Desviaciones de protocolo e interrupcion precoz - GEDIC · Estos errores de inclusión reflejan la...

19-Intención de tratar y desviaciones de protocolo página 1

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Desviaciones de protocolo, el principio de análisis por intención de tratar y suspensión precoz de ensayos

clínicos.

Carlos Tajer

DESVIACIONES DE PROTOCOLO, EL PRINCIPIO DE INTENCIÓN DE ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR Y SUSPENSIÓN PRECOZ DE ENSAYOS CLÍNICOS. .. 1

DESVIACIONES DE PROTOCOLO ................................................................................... 2

Desviaciones en la inclusión de pacientes............................................................ 2

Desviaciones del Protocolo con el Paciente Incluido .............................................. 3

SALIDA DEL ESTUDIO ("WITHDRAWALS") ....................................................................... 4

¿CÓMO SE ANALIZAN LAS EXCLUSIONES Y SALIDAS DEL PROTOCOLO?....................................... 4

¿ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR O EN TRATAMIENTO?................................... 5

¿Cuál es la conclusión más confiable del estudio?................................................. 6

Conclusiones sobre el Principio de Intención de Tratar ........................................ 12

TERMINACION PRECOZ DE ENSAYOS CLINICOS .................................................... 13

Basado en los datos médicos acumulados del ensayo ......................................... 13

Basado en el desarrollo técnico del ensayo........................................................ 15

Basado en información externa........................................................................ 16

¿Cómo y quien debe analizar los resultados médicos de los ensayos clínicos para decidir su continuación o suspensión?............................................................... 16

Ejemplos clásicos de suspensión considerada correcta ........................................ 19

Detención de estudios que han despertado polémica .......................................... 22

Reporte prematuro de estudios con análisis incompleto ...................................... 22

BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................... 24

La concreción de un proyecto de investigación se acompaña siempre de algún grado de variación en el cumplimiento de las pautas establecidas por el protocolo: inclusión, tratamiento, seguimiento, evoluciones clínicas inesperadas y otras. El protocolo debe intentar prever la mayor parte de estas variaciones y establecer por adelantado las estrategias que se adoptarán a los fines de su detección, corrección y análisis, así como determinar las estructuras que estarán facultadas para hacerlo (comité de ética, de eventos, de auditoría externa, etc.).

En este capítulo expondremos tres aspectos vinculados al manejo de circunstancias complejas en el desarrollo de ensayos clínicos:

1. Desviaciones de protocolo: su detección y prevención. 2. Formas de análisis de los resultados en presencia de desviaciones: por intención de

tratar versus en-tratamiento o por-protocolo. 3. Terminación precoz de ensayos clínicos. Criterios de detención, estructuras y

responsabilidades.


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Desviaciones de Protocolo

En el desarrollo de un protocolo, aún cuando su diseño y estructura sean óptimos, pueden ocurrir desviaciones respecto a lo previsto. Algunas de estas desviaciones pueden ser triviales o irrelevantes, pero otras pueden influir en forma compleja en la interpretación de los resultados y validez de las conclusiones.

Para evitar su eventual perjuicio, el grupo organizador del ensayo debe contemplar tres objetivos básicos respecto de las desviaciones:

• Minimizar su existencia • Detectarlas si ocurren • Prever como se incorporarán al análisis e interpretarán los resultados.

Los errores pueden ocurrir en cualquiera de las etapas del protocolo, desde la inclusión hasta el seguimiento. En esta primera parte discutiremos las medidas de prevención, detección y posibles conductas correctivas frente a las desviaciones de protocolo.

Desviaciones en la inclusión de pacientes

Inclusión errónea

Los criterios de inclusión de pacientes en un protocolo deben estar claramente establecidos y disponibles para la consulta rápida del investigador.

En los estudios multicéntricos se intenta evitar los errores en esta fase a través de:

• Lista a puntear con criterios de inclusión y exclusión ("checklist")

• Repetición de la lista al operador en el momento de la randomización telefónica que decidirá sobre la base de esos datos si la inclusión es adecuada.

Es muy importante tomar en cuenta, al menos en los protocolos con diseño pragmático, que la "elegibilidad" del paciente queda establecida en el momento de la randomización. Aún cuando a posteriori el paciente no confirme el diagnóstico de inclusión o se reevalúen los criterios de inclusión, quedará incluido por lo menos en forma inicial a los fines del análisis.

