoría de ellas con afec-ción neurológica grave, excepto en los tipos CDG Ib y CDG Ih,


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Fig. 2. Procesamiento de los oligosacáridos N-ligados en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. En el último paso de la figura se presenta esquemáti-camente la estructura definitiva del oligosacárido en la glucoproteína, que finaliza con 2 grupos de ácido siálico que le confieren carga negativa. Se representantambién los defectos IIa, IIb y IId

Retículo endoplasmáticoGolgi

IIa IId

Ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico)GalactosaN-acetilglucosaminaManosaGlucosa

IIb

N.o de CDG Ia CDG Ib CDG Ic CDG Id CDG Ie CDG If CDG Ig CDG Ih CDG Ii CDG Ij CDG IIa CDG IIb CDG IIc CDG IIdpacientes > 300 ~ 20 ~ 20 1 5 4 1 1 1 1 5 1 3 1

Retraso + → +++ – +/++ +++ +++ +++ +++ – +++ +++ –→+++ +++ +++ –psicomotor

Convulsiones – → ++ +/– – → +++ +++ +++ (?) – – + +++ +++ +++ – –Hipotonía +++ +/– ++/+++ +++ (?) ++ – (?) +++ ++ ++ +++ ++

axial MuscularEstrabismo +++ – ++ – – – (?) Exotropía –Hipoplasia +++ – – – +/– – – – (?) – – – –

cerebelosaDismorfia – → +++ – +/– +/– + (?) (?) – (?) +++ ++ +++ +++ Malfor-

(acumula- maciónciones Dandy-grasas, Walkermamilasinvertidas)

Hepatopatía + +++ – – + (?) – ++ – – + +++ ++Coagulopatía ++/+++ + → +++ +++ + (?) – (?) + – +++ ++ +++Enteropatía +/– +++ + – – – – +++ – – – – – –

con pérdidaproteica

Otros Multi- Micro- Micro- Ictiosis, Microcefalia, Coloboma, Micro- Estereo- Muerte Fenotipo Miopatía,orgánica cefalia cefalia enanismo insuficiencia catarata, gnatia, tipias prematura LAD II macro-

respiratoria nistagmo micro- cefaliacefalia

TABLA 2

Signos y síntomas principales en los defectos congénitos de la N-glucosilación

CDG: defectos congénitos de la glucosilación.

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que muestran un fenotipo hepático e intestinal. Las principa-les manifestaciones clínicas de los CDG se hallan resumidasen la tabla 2. Los defectos de la N-glucosilación descritoshasta el momento parecen mostrar una herencia autosómicarecesiva. Hay que destacar que para varios de los defectossólo se conoce a muy pocos pacientes, por lo que resulta pre-maturo generalizar los fenotipos clínicos hallados.

CDG I, defectos de síntesis de glucanos:

1. CDG Ia (deficiencia de fosfomanomutasa). Los CDG Ia es-tán causados por una deficiencia de fosfomanomutasa 2(PMM-2; EC 5.4.2.8), enzima citosólica que transforma lamanosa-6-fosfato en manosa-1-fosfato (fig. 1). El gen PMM2se localiza en el cromosoma 16p1312,13.Los CDG Ia son los defectos de la N-glucosilación más fre-cuentemente diagnosticados, con más de 500 pacientesdescritos en todo el mundo14. Normalmente, se diagnosticaa los pacientes en el período neonatal o en la primera infan-cia, basándose en unas características clínicas típicas (ma-milas invertidas y lipodistrofia), unidas a estrabismo, hipoto-nía axial, falta de medro, alteraciones de la coagulación ytransaminasas elevadas de modo recurrente14,15. Un rasgomuy común es la hipoplasia cerebelosa, que puede ser pa-tente ya en el nacimiento o poco después. Hay una mortali-dad infantil temprana, en aproximadamente el 25% de loscasos, debida a infecciones graves o a fallos orgánicos16,17.A mayor edad, las alteraciones neurológicas se hacen másevidentes, con grados variables de retraso mental, disfun-ción cerebelosa y retinitis pigmentosa. Algunos niños pre-sentan convulsiones o accidentes cerebrovasculares. Nor-malmente, estos pacientes presentan osteopenia. En losadultos, la enfermedad se caracteriza principalmente porataxia y retraso mental no progresivos y neuropatía periféri-ca, y la inmensa mayoría de los pacientes necesitan una si-lla de ruedas. Las pacientes adultas presentan en generalhipogonadismo hipergonadotrópico18,19. Gracias a la aplica-ción de criterios cada vez más amplios para la detección deCDG, el número de pacientes con presentaciones menos tí-picas ha ido aumentando, incluido niños con desarrollo psi-comotor casi normal20,21.

2. CDG Ib (deficiencia de fosfomanosa isomerasa). La fos-fomanosa isomerasa (PMI; EC 5.3.1.8), cuya deficienciacausa los CDG Ib, cataliza la producción endógena de ma-nosa-6-fosfato a partir de fructosa-6-fosfato (fig. 1). Aun cuan-do la PMI cataliza el paso anterior a la PMM, la presenta-ción clínica de esta enfermedad es muy diferente de la de ladeficiencia de PMM. Se han descrito unos 20 pacientes condeficiencia de PMI. La presentación clásica es una entero-patía con pérdida proteica, fibrosis hepática congénita y coa-gulopatía sin manifestaciones neurológicas22-26. Otros pa-cientes presentan vómitos persistentes23 y/o hipoglucemiacon hiperinsulinismo26. El diagnóstico precoz es esencial, yaque la CDG Ib es el primer defecto de la glucosilación parael que se ha descrito un tratamiento eficaz con manosa oral(véase «tratamiento»). La manosa exógena, tras la acciónde una hexocinasa, se transforma en manosa-6-fosfato. Portanto, se sortea el defecto enzimático y se normaliza la con-centración de manosa-6-fosfato y, con ello, la glucosilaciónde las proteínas.3. CDG Ic (deficiencia de α-1,3-glucosiltransferasa). La en-zima α-1,3-glucosiltransferasa cataliza la unión de la primeraglucosa al oligosacárido ligado al dolicol (dolicol-PP-GlcNAc2Man9) en el RE. Se han descrito unos 30 pacientescon CDG Ic, que muestran principalmente una afecciónneurológica (retraso psicomotor, hipotonía muscular y epi-lepsia) que es, en general, más leve que la de los CDG

Ia27,28, aunque algún paciente falleció a causa de una coagu-lopatía grave y trastornos hormonales, unidos a convulsionesresistentes al tratamiento. No se presentan ciertos signos dela CDG Ia, como hipoplasia de cerebelo, polineuropatía, lipo-distrofia y mamilas invertidas29,30. Este tipo de CDG está pro-bablemente infradiagnosticado, debido a la ausencia de lossignos morfológicos típicos y de la hipoplasia cerebelosa.

4. CDG Id (deficiencia de α-1,3-manosiltransferasa). LosCDG Id están causados por la deficiencia de α-1,3-manosil-transferasa que transfiere una manosa del dolicol-P-manosaal dolicol-PP-GlcNAc2Man5.El primer paciente descrito en 1995 se catalogó inicialmen-te como CDG «tipo IV»31,32 y presentaba microcefalia, dis-morfia, tetraparesia espástica, epilepsia grave, ausencia casitotal de desarrollo psicomotor y atrofia del nervio óptico. Lahipoplasia del cerebelo era similar a la de los CDG Ia. Poste-riormente se ha diagnosticado a 2 pacientes más.

