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Deficiencia de transportador de carnitina.

Casos detectados a través de un

programa de cribado neonatal

XI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Málaga, 16 de noviembre de 2017

Raquel Yahyaoui Macías Laboratorio de Metabolopatías

Hospital Regional de Málaga.

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017

Introducción

La deficiencia de transportador de carnitina (CUD) es una enfermedad

metabólica de herencia autosómica recesiva debida a la pérdida

funcional de los transportadores de membrana plasmática de carnitina

OCTN2 (OMIM 212140) que son codificados por el gen SLC22A5.

La prevalencia en Europa se estima en 1 de cada 20.000-70.000

individuos.



Déficit de transportador de carnitina


OCTN2


Déficit de transportador de carnitina

INFANTIL PRECOZ

3 meses – 2 años

INFANTIL TARDIA

1 -7 años

ADULTO

HEPÁTICA

Hipoglucemia

hipocetósica

Hiperamonemia,

hepatomegalia

Hipotonía

Muerte súbita

CARDIACA

Miocardiopatía progresiva

(dilatada, hipertrófica)

Hipotonía

Miopatía

Polineuropatía periférica

Asintomático

Síntomas leves

(fatigabilidad)



Tratamiento y seguimiento L-carnitina oral 100-400 mg/kg/día, ha demostrado una mejoría

significativa de los síntomas. Evitar ayunos, dieta rica en hidratos

carbono.

CK, aminotransferasas. ECG. Ecocardiograma.

Relación genotipo-fenotipo No hay una relación clara.

100 mutaciones descritas (la mayoría privadas).

Existe una gran variabilidad clínica, que podría ser debida a otros

factores ambientales: infecciones, ayuno, dieta pobre en carnitina

(vegeteriana), fármacos (ac. valproico, ac. piválico), etc.

Diagnóstico Bioquímico. Enzimático. Análisis molecular gen SLC22A5.

La mayoría de los casos diagnosticados por NBS.



Marcadores del cribado neonatal



Marcadores del cribado neonatal (CUD materna)



Objetivo

Describir la prevalencia de CUD neonatal y materna en Andalucía

Oriental detectada a través de nuestro programa de cribado neonatal así

como los resultados diagnósticos y la evolución clínica de los casos

detectados.



Material y Métodos

Durante el periodo abril-2010 a diciembre-2016 se cribaron en nuestro

centro 296.152 recién nacidos a los que se les determinó en sangre

seca la concentración de carnitina y acilcarnitinas mediante

espectrometría de masas en tándem.

El estudio bioquímico de confirmación en los casos sospechosos de

CUD consistió en la cuantificación de carnitina libre y acilcarnitinas en

plasma.

Se realizó análisis molecular mediante secuenciación del gen SLC22A5

a los casos confirmados, clasificándose las variantes encontradas según

los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics

(ACMG). Se recogieron las variables clínicas de interés a la llegada al

centro y durante el seguimiento.



Resultados

Se detectaron 3 casos de CUD neonatal y 4 casos de CUD materna,

resultando en una prevalencia neonatal de 1:98.717 y 1:74.038 materna.

Todos ellos se encontraban asintomáticos en el momento del

diagnóstico.

Las variantes detectadas en los niños eran patogénicas. Sin

embargo, en las madres, prevalecieron variantes no descritas como

patogénicas o de significado incierto. Se encontraron tres variantes no

descritas en las madres y una cuarta en un recién nacido.

A los casos infantiles se les realizó evaluación bioquímica

(aminotransferasas y CK) y cardiológica.

A todos los casos se les suplementó con L-carnitina oral tras la

confirmación del diagnóstico, permaneciendo asintomáticos hasta la

fecha.

Un caso infantil se ha perdido durante el seguimiento (caso 1). La

adherencia terapéutica de los casos maternos es baja (2 de 4).