¿Qué ocurre cuando retrospectivamente se confirma que el paciente no era elegible, por ejemplo, el informe anatomopatológico descarta el diagnóstico que se sospechó, o un comité de lectura electrocardiográfico no coincide con el diagnóstico?

La sugerencia actual es que el paciente que haya sido incorporado erróneamente debe seguir incluido en el estudio. Estos errores de inclusión reflejan la realidad clínica y hacen a la efectividad del tratamiento en la vida real.

El estudio no debe tener más que un pequeño porcentaje de pacientes mal incorporados, dado que un número elevado invalidaría todo tipo de conclusión sobre el tratamiento que se está evaluando.

¿Qué paciente puede ser excluido del análisis?

Si el paciente no ha sido randomizado, es decir, no se llegó a asignar el tratamiento, es posible que este paciente no sea incorporado al análisis.

Una vez incluido, caben varias posibilidades:

1) Incorporarlo al análisis:

Esto tiene un sólido fundamento conceptual en el diseño de los estudios clínicos, dado que se asemeja a la práctica clínica en la que los criterios de inclusión son menos rígidos que en los ensayos científicos. Por otro lado esta actitud evita un sesgo por elección subjetiva del paciente a excluir. Por ejemplo, puede excluirse retrospectivamente un paciente que fue operado porque en el análisis se observa que en realidad ya cursaba un shock y esto era indicación de no-inclusión. Esto es muy frecuente en estudios de


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intervenciones quirúrgicas, en los cuales se afirma que excluyendo los que estaban en shock, los que tenían más de x años, etc., la morbimortalidad fue muy baja.

2) No incorporarlo al análisis:

No existe inconveniente en excluirlos si el estudio es doble ciego y randomizado, y la exclusión retrospectiva sea efectuada sin conocer el tratamiento asignado. Esta política debe ser establecida a priori en el protocolo.

Aún cuando el paciente no se incorpore al análisis sobre la efectividad del tratamiento en evaluación, en el reporte de los resultados debe establecerse el número de pacientes excluidos y los motivos exactos de tal criterio y su evolución.

No inclusión de pacientes que cumplen los criterios

Otro problema que puede alterar totalmente la representatividad del protocolo es que sólo una pequeña parte de los pacientes que cumplen criterios de inclusión resulten efectivamente incluidos. En el diseño del protocolo se debe intentar evaluar que proporción real de los pacientes que cumplieron los criterios fue incluida. Una medida útil para tal fin es la elaboración de un "log-book" o registro de todos los casos con la patología en el período en que se lleva adelante el estudio. En el mismo libro se marca la presencia del diagnóstico, y en caso de no haber sido incluido, cual fue el motivo.

Problemas habituales:

No inclusión sistemática

A pesar de ser estudios randomizados, la no-inclusión sistemática por motivos circunstanciales (el médico de los jueves no incluye, de noche no, hay mucho trabajo en la guardia, hoy no tengo tiempo de explicarle el protocolo a nadie, me dio temor, etc.) debilita las implicancias del estudio en la evaluación de terapéuticas.

Un ejemplo clásico al respecto fue un estudio que pretendía evaluar cuál era el mejor lugar de tratamiento del infarto: el domicilio del paciente o la Unidad Coronaria. Sólo el 30% de los pacientes con diagnóstico de infarto y que cumplían criterios de inclusión fue efectivamente incluido. La ausencia de diferencia observada no fue aceptada como un resultado confiable.

Ausencia de "Log-Book"

En todo estudio es muy conveniente la presencia de un "Log-Book" que permita el registro consecutivo de pacientes. Puede solicitarse a los centros un registro preliminar (fase piloto de factibilidad) con el objeto de proyectar y controlar las posibles exclusiones. En la dinámica del estudio deberán quedar sólo los centros con un número mínimo aceptable. La experiencia de los grandes estudios multicéntricos ha enseñado que cuanto más chico es el número de casos incluidos, existen mayores desviaciones del protocolo, extravío de historias clínicas, etc.

Reglas para llevar el "log-book":

• Registrar todos los pacientes elegibles y los motivos de su no-inclusión.

• Comunicarse permanentemente con los investigadores para estimular que los pacientes elegibles sean incluidos con la mayor frecuencia posible.

Desviaciones del Protocolo con el Paciente Incluido

No cumplimiento adecuado del tratamiento por parte del paciente (non-compliance)

Es más frecuente en el seguimiento, pero puede ser confirmado aún en estudios de fase aguda.


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¿Cómo evitarlo?

• Explicación verbal exhaustiva.

• Indicación escrita clara.

• Folleto explicativo (carteles, autoadhesivos, etc.).