5. CDG Ie (deficiencia de dolicol-P-manosa sintasa 1). LosCDG Ie están causados por la deficiencia de dolicol-P-ma-nosa sintasa (EC 2.4.1.83) y, concretamente, de la sub-unidad catalítica DPM-1 de la enzima. Se han descrito 4pacientes con CDG Ie gravemente discapacitados (proce-dentes de 3 familias), con escaso desarrollo psicomotor, mi-crocefalia, ausencia de contacto visual, ceguera cortical yepilepsia grave. En nuestro país se ha diagnosticado a unaniña afectada de CDG Ie, con características clínicas menosgraves que los 4 casos anteriormente descritos35.

6. CDG If (deficiencia de Lec35). Los CDG If están causa-dos por mutaciones en el gen SL15 (Lec35), que está impli-cado en la utilización del dolicol-P36. La función exacta de laproteína alterada se desconoce, pero parece que desempe-ña un papel crucial en la translocación de manosa y gluco-sa hacia la luz del RE.Se han descrito 4 pacientes con encefalopatía grave, con ic-tiosis en 2 de ellos, enanismo y retinitis pigmentosa.

7. CDG Ig (deficiencia de manosiltransferasa VIII). Se handescrito 2 pacientes con dismorfia facial, hipotonía, graveretraso psicomotor, microcefalia progresiva y frecuentes in-fecciones respiratorias37.

8. CDG Ih (deficiencia de glucosiltransferasa II). Se ha des-crito un único paciente con edema y ascitis debido a hipoal-buminemia grave, enteropatía con pérdida proteica y hepa-tomegalia moderada. No mostraba dismorfia ni retraso deldesarrollo psicomotor38.

9. CDG Ii (deficiencia de manosiltransferasa). Es un defectoen la síntesis de oligosacáridos ligados a lípidos localizadoen la cara citosólica del RE. En este defecto está compro-metida la transferencia de manosas al oligosacárido ligadoal dolicol. Se ha descrito un solo paciente, que presentabaun trastorno multisistémico con retraso mental, epilepsia,coloboma del iris, hipomielinización, hepatomegalia y altera-ciones de la coagulación39.

10. CDG Ij (deficiencia de N-acetilglucosamina-1-fosfato-transferasa). Esta enzima cataliza el primer paso de la sínte-sis del glucano unido al dolicol: la unión del la N-acetilglu-cosamina al dolicolpirofosfato. Se ha descrito un solopaciente que mostraba hipotonía grave, epilepsia rebelde altratamiento, retraso mental, microcefalia y exotropía40.

CDG II, defectos de procesamiento de los oligosacáridos li-gados a proteínas:

1. CDG IIa (deficiencia de N-acetilglucosaminiltransferasa II).La deficiencia de N-acetilglucosaminiltransferasa II (GnT II; EC


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2.4.1.143) fue el primer CDG identificado bioquímicamente.Se describió a principios de la década de los noventa en unaniña iraní y un niño belga con retraso psicomotor grave, perosin neuropatía periférica ni hipoplasia cerebelosa, y se puso demanifiesto que los CDG eran un grupo heterogéneo de enfer-medades. Hasta el momento se ha diagnosticado a 4 niñoscon CDG IIa41,42, que presentan dismorfia craneofacial, estere-otipias y retraso psicomotor de grado variable43-47.

2. CDG IIb (deficiencia de glucosidasa I). Está causado porun defecto en la glucosidasa que, en el RE, inicia el proce-samiento de la estructura del glucano tras su transferenciaa la proteína. Se identificó en un niño con retraso del desa-rrollo grave, hipotonía muscular, edema recurrente, convul-siones y dismorfia peculiar con retrognatia y paladar ojival.Es interesante destacar que el IEF de la transferrina fue nor-mal, lo que se explica por una estimulación de la manosida-sa del RE, que permite la continuación del procesamientodel glucano. El defecto se halló gracias al análisis de oligo-sacáridos en orina, que reveló la presencia del tetrasacárido(Glc(α1-2)Glc(α1-3)Glc (α1-3)Man)48.

3. CDG IIc (deficiencia del transportador de GDP-fucosa).Los CDG IIc muestran un defecto del transporte de fucosahacia el aparato de Golgi, que da lugar a una deficiencia deglucoconjugados fucosilados. Se han descrito 3 pacien-tes49,50, que presentaban dismorfia craneofacial, grave retra-so psicomotor, hipotonía y retraso de crecimiento. Todospresentaron infecciones recurrentes con marcada leucocito-sis (fenotipo LAD II: síndrome de deficiencia de adhesiónleucocitaria). La leucocitosis y la inmunodeficiencia se de-ben a la deficiencia de residuos fucosa de las selectinas,que disminuyen la adhesión de los leucocitos hacia las cé-lulas endoteliales y la migración de neutrófilos hacia el focode infección51,52.

4. CDG IId (deficiencia de β-1,4-galactosiltransferasa 1). Seconoce un solo paciente con CDG IId, causada por la defi-ciencia de la isoenzima 1 de la β-1,4-galactosiltransferasa.El paciente mostraba retraso psicomotor, malformación deDandy-Walker, miopatía y presentación multiorgánica53.

CDG x. Se considera CDG x cuando los pacientes presentanuna alteración en el perfil de glucosilación de las proteínas ala que, de momento, no se ha podido asociar un defectoenzimático/molecular concreto. El número de pacientes conun CDG no incluido en ninguno de los tipos conocidos au-menta constantemente. Pueden presentar un perfil de IEFde tipo 1, aunque también es frecuente la presencia de per-files atípicos. Probablemente, estos pacientes portan dife-rentes defectos en uno de los numerosos pasos de las víasde glucosilación. Sus presentaciones clínicas son muy varia-bles: hidrops fetalis, dismorfia y muerte temprana tras con-vulsiones intratables54; hipotonía grave, cataratas, falta demedro, ausencia de desarrollo psicomotor, microcefalia pro-gresiva y muerte con estado epiléptico55; oligohidramnios,dismorfia, hipotonía, convulsiones, hipoplasia cerebelosa ytrombocitopenia grave56; oligohidramnios, hipotonía, diarrea,vómitos, ascitis, desmineralización de los huesos distales ytubulopatía57; dismorfia, hipotonía muscular y espasmos in-fantiles58.

Diagnóstico bioquímico de los defectos de la N-glucosilación

Teniendo en cuenta el amplísimo espectro clínico que pre-sentan los pacientes con CDG conocidos, se recomiendaconsiderar el diagnóstico de CDG ante cualquier trastornomultisistémico inexplicable. En la figura 3 se propone un al-goritmo diagnóstico para la detección y caracterización depacientes con CDG.


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Fig. 3. Propuesta de algoritmo para el diagnóstico de los defectos congénitos de la glucosilación (CDG). Se debería considerar el diagnóstico de CDG ante cual-quier trastorno multisistémico inexplicable. PMM: fosfomanomutasa; PMI: fosfomanosa isomerasa. *El uso de plasma con ácido etilendiaminotetraacético pue-de causar artefactos debido a la quelación con el hierro.

