Desarrollo de extremidades en tetrápodos

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Desarrollo de extremidades en tretrápodos Alfredo Montes Robledo Danela Brito Ruiz

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Desarrollo de extremidades

en tretrápodosAlfredo Montes Robledo

Danela Brito Ruiz

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Desarrollo de extremidades

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• ¿Cómo es que tenemos cuatro extremidades y no seis u ocho?

• ¿Cómo es que los dedos de las manos se forman en la punta de una extremidad y no en ningún otro lado?

• ¿Cómo es que el dedo meñique se localiza en un borde de la extremidad y el pulgar en el otro?

• ¿Cómo hace para crecer la extremidad anterior de modo diferente a la extremidad posterior?

Formación de un patrón

Desarrollo de extremidades

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• Las extremidades tienen una organización asimétrica de las partes en tres dimensiones:

1. Eje proximal-distal (hombro-dedos manos; cadera-dedos pie)2. Eje antero-posterior (pulgar-meñique)3. Eje dorso-ventral (nudillo-palma)

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¿Cómo estructuras específicas se originan en sitios particulares?

• Reglas morfogenéticas iguales en todos los tetrápodos.

1. Eje proximal-distal FGF2. Eje antero-posterior Sonic Hedgehog3. Eje dorso-ventral Wnt7a (una parte)

Las interacciones entre estas proteínas determinan la diferenciación de los tipos celulares

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Formación del esbozo de la extremidad

Desarrollo de extremidades

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Especificación del campo de la extremidad

Las células mesodérmicas que dan origen a la extremidad pueden ser identificadas cuando:

1. Al extirpar ciertos grupos de células y observar que una extremidad no se desarrolla en su ausencia. (Detwiler, 1918; Harrison, 1918)

2. Al trasplantar grupos de células a una nueva localización y observar que forman una extremidad en ese lugar. (Hertwig, 1925)

3. Al marcar grupos de células con colorantes y observar que sus descendientes formen parte del desarrollo de la extremidad. (Rosenquist, 1971)

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Campo de extremidad

Campo prospectivo de la extremidad anterior de la salamandra Ambystoma maculatum

• La región que representa a todas las células en el área capaz de formar un miembro, es denominada campo de la extremidad, con capacidad de regular la pérdida o el agregado de partes.

• Cualquier mitad del disco de la extremidad es capaz de generar una extremidad completa cuando es injertada hacia un nuevo sitio. (Harrison, 1918)

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Capacidad regulativa del esbozo de la extremidad

• Infestación del abdomen de la larva por gusanos parásitos.

• Los huevos separan los esbozos de la extremidad en varios segmentos.

• El campo del miembro representa un sistema equipotencial

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Genes Hox y ácido retinoico

• La posición de las extremidades es regulada por los genes Hox y el ácido retinoico.

• Ácido retinoico: Originar la evaginación del primordio de la extremidad.

El ácido retinoico provoca la regeneración de extremidades posteriores desde una cola de renacuajo amputada.

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Inducción del primordio temprano de la extremidad

• FGF10 Inicia interacciones formadoras de músculo entre mesodermo y ectodermo. (células mesénquimáticas)• Wnt Restringen a FGF10 a la región de extremidades.

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Especificación de extremidad anterior o de extremidad posterior

• Tbx5 se expresa en extremidades anteriores• Tbx4 se expresa en extremidades posteriores• Pitx1 Posterior. Distingue pierna del brazo

Ratones manipulados genéticamente para que carezcan del gen Pitx1 tienen las patas traseras muy parecidas a las delanteras.

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Especificación del tipo de extremidad por Tbx5 y Tbx4

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Generación del eje proximal-distal de la extremidadCresta apical ectodérmica CAE

• Mantenimiento del mesénquima en fase proliferativa.

• Mantenimiento de la expresión de moléculas que generan el eje antero-posterior.

• Interacción con proteínas que especifican los ejes antero-posterior y dorso-ventral.

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• Zona de progreso ZP extiende el primordio de la extremidad.

Generación del eje proximal-distal de la extremidad

Cresta apical ectodérmica CAE

Experimentos que demuestran el efecto de la CAE sobre mesénquima subyancente

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FGF10 en la inducción y mantenimiento de la CAE

• FGF10 induce a la CAE a sintetizar y secretar FGF8

• FGF8 mantiene el estado mitótico de las células mesénquimáticas continúen expresando FGF10

• Circuito de retroalimentación positivo.

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• Modelo molecular para el inicio del primordio de la extremidad en el pollo entre las 48 y 54 horas de gestación.

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Valores posicionales para el establecimiento del patrón del miembro

¿Por qué los genes solo se expresa en la parte anterior -posterior?

Ácido Retinoico

¿Qué expresa cada gen?

¿Que sucede si se no se expresan bien los genes?

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Expresión genética

• Expresión de los genes Hox en el miembro anterior del ratón

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Expresión de los Genes

• Haxa-11 y hoxd-11 (cúbito y radio ausentes)• Síndrome de la

sinpolidactilina Humana (Locus HOXD-13)

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Expresión de los genes Hox durante la formación de las extremidades

TetrápodoPollo

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Especificación del eje anteroposterior de la extremidad

Formación de la actividad polarizante (ZAP)

Su expresión es fundamental para la formación del eje

Sonic hedgehog define a Zap

FGF activa a los genes Sonic hedgehog

Sonic hedgehog define a Zap Se da la formación de los miembros antereposterior

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Generación del eje dorso ventral.

Wnt7a es importante para la expresión del eje dorsal

Wnt7a induce al gen Lmx1 en el mesénquima dorsal

Lmx1 codifica un factor de transcripción para la especificación de los destinos celulares de las extremidades

Lmx1 Síndrome uña-rotula

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Muerte Celular y Formación de los dígitos

• Las 3 regiones del embrión son “esculpidas”• El área azul muestra las

regiones de muerte celular• (BMP, BMP2, BMP4,

BMP7) • La inhibición de BMP

evita la apoptosis interdigital• (sintetizan Gremlin)

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Inhibición de la muerte celular mediante la inhibición de los BMP

A B

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Formación de las Articulaciones• BMP puede ser recibido para ante la

presencia de FGF Apoptosis• O por Wnt Hueso• FGF de ECAE esta presente DKK-1 es

Activado Apoptosis e inhibe a WNT Hueso

• Los efectos de Nogina GDF5 (azul oscuro)en las articulaciones

• Ausencia de Nogina No Muestra Articulación, ni la expresión de GDF5

• Por ausencia de Nogina BMP4 todo el mesenquima en cartilago