• "Check-up" periódico. Llamados telefónicos, citaciones, etc.

• Envases calendario mensuales que dificultan la confusión.

• Pedir los envases periódicamente (puede ser falaz).

La implicancia de la no-adaptación al esquema terapéutico (problema organizativo que incluye un sesgo) es diferente de la modificación o interrupción del tratamiento por efectos colaterales (problema clínico de la droga). Sin embargo, la compliance de los pacientes o los médicos puede influir fuertemente la exclusión.

El cumplimiento posible de las indicaciones en estudios complejos debe ser evaluado en estudios piloto. Esto permite corregirlo para que sus pretenciones estén ajustadas a las posibilidades.

Salida del Estudio ("withdrawals")

• Por rechazo del paciente a continuar

Una alta tasa indica que el protocolo no es correcto o que la medida en evaluación será de compleja aplicación práctica.

• Por indicación clínica de modificar la terapéutica

Debe establecerse claramente el criterio: toxicidad o indicación precisa de otra terapéutica. En caso contrario esta modificación es una violación de protocolo y dificultará el análisis final.

Todo paciente que sale del esquema terapéutico, igualmente debe ser seguido para establecer su evolución.

• Datos incompletos

Es muy importante hacer todo el esfuerzo para completarlos (monitorización, visitas al centro, llamados telefónicos).

¿Cómo se analizan las exclusiones y salidas del protocolo?

• Todas las desviaciones y exclusiones deber ser reportadas (el no hacerlo exagera los resultados positivos).

• Los datos deben ser inicialmente analizados por el criterio de intención de tratar: todos los pacientes incluidos en el estudio son incorporados al análisis, independientemente del cumplimiento del protocolo. Esto se denomina: "Pragmatic approach" (enfoque pragmático).

• Alternativamente: el "Explanatory Approach" (enfoque explicativo o fisiopatológico): efectúas el análisis por separado de los pacientes que recibieron la terapéutica de acuerdo al protocolo.

Este tema lo discutiremos en detalle en el ítem siguiente sobre criterios de análisis de las desviaciones.


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¿ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR O EN TRATAMIENTO?

"INTENTION TO TREAT VERSUS ON-TREATMENT (per-protocol) ANALYSIS"

En todo estudio prospectivo, como hemos visto, pueden ocurrir desviaciones en la aplicación de los tratamientos asignados durante la randomización en diferentes etapas. Estas modificaciones pueden ser producto tanto de errores metodológicos como de factores clínicos, como la respuesta inicial a los fármacos o las observaciones médicas en estudios a largo plazo. En inglés se utiliza el término "non-complicance" para indicar la falta de cumplimiento del tratamiento por algún motivo. Esta no-complacencia del paciente o del médico respecto del tratamiento no establece la causa del incumplimiento, sino sólo que por algún motivo la estrategia o fármaco no fueron cumplidos tal cual lo establecido en el protocolo.

El criterio que se utilice para analizar la información de los pacientes con diferentes grados de incumplimiento puede condicionar la interpretación del resultado. Existen dos criterios divergentes para efectuar el análisis:

• Por intención de tratar ("intention to treat analysis")

• Por tratamiento recibido efectivamente ("on-treatment” o per protocol analysis")

El principio de análisis por intención de tratar establece que una vez finalizado el ensayo, la comparación entre los tratamientos debe ser efectuada considerando a cada paciente en su grupo original, con independencia de si ha recibido el tratamiento asignado en forma parcial, total o incluso, no lo ha recibido.

De tal manera los pacientes asignados al tratamiento A, que fallecieron antes de recibirlo, o recibieron sólo una dosis, o una décima parte de las dosis, o tuvieron intolerancia, o cualquier otro motivo que llevó a no cumplir el tratamiento, a los fines del análisis serán considerados como si lo hubieran recibido.

La alternativa al análisis por intención de tratar es el denominado análisis en tratamiento o por protocolo, que toma en consideración sólo a los pacientes que cumplieron adecuadamente con el tratamiento, excluyendo aquellos que no lo han recibido o lo han suspendido.

Como ejercicio conceptual aplicaremos ambos criterios a los datos de la tabla 1.

Tabla 1. Ejemplo de distribución de los datos de un estudio según el cumplimiento de tratamiento.