Análisis enzimático(PMM, PMI)

Deficiente

Análisis mutacional Análisis de oligosacáridosligados a dolicol-fosfato

Análisis enzimáticoy/o mutacional

Normal

Normal(no excluye CDG)

Alterado

CDG-x

Alteraciones secundarias: Inmadurez Hepatopatía EDTA*

Polimorfismos(neuroaminidasa)

Otros perfiles

Análisis de la estructuradel glucano

Análisis enzimáticoy/o mutacional

Perfil tipo 1

PrimarioSecundario: Galactosemia Fructosemia Abuso de alcohol

Isoelectroenfoque de la transferrina sérica

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Isoelectroenfoque de la transferrina sérica. El IEF de latransferrina sérica es la prueba diagnóstica más usada parala detección de defectos de la N-glucosilación. La transferri-na, una glucoproteína sérica de síntesis hepática, tiene 2puntos de N-glucosilación. La mayoría de las moléculas detransferrina llevan 2 cadenas biantenarias con residuos ter-minales de ácido siálico, de manera que la tetrasialotransfe-rrina es la principal sialotransferrina plasmática. Un defectoen la síntesis de N-glucanos da lugar a una incorporacióndeficiente de ácido siálico, el azúcar terminal cargado nega-tivamente, lo que causa una desviación hacia el cátodo enel perfil de IEF de la transferrina. En el perfil de tipo 1 (elmás frecuente) existe un incremento de las bandas de di-sialotransferrina y asialotransferrina y un defecto relativo detetrasialotransferrina, mientras que los pacientes con CDG IIpresentan patrones variables. Hay que asegurarse de que elperfil anómalo no es debido a un polimorfismo de la transfe-rrina por medio de la preincubación de la muestra con neu-raminidasa. Es útil realizar el IEF de otras glucoproteínas (p.ej., haptoglobina, hexosaminidasa, globulina ligadora de ti-roxina o α1-antitripsina) para investigar si existe un defectogeneralizado de la glucosilación en los pacientes59.Existen diversas situaciones en las que el análisis por IEFpuede ser normal. Por ejemplo, los defectos de fucosa nose pueden detectar, ya que no interfieren en la adición delácido siálico a la glucoproteína. Por tanto, en pacientes consospecha de un defecto de fucosa se debe determinar losgrupos sanguíneos, ya que todos ellos son del grupo Bom-bay52. Curiosamente, también resultó normal el IEF de latransferrina sérica en el único paciente descrito con CDGIIb48, y se ha señalado que puede llegar a ser normal en al-gunos pacientes adolescentes o adultos con CDG Ia60. Estehecho se explicaría por la afección leve-moderada de estoscasos, que estaría asociada a una alteración muy ligera delperfil de sialotransferrinas que podría no detectarse con losprocedimientos convencionales. De hecho, en los CDG Ia elgrado de alteración del perfil de sialotransferrinas parececorrelacionarse con la gravedad del cuadro clínico.También pueden observarse alteraciones en el perfil de sia-lotransferrina secundarias a enfermedades que no se pue-den considerar CDG. Esto ocurre en la fructosemia y galac-tosemia al diagnóstico o con mal control de la enfermedad,que causan una glucosilación alterada. También se observaeste patrón alterado de sialotransferrina en la ingestión cró-nica de alcohol61-65, que de hecho es una de las principalesaplicaciones del análisis de sialotransferrinas. En todos es-tos casos secundarios, la desviación catódica en el IEF de-saparece con un tratamiento eficaz.

Determinaciones enzimáticas. Las actividades de PMM yPMI se determinan generalmente en fibroblastos o leucoci-tos10. El diagnóstico de la deficiencia enzimática parece sermás fácil de objetivar en leucocitos que en fibroblastos, yaque se ha observado una elevada actividad residual en fi-broblastos de algunos pacientes con CDG Ia, mientras quelos valores hallados en leucocitos son claramente deficien-tes66. Así, incluso pacientes con valores discretamente bajoso en el límite inferior del intervalo normal de actividad dePMM en fibroblastos pueden portar mutaciones en el genPMM2. Por ello es importante buscar mutaciones enPMM2, aunque la actividad enzimática residual sea eleva-da, especialmente en el caso de cuadros clínicos claramen-te indicativos de CDG Ia.Se puede estudiar las otras actividades enzimáticas causan-tes de CDG pero, dado el escaso número de pacientes des-critos en cada tipo, sólo se analizan si el estudio de oligosa-cáridos induce a pensar en un defecto en un punto concretode la vía de glucosilación. Las deficiencias enzimáticas impli-cadas en los diferentes CDG se detallan en la tabla 1.

Estudios mutacionales. El gen PMM2 se clonó en 199712 yse han identificado hasta el momento más de 70 mutacio-nes diferentes12,67,71. Existe un claro predominio de mutacio-nes sin sentido. La mutación R141H se detecta aproxima-damente en el 40% de todos los pacientes. La mutaciónF119L es frecuente en los países del norte de Europa debi-do a un efecto fundador69,72, mientras que V231M y P113Lson frecuentes en todo el ámbito europeo (tabla 3)12,73. Lamayoría de los pacientes son heterocigotos combinadospara 2 mutaciones distintas, sin que se haya encontrado apacientes homocigotos para la mutación R141H u otras quealteran gravemente la proteína67,68,74-76.En los pacientes con deficiencia de PMI se han hallado mu-taciones en el gen PMI. El gen se localiza en el cromosoma15p22 y, como en el caso de PMM-2, generalmente sonmutaciones missense. El espectro de mutaciones es limita-do, ya que se conocen pocos pacientes por ahora22,24,26,77

(tabla 3).Los estudios genéticos realizados en pacientes con CDG Icrevelan una prevalencia de la mutación A333V en el genALG 6. Es muy limitado el número de otras mutaciones des-critas hasta ahora (tabla 3)29-31,78,79.Se puede estudiar los otros genes implicados en los CDG(tabla 1) pero, dado el escaso número de pacientes descri-tos en cada tipo, sólo se analizan si el estudio de oligosacá-ridos y/o enzimático hace pensar en un defecto en un puntoconcreto de la vía de glucosilación.


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Enfermedad Gen Función de la proteína Presentación clínica α-distroglucano (IHQ o WB)

Síndrome de Walker-Warburg POMT1 O-manosiltransferasa putativa Debilidad muscular AusenteTrastorno de la migración neuronalAnomalías oculares

Enfermedad del músculo-ojo-cerebro POMGnT1 Síntesis de O-manosilglucano Debilidad muscular AusenteRetraso mentalEpilepsiaTrastorno de la migración neuronalAnomalías oculares

Distrofia muscular congénita de Fukuyama Fukutina Glucosiltransferasa putativa Debilidad muscular AusenteRetraso mentalEpilepsiaTrastorno de la migración neuronal

MDC1C y LGMD2I FKRP Glucosiltransferasa Debilidad muscular Ausente IHQputativa Cardiomiopatía ↓PM

Miodistrofia del ratón (myd) LARGE Glucosiltransferasa putativa Debilidad muscular AusenteTrastorno de la migración neuronal

TABLA 3

Defectos de la O-manosilación del α-distroglucano

MDC1C: distrofia muscular congénita tipo IC; LGMD2I: distrofia muscular de cinturas tipo 2I; IHQ: inmunohistoquímica; ↓PM: descenso del peso molecular (inmunotransferencia).