Resultados del cribado neonatal en Andalucía Oriental

Abril 2010-Diciembre 2016: 258.152 RN

XIII Reunión Mead Johnson Nutrition. Bilbao, 3 de marzo de 2017

Casos

detectados

CUD

C0 (NBS)

µmol/L

VN: >11.0

C2 (NBS)

µmol/L

VN: >5.34

C3/Met (NBS)

µmol/L

VN: >0.04

C16 (NBS)

µmol/L

VN:>0.40

C18 (NBS)

µmol/L

VN:>0.20

C0 (plasma)

µmol/L

VN: 21.5-64.5

Caso 1 4.74 2.24 0.03 0.43 0.22 3.27

Caso 2 3.72 2.51 0.03 0.48 0.18 5.57

Caso 3 7.00 8.44 0.02 0.91 0.33 11.90

Caso 4 (mat) 4.05 7.80 0.12 0.62 0.19 0.77

Caso 5 (mat) 5.13 4.35 0.09 0.60 0.25 5.36

Caso 6 (mat) 4.80 4.02 0.11 0.84 0.21 10.13

Caso 7 (mat) 5.00 6.02 0.05 0.85 0.22 15.46




Abril 2010-Diciembre 2016: 258.152 RN

Pacientes CUD Alelo 1 Alelo 2

Caso 1 (6 años) c.1196G>A:p.Arg399Gln c.1196G>A:p.Arg399Gln

Caso 2 (5 años) c.T1345G:pY449D C1319T:p.T440M

Caso 3 (1 año) c.839dupC:p.S280fs* c.T1345G:p.Y449D

Caso 4 (Materna) c.728A>C:p.Tyr243Ser* c.728A>C:p.Tyr243Ser*

Caso 5 (Materna) p.Leu202Pro c.C695T:pT232M

Caso 6 (Materna) c.G860A:p.R227H c.G860A:p.R227H

Caso 7 (Materna) p.Leu202Pro* p.Gly242Val*

Variante patogénica Variante de significado incierto

Variante no descrita como patogénica Variante probablemente patogénica

* Variante no descrita




Comparación con datos de prevalencia publicados

Andalucía

Oriental

258.152 RN

Portugal

812.902RN

Europa

>2.000.000

RN

AECNE

2013

1.306.518RN

(16 casos)

CUD 1:86.050 1:101.613 1:100.810

-1:311.245

1:81.657

CUD

mat

1:64.538 ND ND ND



Discusión

El cribado neonatal ampliado ha demostrado ser efectivo en la

prevención de la morbi-mortalidad asociada a CUD y es en la actualidad

la principal fuente diagnóstica. Sin embargo, esta enfermedad no está

incluida aún en todos los programas de nuestro país, siendo

recomendable su valoración para formar parte del panel común de

cribado nacional (IIA).

Un gran porcentaje de las variantes encontradas son privativas.

En los niños prevalecen las variantes patogénicas respecto a los casos

maternos, esto podría estar relacionado con una sensibilidad variable del

cribado neonatal y una diferente expresión clínica.



Discusión

Los programas de cribado neonatal están permitiendo conocer mejor la

prevalencia, la historia natural y la correlación genotipo-fenotipo de la

CUD. Nuestra prevalencia en los recién nacidos es muy similar a la

publicada a nivel nacional por AECNE en 2013 (1:81.657). No hay datos

de prevalencia publicados en nuestro país de CUD materna ni apenas

referencias en la literatura.

Los casos maternos detectados deberían ser confirmados, controlados,

tratados y registrados ya que el balance beneficio/riesgo es positivo.



Agradecimientos


Rocío Jiménez Machado. Laboratorio de Metabolopatías.

Soledad Sánchez-Montes Moreno. Laboratorio clínico.

Estefanía Valencia Vera. Laboratorio clínico.

Javier Blasco Alonso. Pediatría. Unidad de Metabolopatías

María del Carmen Benito López. Unidad de Genética.

Juliana Serrano Nieto. Pediatría. Unidad de Metabolopatías

Montserrat Gonzalo Marín. Endocrinología y Nutrición

Raquel Yahyaoui Macías. Laboratorio de Metabolopatías

Ana Martínez Escribano. Laboratorio clínico.


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