Tratamiento A B

P c/eventos P c/evento

n n % N n %

Global 1000 200 20 1000 196 19,6

No recibieron la medicación

28 14 35 20

Suspendieron 132 40

36

156 76

50

Cumplieron 100% 850 146 17 809 100 12,4

Análisis por Intención de tratar

En forma global, con el tratamiento A se verificaron eventos en 200/1000 pacientes, 20%, y en el grupo B: 196/1000, 19,6%, prácticamente idénticos y no significativos. Esta primera comparación aplica el criterio de análisis por intención de tratar, dado que


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compara todos los pacientes asignados. La primera conclusión del estudio es que no existe diferencia en el desarrollo de eventos entre las estrategias A y B.

Análisis por protocolo o con tratamiento cumplido

Pacientes que suspendieron:

Observamos que del grupo A: 150 pacientes no cumplieron en forma adecuada la medicación por diferentes desviaciones del protocolo, y ocurrieron en ellos 54 eventos: 54/150 = 36%. En el grupo B la cifra de desviaciones aumenta a 191 y el número de eventos en los que suspendieron fue de 96: 96/191 = 50%. Es decir, en el grupo B fue necesario suspender el tratamiento en más pacientes y muchos más de los que debieron suspender presentaron eventos. El riesgo relativo de eventos en los pacientes que suspendieron B respecto de A fue 1,40 (p=0,01).

Pacientes que cumplieron el protocolo:

Si comparamos los pacientes que efectivamente recibieron el tratamiento A y B en forma completa de acuerdo a lo establecido por el protocolo, la tasa de eventos fue de 146/850 (17%) en el grupo A y 100/809 (12,4%) en el grupo B. El riesgo relativo (RR) de eventos en el grupo B respecto del A fue de 0,72 (IC 95% 0,57 a 0,9), p=0,001. Este análisis es el denominado "on-treatment analysis" o "per-protocol" (los que cumplieron el protocolo).

¿Cuál es la conclusión más confiable del estudio?

Desde el punto de vista pragmático, lo que mayor interés tiene para la práctica clínica, no existen ventajas para indicar el tratamiento A o B con la estrategia adoptada en el estudio, y esto es lo que informa el principio de intención de tratar.

Podríamos informar el estudio obviando la información general y hacer hincapié en que los pacientes que cumplieron el protocolo tal cual fue indicado tuvieron ventajas con el tratamiento B. Si lo hiciéramos de esta manera en forma acrítica estaríamos incurriendo en un error metodológico, dado que justamente los pacientes que no toleraron el tratamiento B cursaron con mayores complicaciones y esto balanceó el efecto beneficioso en los que sí lo toleraron. La explicación de porqué ocurrió esto es compleja. Es posible que el tratamiento B solo haya seleccionado pacientes: los que van a andar mal no toleraron el fármaco o debieron suspenderlo, quizá justamente porque andaban mal, y los que anduvieron bien finalmente se complicaron menos. O esta diferencia en los pacientes que suspendieron o no fue por azar, dado que en lugar de tomar como ciertos los resultados generales comenzamos a dividir subgrupos (cumplió el tratamiento un poco, mucho, nada). De acuerdo al fármaco, la intervención y otras circunstancias clínicas pueden surgir otras explicaciones factibles.

En la práctica clínica, si tratamos series de pacientes y confiamos en los datos que obtuvimos debemos esperar que al intentar aplicar la intervención B nos ocurrirá lo que se observó en el estudio: mayor posibilidad de que los pacientes requieran suspensión y en ese caso se compliquen, etc.

Por supuesto que el análisis de un protocolo no se agota en el principio de intención de tratar. Es importante frente hallazgos como los de la tabla 1 efectuar un análisis pormenorizado de los motivos de suspensión del tratamiento A y B, si pudieron ser evitados, si existió sesgo o hipersensibilidad de parte de los médicos para una suspensión más temprana, evaluar si el evento ocurrido en los que suspendieron tuvo relación con el fármaco, por ejemplo si se presentó poco después de haberlo dejado o meses más tarde. Todo este análisis es de gran importancia si se piensa reiterar una investigación corrigiendo los eventuales problemas observados. Sin embargo, es evidente que tiene una elevada cuota de subjetividad, es retrospectivo, opinable, y en el mejor de los casos nos brindará elementos para poder evaluar en el futuro con otro diseño las


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virtudes eventuales del tratamiento B, pero no podrá conducirnos a modificar nuestra conducta clínica.

Si la intención del estudio es fisiopatológica, el principio de análisis por tratamiento cumplido aporta una información más confiable. De nada sirve a la información fisiopatológica medir la evolución de la glucemia con un fármaco que no fue ingerido o llevó al vómito inmediato en la primera toma.