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Diagnóstico prenatal. Actualmente, el diagnóstico prenatalde los CDG Ia69,80 es fiable desde que se localizó el gen cau-sante de la enfermedad en el cromosoma 16p1311, se iden-tificó el defecto enzimático10 y se clonó el gen PMM212. Losprimeros intentos de diagnóstico prenatal basados en lasisoformas de la transferrina en sangre fetal resultaron unfracaso, lo que demostró que este procedimiento no era fia-ble81,82. Las determinaciones enzimáticas de la actividadPMM en amniocitos cultivados o vellosidades coriales pue-den ser útiles, pero pueden dar resultados no concluyentesdebido a la elevada actividad residual de la enzima80. Así, elmétodo de elección es el análisis mutacional directo del fetoen vellosidades coriales.El diagnóstico prenatal es posible en todos los otros tipos deCDG de los que se conoce el defecto molecular, a condiciónde que el diagnóstico se haya confirmado en el caso índicey se haya estudiado las mutaciones en los padres.

Análisis de los oligosacáridos unidos al dolicol. La vía de laN-glucosilación en el RE está altamente conservada en lascélulas eucariotas27, por lo que se han utilizado técnicasque se aplican en levaduras para la identificación de nuevostrastornos de la N-glucosilación en humanos. Comparandolas estructuras de los oligosacáridos de pacientes con las decepas de levaduras mutadas se han podido elucidar los de-fectos de CDG Ic a Ij27,28,31,33,34. La información que aportaeste análisis de oligosacáridos unidos al dolicol se limita adefectos localizados en el RE.

Análisis de la estructura de los glucanos. Otra posibilidad deestudio de los CDG es analizar la estructura de los glucanosunidos a glucoproteínas, principalmente a la transferrina sé-rica. Existen diferentes procedimientos de análisis, comoson el IEF, inmunotransferencia, electroforesis capilar, cro-matografía de intercambio iónico y espectrometría de masascon electroaerosol83. El análisis de la estructura de los glu-canos es importante para la elucidación de los casos conCDG x, ya que señala enzimas y genes candidatos comocausales de la síntesis anormal de N-glucanos.

Tratamiento

CDG Ia. Desgraciadamente, aún no se dispone de un trata-miento eficaz para los pacientes con CDG Ia. Aunque sedescribió que la incubación con manosa daba lugar a un in-cremento de su incorporación en cultivo de fibroblastos84, laadministración de manosa a pacientes con CDG Ia no mejo-ró su cuadro clínico ni bioquímico85,86. Se está llevando acabo estudios con la aplicación de una dieta cetogénica.Este tratamiento se basa en la observación de que la restric-

ción de glucosa mejora la N-glucosilación en fibroblastos depacientes con CDG Ia87.Como tratamiento sintomático, se ha conseguido preveniraccidentes cerebrovasculares con 0,5 mg/kg/día de ácidoacetilsalicílico88. En pacientes con fracturas recurrentes sedebe considerar el tratamiento con bifosfonatos.CDG Ib. El tratamiento con manosa oral (100-150 mg/kg/díadivididos en 4-6 dosis) ha mejorado significativamente a lospacientes con CDG Ib89-91. Las concentraciones séricas demanosa deben ser superiores a 200 µmol/l. Como la suple-mentación con manosa es probablemente un tratamientode por vida para los pacientes con deficiencia de PMI, sedebe monitorizar cuidadosamente los efectos secundarios,ya que la ingesta elevada de manosa puede causar diarreaosmótica89. También se ha observado un ligero incrementode hemoglobina glucosilada90.

Defecto del transportador de GDP-fucosa. En un pacientecon defecto de transportador de GDP-fucosa, se ha descritoque la suplementación con fucosa (25 mg/kg/día en 3 do-sis) mejoraba la fucosilación de glucoproteínas y el controlde las infecciones recurrentes50.

O-glucosilación

La O-glucosilación está ampliamente extendida entre los eu-cariotas. A diferencia de la N-glucosilación, comienza en elcomplejo de Golgi y es un proceso postranslacional. Lospuntos aceptores de glucosilación de la proteína son losgrupos hidroxilo de la serina o treonina y, en algún caso, dela prolina. No obstante, las estructuras de O-glucanos sondiversas, de modo que pueden iniciarse con N-acetilgalac-tosamina (mucinas), xilosa (glucosaminoglucanos), manosao N-acetilglucosamina. Hasta el momento, sólo se han des-crito enfermedades relacionadas con la síntesis de O-xilosil-glucanos y O-manosilglucanos2.

Defectos de síntesis de O-xilosilglucanos

Deficiencia de β-1,4-galactosiltransferasa 7. Esta deficienciase asoció con la variante con progeria del síndrome de Eh-lers-Danlos en un paciente con retraso psicomotor y proge-ria. El defecto básico parece situarse en la unión de la pri-mera galactosa con la xilosa ligada a la proteína (fig. 4)92.

Síndrome de exostosis múltiple: deficiencia de heparansul-fato copolimerasa. El defecto básico se localiza en el com-plejo EXT1/EXT2 de Golgi, que cataliza la polimerización delheparansulfato. Se ha hipotetizado que las mutaciones en


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Galactosiltransferasa 7

X G G AG NaG

Glucuroniltransferasa/N-acetil-D-

hexosaminiltransferasa

Síndromede exostosis múltiple

n

B4GALT7 EXT1/EXT2

Síndrome variantede Ehlers-Danlos

Proteína

Fig. 4. O-xilosilglucano. Las flechas indican losdefectos congénitos de la síntesis de O-xilosil-glucanos conocidos. X: xilosa; G: galactosa; AG:ácido glucurónico; N: N-acetilglucosamina.

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las glucosiltransferasas que forman el complejo alterarían lasíntesis de un glucosaminoglucano que regula la difusión deun factor implicado en la diferenciación del cartílago. Es elúnico CDG que muestra una herencia autosómica dominan-te. Se caracteriza por la presencia de osteocondromas enlos extremos de los huesos largos (fig. 4)93.

Defectos de la síntesis de O-manosilglucanos

Durante los 2 últimos años se ha identificado una serie dedefectos en glucosiltransferasas implicadas en procesos deO-glucosilación del α-distroglucano, un componente demembrana del complejo distrofina-glucoproteínas94. El α-distroglucano se expresa en el músculo, nervio, corazón ycerebro. En el músculo actúa uniendo el citosqueleto de lafibra muscular asociado a la actina a la matriz extracelularmediante la distrofina y la cadena α2-laminina de la mero-sina. El α-distroglucano es una proteína muy glucosilada y,aunque se desconoce de momento la naturaleza exacta desus glucanos, se cree que la mayor parte de ellos estánunidos mediante O-manosilación. Al alterarse la O-manosi-lación del α-distroglucano, se interfiere su unión con la α2-laminina de la merosina, la agrina, neurexina y otras proteí-nas extracelulares; se origina entonces una pérdida de suinteracción que da lugar a una degeneración muscular yuna migración neuronal anómala en el cerebro. Se handescrito 4 distrofias musculares congénitas autosómicasrecesivas en el ser humano y una en el ratón, cuyo origenradica en defectos de glucosilación del α-distroglucano (ta-bla 3)94.