Si por contrario la intención del estudio es pragmática, es decir, conocer si en la vida real de los pacientes la intervención A es superior a la B, los pacientes que no toleran el tratamiento, o desarrollan intolerancias o efectos adversos, etc. brindan una información muy relevante al momento de indicar un tratamiento en un paciente concreto.

La recomendación unánime de los especialistas en ensayos clínicos es que los estudios pragmáticos deben ser analizados por el principio de intención de tratar. Como afirma Pocock, "There is little value and potential for great harm in making a per-protocol or on-treatment analysis" (Debe considerarse de poco valor y con potencial de causar un gran daño efectuar un análisis de los pacientes que siguen el tratamiento o la indicación del protocolo).

Este análisis debe ser evitado, y en caso de ser efectuado, debe aclararse la imprecisión en cuantificar su significación.

Si bien la recomendación de utilizar el principio de análisis por intención de tratar es muy fuerte, cuando el análisis de intención de tratar es inconsistente con el buen juicio clínico debido a que, por ejemplo, muchos pacientes no permanecen en su brazo de tratamiento originario o la complacencia al tratamiento fue baja, la interpretación debe ser cautelosa y de ninguna manera debe considerarse como una demostración definitiva de la utilidad o no de la intervención.

Dado que este principio choca con algunos aspectos del sentido común (considerar por ejemplo como fallecido en el grupo quirúrgico a un paciente que nunca se operó) discutiremos algunos ejemplos históricos para observar como ha sido utilizado, sus ventajas y limitaciones

El Caso de la Pirimetamina

La pirimetamina es un fármaco altamente efectivo para el tratamiento de la toxoplasmosis cerebral, en pacientes con SIDA. Se efectúo un estudio prospectivo de prevención de episodios de toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA con el uso profiláctico oral en forma prolongada de la pirimetamina (1). Los resultados fundamentales del estudio se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Resultados del estudio con pirimetamina en la prevención de toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA.

Tratamiento Pirimetamina Placebo

Desarrollo de toxoplasmosis

Desarrollo de toxoplasmosis

n % n %

Global 274 43 15,7 280 46 16,4

Suspendieron 114 28 24,5 89 8 8,9

Cumplieron 100% 160 15 9,3 191 38 19,8


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La observación global al final del estudio fue muy llamativa. De acuerdo al análisis por intención de tratar, el número de pacientes que desarrollaron toxoplasmosis fue similar con pirimetamina (15,7%) y placebo (16,4%).

Al analizar con detalle los datos surgió que los pacientes que pudieron continuar con pirimetamina de hecho tuvieron una mucho menor incidencia de toxoplasmosis (análisis "on-treatment"): 9,3 vs 19,8% (p=0,01), pero en aquellos que se vieron obligados a suspenderlo la incidencia fue mucho mayor: 24,5% vs 8,9% (p=0,01), algo totalmente inesperado.

La intolerancia al fármaco como motivo de suspensión fue más frecuente en el grupo de pirimetamina, y una de las causas reportadas, el rash cutáneo, ocurrió en 20 pacientes del grupo pirimetamina. Luego de suspender el fármaco 11 de estos 20 pacientes desarrollaron toxoplasmosis cerebral.

Cabían así varias conclusiones:

1) La pirimetamina no puede ser recomendada en forma sistemática para la prevención de toxoplasmosis cerebral. (Recomendación pragmática basada en el principio de intención de tratar).

2) La pirimetamina es efectiva para proteger el desarrollo de toxoplasmosis en pacientes con SIDA cuando es bien tolerada. (Análisis en tratamiento o por protocolo).

3) El desarrollo de rash cutáneo es un marcador de que al suspender el fármaco aumentará la posibilidad de toxoplasmosis.

Los investigadores, ante un resultado tan sorprendente, no se quedaron con la primera conclusión, de valor pragmático y clave para interpretar el estudio. Al continuar la exploración se hizo evidente que la pirimetamina en forma crónica puede complicarse con un rash cutáneo, y en esos casos se altera la respuesta inmunológica con caída del CD4, lo que podría aumentar la posibilidad de infección. Si se pudieran detectar los pacientes que no van a tolerar la pirimetamina (lo que no es posible por el momento), ésta podría eventualmente ser utilizada, aunque luego de validar esta hipótesis en un estudio prospectivo.

Esta observación sin embargo no invalida la aplicación del principio de intención de tratar como mejor reflejo de lo que ocurriría por el momento en la práctica clínica.

Reconsideremos algunos aspectos conceptuales del estudio:

Pregunta a investigar:

¿Es útil un esquema de pirimetamina profiláctico en pacientes con SIDA para prevenir la toxoplasmosis cerebral?

Respuesta:

No es útil, dado que poblacionalmente no hubo diferencias entre los pacientes asignados al tratamiento con pirimetamina o placebo. Esta ausencia de diferencia poblacional surge del análisis por intención de tratar.

Pregunta fisiopatológica:

¿Es útil la pirimetamina para prevenir la toxoplasmosis cerebral?

Respuesta:

Sobre la base de la observación de que los pacientes que toleraron el tratamiento no tuvieron toxoplasmosis, y los antecedentes de su eficacia en el tratamiento curativo, este estudio no descarta la eficacia farmacológica de la pirimetamina. (Análisis en tratamiento sobre su acción fisiopatológica). La falta de efectividad clínica puede atribuirse a la elevada incidencia de efectos adversos en su uso crónico, algunos asociados en forma inesperada a un incremento del riesgo de infección por toxoplasma como el rash cutáneo.


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Esta reflexión es especulativa, y bajo ningún concepto puede considerarse que esta observación confirma que la pirimetamina sea útil. Si es realmente efectiva, este dato surge de investigaciones previas pero no puede derivarse de los hallazgos de este estudio que estamos resumiendo, y como vimos son de interpretación dudosa.

¿Qué posibles asociaciones lógicas existen entre en rash cutáneo y el desarrollo futuro de toxoplasmosis cerebral?

a) Casualidad: al contemplar múltiples causas de suspensión, en una puede observarse asociación por azar.

b) El rash cutáneo es un marcador de riesgo

c) El rash cutáneo desencadena una reacción inmunodepresiva que aumenta el riesgo de infección futura.

¿Cuál sería la consecuencia clínica y a los fines de investigación futura?

1) Clínica: no puede recomendarse este esquema en forma rutinaria.

2) A los fines de investigación: si se aclara el mecanismo de producción del rash o la alteración inmunológica y puede evitarse, la pirimetamina podría ser de gran valor en la prevención de toxoplasmosis.

El Caso de la Amiodarona en la Insuficiencia Cardíaca

En el estudio argentino GESICA (2) se observó que el tratamiento abierto con amiodarona reduce la mortalidad el 28% respecto del grupo control, aplicando el análisis por intención de tratar. Sólo 12 de 260 pacientes con amiodarona (4,6%) suspendieron el fármaco administrado en forma abierta a lo largo de los tres años de seguimiento.

En el estudio de Veteranos (3), el tratamiento con amiodarona no ejerció beneficio sobre la mortalidad en forma general y tampoco sobre la muerte súbita en el análisis por intención de tratar. El estudio fue doble ciego, y la tasa de suspensión de la amiodarona fue del 40,5% y en el grupo placebo fue del 32,6%. El análisis on-treatment mostró que los pacientes que continuaron recibiendo amiodarona o la habían recibido en los últimos tres meses tenían menor mortalidad que el grupo placebo.

Estudios previos y los resultados del metaanálisis (RR 0,81; IC 95% 0,7 a 0,94) son más coherentes con los hallazgos del estudio GESICA.

¿Cómo podemos interpretar el estudio de los veteranos y qué valor tiene el principio de intención de tratar en este caso?:

1) Análisis pragmático: no existió ventaja de usar amiodarona respecto del placebo en esta población de pacientes (intención de tratar).

2) Análisis en tratamiento: los pacientes que pudieron seguir recibiendo amiodarona tuvieron menor mortalidad.

Esta última observación no garantiza que esto pueda atribuirse al efecto de la amiodarona. Pudo haber sido una simple selección: los pacientes más graves y que evolucionan a cuadros complejos obligan a suspender precozmente la amiodarona y de tal manera pueden continuarla los pacientes menos graves. El análisis de los motivos por los cuales fue suspendida la amiodarona mostró que en su mayoría era atribuible a efectos adversos menores. La muy elevada tasa de suspensión en el grupo placebo mostró a las claras de que existía un temor o prejuicio al uso de la amiodarona, que pudo haber ejercido una influencia negativa sobre el resultado. De hecho es muy poco probable que cualquier fármaco tenga algún efecto positivo sobre la evolución de una enfermedad en un ensayo en el cual lo suspenderá el 40% de los pacientes.

¿Falla aquí el principio de intención de tratar?