Síndrome de Walker-Warburg: deficiencia de O-manosil-transferasa 1. Es un trastorno de la migración caracterizadopor disgenia oculocerebral asociada a distrofia muscularcongénita. Es una enfermedad grave, de curso fatal en elprimer año de vida, con ausencia de desarrollo psicomotor.Las lesiones cerebrales consisten en lisencefalia, agenesiadel cuerpo calloso, hipoplasia cerebelosa, hidrocefalia y, aveces, encefalocele95.Recientemente se han demostrado mutaciones en el genPOMT1, que codifica a la O-manosiltransferasa 1, enzimaque cataliza el primer paso de la síntesis de un O-manosil-glucano (fig. 5)96.

Enfermedad del músculo-ojo-cerebro (muscle-eye-brain di-sease). Es un síndrome de distrofia muscular asociada atrastorno de la migración menos grave que el anterior. Lospacientes muestran mutaciones en el gen POMGnT1, el si-guiente paso en la síntesis del O-manosilglucano (fig. 5)97.

Distrofia muscular congénita de Fukuyama y distrofia mus-cular de cinturas tipo 2I. Existen otras 2 formas de distrofiamuscular congénita asociada a trastorno de la migración, enlas que parece hallarse implicada la glucosilación del α-dis-troglucano. Se conocen los genes implicados en ellas, perono la función exacta de las proteínas codificadas por ellos(Fukutin y Fukutin-related protein), aun cuando se suponeque son glucosiltransferasas98,99.

Experiencia española

Durante los últimos 8 años se ha podido identificar a 33 pa-cientes con CDG en España20; 27 de éstos han sido diagnos-ticados de CDG Ia, tanto con estudio enzimático como gené-tico. Es interesante destacar que, en la serie española, losfenotipos clínicos fueron bastante más leves que los de otrasseries del norte de Europa. Relacionado con esta observa-ción, hay que resaltar que, en gran número de los casos, lasactividades residuales de la enzima PMM-2 fueron elevadas,particularmente en los fenotipos más leves. La explicaciónde estos 2 fenómenos se encuentra en el espectro mutacio-nal de nuestros pacientes, que resultó ser mucho más hete-rogéneo que el de las series europeas. Además, algunas delas mutaciones más comunes en el norte de Europa (F119L)no se detectaron en nuestra serie y la mutación R141H, quees la más prevalente en todas las series (43-50%), sólo sedetectó en un 26% de los alelos. Por otro lado, se han des-crito 2 mutaciones (V44A y D65I) cuyo origen probable po-dría ser la Península Ibérica, así como 4 mutaciones nuevas(Y64C, Y76C, R123X y F207S).Se ha descrito también el quinto paciente de la bibliografíacon CDG tipo Ie35.Por último, hay varios pacientes con alteraciones clínicas in-dicativas de CDG y con perfil alterado de IEF de sialotrans-ferrina. A pesar de los estudios estructurales, enzimáticos ygenéticos realizados, todavía no se los ha podido clasificar,por lo que pertenecen a la categoría de CDG x. Probable-mente, estos pacientes podrán ser diagnosticados definitiva-mente a corto plazo.

Conclusiones y estudios futuros

Durante los últimos años, el espectro de los CDG se ha ex-pandido rápidamente, gracias a los avances realizados en eldiagnóstico bioquímico y molecular y al interés de los clíni-cos por aplicar estas pruebas diagnósticas a un mayor nú-mero de pacientes con diferentes fenotipos. Este espectroclínico extremadamente amplio de los CDG requiere unabúsqueda exhaustiva de estos trastornos en niños y adultosusando el IEF o la inmunotransferencia de las transferrinasu otras glucoproteínas séricas, así como otras posibles téc-nicas aún por desarrollar. Seguramente se identificarán mu-chos trastornos nuevos de la glucosilación, ya que se estimaque unos 500 genes (cerca del 0,5-1% del genoma huma-no) participan en la síntesis y/o función de los glucanos84. Eldesarrollo de modelos animales potenciará el ensayo denuevos tratamientos y ayudará a la comprensión de la pato-genia de estas enfermedades. La experiencia española en el diagnóstico de los CDG haconfirmado la heterogeneidad clínica, bioquímica y molecu-lar de estas enfermedades y la necesidad de aplicar nuevosprocedimientos de análisis para su estudio. Asimismo, envista de la variabilidad fenotípica de los casos, es interesan-te investigar una posible deficiencia de la glucosilación encualquier paciente con enfermedad multisistémica no diag-nosticada.


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Fig. 5. O-manosilglucano. Las flechas indican los defectos congénitos de lasíntesis de O-manosilglucanos conocidos. M: manosa; N: N-acetilglucosami-na; G: galactosa; S: ácido siálico.

M N Ga

POMT1 POMGnT1

Síndromede Walker-Warburg

α-distroglucano

Enfermedad delmúsculo-ojo-cerebro

S

Fukutina (?) LARGE (?)Proteína relacionadacon la Fukutina (?)

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AgradecimientoQueremos expresar nuestro agradecimiento a los doctores S. Grü-newald, G. Matthjis y J. Jaeken por su colaboración en la elabora-ción de esta revisión.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Jaeken J, Matthijs G. Congenital disorders of glycosylation. Ann Rev Ge-nomics Hum Genet 2001;2:129-51.

2. Jaeken J. Komrower lecture. Congenital disorders of glycosylation (CDG):it’s all in it! J Inherit Metab Dis 2003;26:99-118.

3. Schachter H. Congenital disorders involving defective N-glycosylation ofproteins. Cell Mol Life 2001;58:1085-104.

4. Spiro RG. Protein glycosylation: nature, distribution, enzymatic formationand disease implications of glycopeptide bonds. Glycobiology 2002;12:43R-56R.

5. Kornfeld R, Kornfeld S. Assembly of asparagine-linked oligosaccharides.Annu Rev Biochem 1985;54:631-64.

6. Varki A. Biological roles of oligosaccharides: all of the theories are co-rrect. Glycobiology 1993;3:97-130.

7. Jaeken J, Vanderschueren-Lodeweyckx M, Casaer P, Snoeck L, CorbeelL, Eggermont E, et al. Familial psychomotor retardation with markedlyfluctuating serum proteins, FSH and GH levels, partial TBG-deficiency,increased serum arylsulphatase A and increased CSF protein: a newsyndrome? Pediatr Res 1980;14:179.

8. Van Eijk HG, Van Noort WL, Dubelaar M-L, Van der Heul C. The micro-heterogeneity of human transferrins in biological fluids. Clin Chim Acta1983;132:167-71.

9. Participants, First International Workshop on CDGS, Leuven, Belgium(1999). Carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes become conge-nital disorders of glycosylation: an updated nomenclature for CDG. Gly-cobiology 1999;10:3-6.

10. Aebi M, Helenius A, Schenk B, Barone R, Fiumara A, Berger EG, et al.Carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes become congenital di-sorders of glycosylation: an updated nomenclature for CDG. First Inter-national Workshop on CDGS. Glycoconj J 1999;16:669-71.

11. Van Schaftingen E, Jaeken J. Phosphomannomutase deficiency is acause of carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I. FEBS Lett1995;377:318-20.

12. Martinsson T, Bjursell C, Stibler H, Kristiansson B, Skovby F, Jaeken J,et al. Linkage of a locus for carbohydrate-deficient glycoprotein syndro-me type I (CDG1) to chromosome 16p, and linkage disequilibrium to mi-crosatellite marker D16S406. Hum Mol Genet 1994;3:2037-42.