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En este ejemplo, existe un efecto neutro por análisis de intención de tratar y beneficioso considerando "on-treatment". La ausencia de efecto de la amiodarona sobre la muerte no es coherente con la información previa y la tasa de suspensión elevada nos sugieren que la conclusión alcanzada por el principio de intención de tratar está reñida con el buen juicio clínico.

¿De qué otra manera podríamos interpretar este estudio?

¿Es más confiable la información de los pacientes tratados que la del análisis por intención de tratar?

No, como mucho podríamos decir que con esa tasa de suspensión y los resultados obtenidos el estudio no aporta información válida para indicar o no la amiodarona, lo que deberemos basar en ensayos previos. Sí quizá podríamos deducir que si aplicamos los mismos criterios e interrumpimos el tratamiento en un alto porcentaje de pacientes no observaremos efectos beneficiosos.

El clínico que trata pacientes con este cuadro clínico no puede basar su tratamiento en los resultados del análisis "on-treatment" de este estudio. Pero sí puede considerar que el resultado negativo de este ensayo es atribuible a desviaciones del protocolo, y que no refuta la información previa favorable al fármaco.

En los dos ejemplos que discutimos hasta ahora observamos un comportamiento diferente en los pacientes que suspendieron el fármaco

Amiodarona: igual mortalidad que al haber suspendido placebo (la suspensión selecciona pacientes más graves)

Pirimetamina: mayor tasa de toxoplasmosis que al haber suspendido el placebo. (La suspensión del tratamiento puede no sólo seleccionar pacientes más graves sino incluso inducir un mayor riesgo por mecanismos poco claros).

El Caso de la Cirugía Carotídea en Estenosis Severas

Los primeros ensayos sobre el rol de la cirugía carotídea en la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con estenosis severas dieron un resultado contradictorio (4). Sackett utiliza este caso como ejemplo (5) (Tabla 3).

Tabla 3. Cirugía carotídea en estenosis severas.

Resultados alejados excluyendo el ACV y muerte en la internación

Tratamiento TIA, ACV, MUERTE

Quirúrgico 43/79 (54%) Chi 5.98

Médico 53/72 (74%) p 0,02

Total 96/156 (62%)

Resultados alejados incluyendo el ACV y muerte en la internación

Tratamiento TIA, ACV, MUERTE

Quirúrgico 58/79 (62%) Chi 2.8

Médico 54/72 (74%) p 0,09

Total 112/156 (72%)

TIA: accidente isquémico transitorio ACV: accidente cerebrovascular


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Al agregar las complicaciones intrahospitalarios se suman 16 eventos (pasan de 96 a 112), 15 de los cuales pertenecían al grupo quirúrgico. La implicancia clínica y fisiopatológica de los hallazgos podía ser importante y se propusieron dos criterios para interpretar los resultados:

1) Si el estudio mejorara su riesgo de intervención, podría ser un tratamiento efectivo. La mayor tasa intrahospitalaria es técnica.

2) Los resultados no son válidos en general. La cirugía exagera en forma aguda la evolución esperada.

Estudios posteriores demostraron que el primer criterio era válido, es decir, que la intervención protege si el resultado técnico agudo es óptimo.

Como funcionó el principio de intención de tratar y el análisis pragmático en este estudio:

1) Desde el punto de vista pragmático, en la etapa técnica de la cirugía carotídea en que fue desarrollado, no existían ventajas de operarse respecto del tratamiento médico, lo que se ve reflejado por las conclusiones globales del estudio (principio de intención de tratar).

2) Un análisis pormenorizado indicaba que si se redujera la morbimortalidad aguda de la operación este procedimiento podría tener impacto en la evolución clínica. Sin embargo, este análisis era especulativo y fisiopatológico (el procedimiento exitoso es útil para prevenir ACV) y sólo puede llevarse a la práctica clínica si se verifica en nuevos estudios prospectivos.

El Caso de la Angioplastia Transluminal Coronaria en el Shock Cardiogénico

Los pacientes con shock cardiogénico durante las etapas iniciales de la evolución del infarto agudo de miocardio cursan con una elevada mortalidad que supera el 80-90 %. Se evaluó en estudios no comparados el rol de la angioplastia revascularizando el vaso responsable del infarto observando que la mortalidad era mucho menor, por debajo del 50%. Luego de grandes discusiones, dado que el beneficio aparente era muy acentuado y no parecía necesario efectuar un estudio prospectivo, se llevó adelante el ensayo clínico SHOCK TRIAL (6).