13. Matthijs G, Schollen E, Pardon E, Veiga-Da-Cunha M, Jaeken J, Cassi-man JJ, et al. Mutations in PMM2, a phosphomannomutase gene on ch-romosome 16p13, in carbohydrate-deficient glycoprotein type I syndro-me (Jaeken syndrome). Nat Genet 1997;16:88-92.

14. Marquardt T, Denecke J. Congenital disorders of glycosylation: review oftheir molecular bases, clinical presentation and specific therapies. Eur JPediatr 2003;162:359-79.

15. Imtiaz F, Worthington V, Champion M, Besley C, Charlwood J, Clayton P,et al. Genotypes and phenotypes of patients in the UK with carbohydra-te-deficient glycoprotein syndrome type 1. J Inherit Metab Dis2000;23:162-74.

16. Jaeken J, Stibler H, Hagberg B. The carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome. A new inherited multisystemic disease with severe nervoussystem involvement. Acta Paediatr Scand 1991;375:1-71.

17. Jaeken J, Carchon H. The carbohydrate-deficient glycoprotein syndro-mes: an overview. J Inherit Metab Dis 1993;16:813-20.

18. De Zegher F, Jaeken J. Endocrinology of the carbohydrate-deficient gly-coprotein syndrome type 1 from birth through adolescence. Pediatr Res1995;37:395-401.

19. Stibler H, Blennow G, Kristiansson B, Lindehammer H, Hagberg B. Car-bohydrate-deficient glycoprotein syndrome: clinical expression in adultswith a new metabolic disease. J Neurol Neurosurg Psy 1994;57:552-6.

20. Briones P, Vilaseca MA, Schollen E, Ferrer I, Maties M, Busquets C, etal. Biochemical and molecular studies in 26 Spanish patients with con-genital disorder of glycosylation type Ia. J Inherit Metab Dis 2002;25:635-46.

21. Pancho C, García-Cazorla A, Varea V, Artuch R, Vilaseca MA, Briones P,et al. Congenital disorder of glycosylation type Ia revealed by hypertran-saminemia and failure to thrive in a young boy with normal neurodeve-lopment [en prensa]. J Pediatr Gastr Nutr.

22. Niehues R, Hasilik M, Alton G, Körner C, Schiebe-Sukumar M, Koch HG,et al. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ib. Phospho-mannose isomerase deficiency and mannose therapy. J Clin Invest1998;101:1414-20.

23. De Koning TJ, Dorland L, Van Diggelen OP, Boonman AM, De Jong GJ,Van Noort WL, et al. A novel disorder of N-glycosylation due to phospho-mannose isomerase deficiency. Biochem Biophys Res Comm 1998;245:38-42.

24. Jaeken J, Matthijs G, Saudubray JM, Dionisi-Vici C, Bertini E, De LonlayP, et al. Phosphomannose isomerase deficiency: a carbohydrate-defi-cient glycoprotein syndrome with hepatic-intestinal presentation. Am JHum Genet 1998;62:1535-9.

25. De Lonlay P, Cuer M, Vuillaumier-Barrot S, Beaune G, Castelnau P,Kretz M, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia as a presenting sign inphosphomannose isomerase deficiency: a new manifestation of carbohy-drate-deficient glycoprotein syndrome treatable with mannose. J Pediatr1999;135:379-83.

26. Babovic-Vuksanovic D, Patterson MC, Schwenk WF, O’Brien JF, VockleyJ, Freeze HH, et al. Severe hypoglycemia as a presenting symptom of carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome. J Pediatr 1999;135:775-81.

27. Burda P, Borsig L, De Rijk-van Andel J, Wevers R, Jaeken J, Carchon H,et al. A novel carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome characteri-zed by a deficiency in glucosylation of the dolichol-linked oligosacchari-de. J Clin Invest 1998;102:647-52.

28. Körner C, Knauer R, Holzbach U, Hanefeld F, Lehle L, Von Figura K.Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type V: deficiency of do-lichyl-P-Glc:Man9GlcNAc2-PP-dolichyl glucosyltransferase. Proc NatlAcad Sci 1998;95:13200-5.

29. Grünewald S, Imbach T, Huijben K, Rubio-Gozalbo ME, Verrips A, DeKlerk JB, et al. Clinical and biochemical characteristics of congenital di-sorder of glycosylation type Ic, the first recognized endoplasmic reticu-lum defect in N-glycan synthesis. Ann Neurol 2000;47:776-81.

30. Hanefeld F, Körner C, Holzbach-Eberle U, Von Figura K. Congenital di-sorder of glycosylation-Ic: case report and genetic defect. Neuropedia-trics 2000;31:60-2.

31. Körner C, Knauer R, Stephani U, Marquardt T, Lehle L, Von Figura K.Carbohydrate deficient glycoprotein syndrome type IV: deficiency of do-lichyl-P-Man:Man5GlcNAc2-PP-dolichyl mannosyltransferase. Embo J1999;18:6816-22.

32. Stibler H, Stephani U, Kutsch U. Carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome – a fourth subtype. Neuropediatrics 1995;26:235-7.

33. Imbach T, Schenk B, Schollen E, Burda P, Stutz A, Grünewald S, et al.Deficiency of dolichol-phosphate-mannose synthase-1 causes congenitaldisorder of glycosylation type Ie. J Clin Invest 2000;105:233-9.

34. Kim S, Westphal V, Srikrishna G, Mehta DP, Peterson S, Filiano J, et al.Dolichol phosphate mannose synthase (DPM1) mutations define conge-nital disorder of glycosylation Ie (CDG-Ie). J Clin Invest 2000;105:191-8.

35. Garcia Silva MT, Briones P, Schollen E, Cabrera JL, Sánchez del Pozo J,Martí Herreros M, et al. Congenital disorder of glycosylation (CDG) typeIe. A new patient. J Inherit Metab Dis 2002;25:133.

36. Kranz C, Denecke J, Lehrman MA, Ray S, Kienz P, Kreissel G, et al. Amutation in the human MPDU1 gene causes congenital disorder of gly-cosylation If (CDG-If). J Clin Invest 2001;108:1613-9.

37. Thiel C, Schwarz M, Hasilik M, Grieben U, Hanefeld F, Lehle L, et al. De-ficiency of dolichyl-P-Man:Man7GlcNAc2-PP-dolichyl mannosyltransfe-rase causes congenital disorder of glycosylation-Ig. Biochem J 2002;367: 195-201.

38. Chantret I, Dancourt J, Dupre T, Delenda C, Bucher S, Vuillaumier-Ba-rrot S, et al. A deficiency in dolichyl-P-glucose: Glc1Man9GlcNAc2-PP-dolichyl alpha3-glucosyltransferase defines a new subtype of congenitaldisorders of glycosylation. J Biol Chem 2003;278:9962-71.

39. Thiel C, Schwarz M, Peng J, Grzmil M, Hasilik M, Braulke T, et al. A newtype of congenital disorders of glycosylation (CDG-Ii) provides new in-sights into the early steps of dolichol-linked oligosaccharide biosynthesis.J Biol Chem 2003;278:22498-505.

40. Wu X, Rush JS, Karaoglu D, Krasnewich D, Lubinsky MS, Waechter CJ,et al. Deficiency of UDP-GlcNAc: dolichol phosphate N-acetylglucosami-ne-1 phosphate transferase (DPAGT1) causes a novel congenital disor-der of glycosylation type Ij. Hum Mutat 2003;22:144-50.

41. Ramaekers VT, Stibler H, Kint J, Jaeken J. A new variant of the carbohy-drate deficient glycoproteins syndrome. J Inherit Metab Dis 1991;14:385-8.

42. Jaeken J, De Cock P, Stibler H, Van Geet C, Kint J, Ramaekers V, et al.Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type II. J Inherit MetabDis 1993;16:1041.

43. Fukuda MN, Dell A, Scartezzini P. Primary defect of congenital dyseryth-ropoietic anemia type II. Failure in glycosylation of erythrocyte lactosami-noglycan-proteins caused by lowered N-acetylglucosaminyltransferase II.J Biol Chem 1987;262:7195-206.

44. Schachter H, Jaeken J. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrometype II. Biochim Biophys Acta 1999;1455:179-92.

45. Jaeken J, Schachter H, Carchon H, De Cock P, Coddeville B, Spik G.Carbohydrate deficient glycoprotein syndrome type II: a deficiency inGolgi localised N-acetyl-glucosaminyltransferase II. Arch Dis Child 1994;71:123-7.

46. Charuk JH, Tan J, Bernardini M, Haddad S, Reithmeier RA, Jaeken J.Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type II. An autosomal re-cessive N-acetylglucosaminyltransferase II deficiency different from typi-cal hereditary erythroblastic multinuclearity, with a positive acidified-se-rum lysis test (HEMPAS). Eur J Biochem 1995;230:797-805.

47. Tan J, Dunn J, Jaeken J, Schachter H. Mutations in the MGAT2 genecontrolling complex N-glycan synthesis cause carbohydrate-deficient gly-coprotein syndrome type II, an autosomal recessive disease with defecti-ve brain development. Am J Hum Genet 1996;59:810-7.

48. De Praeter CM, Gerwig GJ, Bause E, Nuytinck LK, Vliegenthart JF,Breuer W, et al. A novel disorder caused by defective biosynthesis of N-linked oligosaccharides due to glucosidase I deficiency. Am J Hum Ge-net 2000;66:1744-56.


51 Med Clin (Barc) 2004;122(18):707-16 715

10 707-716 REV 29449 12/5/04 16:57 Página 715

49. Etzioni A, Frydman M, Pollack S, Avidor I, Phillips ML, Paulson JC, et al.Recurrent severe infections caused by a novel leukocyte adhesion defi-ciency. N Engl J Med 1992;327:1789-92.

50. Marquardt T, Brune T, Luhn K, Zimmer KP, Körner C, Fabritz L, et al.Leukocyte adhesion deficiency II syndrome, a generalized defect in fuco-se metabolism. J Pediatr 1999;134:681-8.

51. Lübke T, Marquardt T, Von Figura K, Körner C. A new type of carbohy-drate-deficient glycoprotein syndrome due to a decreased import ofGDP-fucose into the Golgi. J Biol Chem 1999;274:25986-9.

52. Körner C, Linnebank M, Koch HG, Harms E, Von Figura K, Marquardt T.Decreased availability of GDP-L-fucose in a patient with LAD II with nor-mal GDP-D-mannose dehydratase and FX protein activities. J LeukocBiol 1999;66:95-8.

53. Hanbke B, Thiel C, Lübke T, Hasilik M, Höning S, Peters V, et al. Defi-ciency of UDP-galactose: N-acetylglucosamine b-1,4-galactosyltransfera-se I as a cause of the congenital disorder of glycosylation type IId (CDG-IId). J Clin Invest 2002;109:725-33.

54. Dorland L, De Koning TJ, Toet M, De Vries LS, Van den Berg IET, Poll-The BT. Recurrent non-immune hydrops fetalis associated with carbohy-drate-deficient glycoprotein syndrome. J Inherit Metab Dis 1997;20:88.

55. Eyskens F, Ceuterick C, Martin JJ, Janssens G, Jaeken J. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome with previously unreported features.Acta Paediatr 1994;83:892-6.

56. Acarregui MJ, George TN, Rhead WJ. Carbohydrate-deficient glycopro-tein syndrome type 1 with profound thrombocytopenia and normalphosphomannomutase and phosphomannose isomerase activities. J Pe-diatr 1998;133:697-700.

57. Charlwood J, Clayton P, Johnson A, Keir G, Mian N, Winchester B. Acase of the carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1 (CDGStype 1) with normal phosphomannomutase activity. J Inherit Metab Dis1997;20:817-26.

58. Skladal D, Sperl W, Henry H, Bachmann C. Congenital cataract and fa-milial brachydactyly in carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome. JInherit Metab Dis 1996;19:251-2.

59. Knopf C, Rod R, Jaeken J, Berant M, Van Schaftingen E, Fryns JP, et al.Transferrin protein variant mimicking carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome in trisomy 7 mosaicism. J Inherit Metab Dis 2000;23:399-403.

60. Fletcher M, Matthijs G, Jaeken J, Van Schaftingen E, Nelson PV. Car-bohydrate-deficient glycoprotein syndrome: beyond the screen. J InheritMetab Dis 2000;23:396-8.

61. Stibler H, Von Dobeln U, Kristiansson B, Guthenberg C. Carbohydrate-deficient transferrin in galactosaemia. Acta Paediatr 1997;86:1377-8.

62. Jaeken J, Pirard M, Adamowicz M, Pronicka E, Van Schaftingen E. Inhi-bition of phosphomannose isomerase by fructose 1-phosphate: an expla-nation for defective N-glycosylation in hereditary fructose intolerance.Pediatr Res 1996;40:764-6.

63. Adamowicz M, Pronicka E. Carbohydrate deficient glycoprotein syndro-me-like transferrin isoelectric focusing pattern in untreated fructosaemia.Eur J Pediatr 1996;155:347-8.

64. Charlwood J, Clayton P, Keir G, Mian N, Winchester B. Defective galac-tosylation of serum transferrin in galactosemia. Glycobiology 1998;8:351-7.

65. Landberg E, Pahlsson P, Lundblad A, Arnetorp A, Jeppsson JO. Carbohy-drate composition of serum transferrin isoforms from patients with highalcohol consumption. Biochem Biophys Res Comm 1995;210:267-74.

66. Grunewald S, Schollen E, Van Schaftingen E, Jaeken J, Matthijs G. Highresidual activity of PMM2 in patients' fibroblasts: possible pitfall in thediagnosis of CDG-Ia (phosphomannomutase deficiency). Am J Hum Ge-net 2001;68:347-54.

67. Kjaergaard S, Skovby F, Schwartz M. Absence of homozygosity for pre-dominant mutations in PMM2 in Danish patients with carbohydrate-defi-cient glycoprotein syndrome type 1. Eur J Hum Genet 1998;6:331-6.

68. Kjaergaard S, Skovby F, Schwartz M. Carbohydrate-deficient glycopro-tein syndrome type 1A: expression and characterisation of wild type andmutant PMM2 in E. coli. Eur J Hum Genet 1999;7:884-8.

69. Bjursell C, Wahlstrom J, Berg K, Stibler H, Kristiansson B, Matthijs G, etal. Detailed mapping of the phosphomannomutase 2 (PMM2) gene andmutation detection enable improved analysis for Scandinavian CDG typeI families. Eur J Hum Genet 1998;6:603-11.

70. Vuillaumier-Barrot S, Barnier A, Cuer M, Durand G, Grandchamp B,Seta N. Characterization of the 415G>A (E139K) PMM2 mutation in car-bohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ia disrupting a splicingenhancer resulting in exon 5 skipping. Hum Mutat 1999;14:543-44.

71. Kondo I, Mizugishi K, Yoneda Y, Hashimoto T, Kuwajima K, Yuasa I, etal. Missense mutations in phosphomannomutase 2 gene in two Japane-se families with carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1.Clin Genet 1999;55:50-4.

72. Crosby A, Jeffery S, Homfray T, Taylor R, Patton M. Prenatal diagnosisand the subsequent mutation analysis in a family with carbohydrate-defi-cient glycoprotein type I syndrome: growing evidence to support foundereffects within CDG1 populations. Genet Test 1999;3:305-7.

73. Matthijs G, Schollen E, Heykants L, Grünewald S. Phosphomannomuta-se deficiency: the molecular basis of the classical Jaeken syndrome(CDGS type Ia). Mol Genet Metab 1999;68:220-6.

74. Matthijs G, Schollen E, Van Schaftingen E, Cassiman JJ, Jaeken J. Lackof homozygotes for the most frequent disease allele in carbohydrate-defi-cient glycoprotein syndrome type 1A. Am J Hum Genet 1998;62:542-50.

75. Pirard M, Matthijs G, Heykants L, Schollen E, Grünewald S, Jaeken J, etal. Effect of mutations found in carbohydrate-deficient glycoprotein syn-drome type IA on the activity of phosphomannomutase 2. FEBS Lett 1999;452:319-22.

76. Schollen E, Kjaergaard S, Legius E, Schwartz M, Matthijs G. Lack ofHardy-Weinberg equilibrium for the most prevalent PMM2 mutation inCDG-Ia (congenital disorder of glycosylation type Ia). Eur J Hum Genet2000;8:367-71.

77. Schollen E, Dorland L, De Koning TJ, Van Diggelen OP, Huijmans JG,Marquardt T, et al. Genomic organization of the human phospomannoseisomerase (MPI) gene and mutation analysis in patients with congenitaldisorders of glycosylation type Ib (CDG-Ib). Hum Mut 2000;16:247-52.

78. Imbach T, Burda P, Kuhnert P, Wevers RA, Aebi M, Berger EG, et al. Amutation in the human ortholog of the Saccharomyces cerevisiae ALG6gene causes carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type-Ic. ProcNatl Acad Sci 1999;96:6982-7.

79. Imbach T, Grünewald S, Schenk B, Burda P, Schollen E, Wevers R, etal. Multi-allelic origin of congenital disorder of glycosylation (CDG)-Ic.Hum Genet 2000;106:538-45.

80. Matthijs G, Schollen E, Cassiman JJ, Cormier-Daire V, Jaeken J, VanSchaftingen E. Prenatal diagnosis in CDG1 families: beware of heteroge-neity. Eur J Hum Genet 1998;6:99-104.

81. Clayton P, Winchester B, Di Tomaso E, Young E, Keir G, Rodeck C. Car-bohydrate-deficient glycoprotein syndrome: normal glycosylation in thefetus. Lancet 1993;341:956.

82. Stibler H, Skovby F. Failure to diagnose carbohydrate-deficient glycopro-tein syndrome prenatally. Pediatr Neurol 1994;11:71.

83. Coddeville B, Carchon H, Jaeken J, Briand G, Spik G. Determination ofglycan structures and molecular masses of the glycovariants of serumtransferrin from a patient with carbohydrate deficient syndrome type II.Glycoconj J 1998;15:265-73.

84. Panneerselvam K, Etchison JR, Skovby F, Freeze HH. Abnormal meta-bolism of mannose in families with carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome type 1. Biochem Mol Med 1997;61:161-7.

85. Mayatepek E, Schröder M, Kohlmüller D, Bieger WP, Nützenadel W.Continuous mannose infusion in carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome type I. Acta Paediatr 1997;86:1138-40.

86. Mayatepek E, Kohlmüller D. Mannose supplementation in carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I and phosphomannomutase defi-ciency. Eur J Pediatr 1998;157:605-6.

87. Körner C, Lehle L, Von Figura K. Carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome type 1: correction of the glycosylation defect by deprivation ofglucose or supplementation of mannose. Glycoconj J 1998;15:499-505.

88. Van Geet C, Jaeken J, Freson K, Lenaerts T, Arnout J, Vermylen J, et al.Congenital disorders of glycosylation type Ia and IIa are associated withdifferent primary haemostatic complications. J Inherit Metab Dis2001;24:477-92.

89. Alton G, Kjaergaard S, Etchison JR, Skovby F, Freeze HH. Oral ingestionof mannose elevates blood mannose levels: a first step toward a potentialtherapy for carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I. Bio-chem Mol Med 1997;60:127-33.

90. Freeze HH, Aebi M. Molecular basis of carbohydrate-deficient glycopro-tein syndromes type I with normal phosphomannomutase activity. Bio-chim Biophys Acta 1999;1455:167-78.

91. Niehues R, Hasilik M. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome(CDGS) type Ib. A hereditary metabolic disease and its therapy. MMWFortschr Med 2000;142:171-2.

92. Okajima T, Fukumoto S, Furukawa K, Urano T, Furukawa K. Molecularbasis for the progeroid variant of Ehlers-Danlos syndrome. J Biol Chem1999;274:28841-4.

93. Wuyts W, Van Hul W. Molecular basis of multiple exostoses: mutations inthe EXT1 and EXT2 genes. Hum Mutat 2000;15:220-7.

94. Muntoni F, Brockington M, Blake DJ, Torelli S, Brown SC. Defective gly-cosylation in muscular dystrophy. Lancet 2002;360:1419-21.

95. Cormand B, Pihko H, Bayes M, Valanne L, Santavouri P, Talim B, et al.Clinical and genetic distinction between Walker-Warburg syndrome andmuscle-eye-brain disease. Neurology 2001;56:1059-69.

96. Beltran-Valero de Bernabé D, Currier S, Steinbrecher A, Celli J, VanBeusekom E, Van der Zwaag B, et al. Mutations in the O-mannosyltrans-ferase gene POMT1 give rise to the severe neuronal migration disorderWalker-Warburg syndrome. Am J Hum Genet 2002;71:1033-43.

97. Michele DE, Barresi R, Kanagawa M, Saito F, Cohn RD, Satz JF, et al.Post-translational disruption of dystroglycan-ligand interactions in conge-nital muscular dystrophies. Nature 2002;418:417-22.

98. Hayashi YK, Ogawa M, Tagawa K, Noguchi S, Ishihara T, Nonaka I, et al.Selective dieficiency of alpha-dystroglycan in Fukuyama-type congenitalmuscular dystrophy. Neurology 2001;57:115-21.

99. Brockington M, Yura Y, Prandini P, Brown SC, Torelli S, Benson MA, etal. Mutations in the Fukutin related protein gene (FKRP) identifies limb-girdle muscular dystrophy 2I as a milder allelic variant of congenitalmuscular dystrophy MDC1C. Hum Mol Genet 2001;10:2851-9.


716 Med Clin (Barc) 2004;122(18):707-16 52

10 707-716 REV 29449 12/5/04 16:57 Página 716

Defectos Congenitos de La Glucosilacion

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