El resultado fue sorprendente por su contraste con las series observacionales. Durante la etapa hospitalaria no existió diferencia de mortalidad entre ambas estrategias: a 30 días fue 47% en el grupo randomizado a revascularización inmediata versus 44% en el grupo asignado a estabilización médica inicial, en claro contraste con las series observacionales. Parte de este hallazgo puede ser explicado por la selección de pacientes que podían ser candidatos a revascularización y de tal manera tenían una menor mortalidad espontánea que las cifras históricas de shock cardiogénico.

A los 6 meses la mortalidad fue menor en el grupo asignado a revascularización (50,3% vs 63,1%, p=0,027). Esta diferencia de escaso poder estadístico (RR 0,8; IC 95% 0,65 a 0,98) implica una reducción de 12,7 vidas por cada 100 pacientes tratados (RRA 12,7; IC 95% 1,6 a 24), en términos absolutos muy impactante.

Analizados por principio de intención de tratar, no existió ventaja durante la etapa hospitalaria para el grupo asignado a angioplastia. Sin embargo, dentro de ellos hubo pacientes en los que durante el cateterismo se estableció que la angioplastia no era viable: requirieron cirugía o fueron tratados médicamente por imposibilidad de revascularizar. Los no intervenidos tuvieron una elevada mortalidad, y algunos fallecieron antes de haber efectuado el cateterismo o de cumplida la derivación a cirugía de revascularización. Los pacientes que pudieron ser angioplastiados tuvieron una mejor evolución.

El ejemplo es interesante y muestra porqué el principio de intención de tratar puede chocar con el sentido común:


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1) Se asigna al grupo revascularización pacientes que fallecen antes de completar el estudio hemodinámico o que técnicamente no pueden ser revascularizados. Estos pacientes son los que tienen mayor mortalidad.

2) La mortalidad real de los pacientes angioplastiados es mucho menor, y si se analizara sólo por angioplastia efectivamente efectuada, el resultado sería más favorable al procedimiento.

Frente a la pregunta: ¿es útil la angioplastia como tratamiento del shock cardiogénico? La respuesta basada en la segunda observación podía sostener que evidentemente los pacientes angioplastiados tienen menor mortalidad. Sin embargo esto sólo podría ser demostrado con exactitud si todos los pacientes fueran estudiados con angiografía y una vez determinada la posibilidad técnica de angioplastia recién se efectuara la randomización, totalmente diferente del diseño del estudio, a todas luces más correcto clínicamente.

La verdadera pregunta no es si la angioplastia es útil cuando puede hacerse (pregunta fisiopatológica) sino, si es conveniente aplicar en los pacientes con shock cardiogénico una estrategia agresiva inicial con estudio hemodinámico y aplicación de revascularización o conviene un tratamiento médico conservador (pregunta pragmática). Frente a esta pregunta en la etapa hospitalaria podemos contestar que la evolución en ambos grupos fue similar, aunque el beneficio tardío observado indica que es beneficiosa.

¿Porqué fue tan diferente la observación respecto de los estudios observacionales?

Justamente porque en las series observacionales se comparaban grupos tratados médicamente con toda su heterogeneidad clínica con grupos que habían sido angioplastiados (y por tanto se habían excluido los que se morían rápidamente, los inoperables técnicamente o sólo revascularizables con cirugía, que sí seguían incluidos en la rama médica). Esto se refleja claramente en la baja mortalidad hospitalaria en el grupo asignado a tratamiento no invasivo (47%) comparado con series previas. Esta discrepancia entre estudios observacionales y randomizados prospectivos se ve reflejada en este caso por el contraste entre el análisis por intención de tratar y la comparación con los pacientes efectivamente angioplastiados.

Nuevamente observamos como el análisis "on-treatment" establece una selección de pacientes menos graves y modifica las conclusiones hacia un enfoque poco pragmático.

Conclusiones sobre el Principio de Intención de Tratar

No cabe ninguna duda que su aplicación es la forma más correcta de interpretar los resultados de un estudio desde el punto de vista pragmático. "Con esa estrategia aplicada de acuerdo a las pautas del estudio en forma global el resultado observado será el que surge del principio de intención de tratar". Sin embargo, un resultado negativo por intención de tratar bajo ningún concepto abarca todo el problema desde el punto de vista conceptual, y su conclusión no debe ser tomada como demostración definitiva de no-utilidad: el resultado puede estar sesgado cuando la tasa de suspensión del fármaco es muy elevada o por complicaciones iniciales en las estrategias invasivas.

Por contraparte, el análisis "on-treatment", es decir, la consideración de comparar a los pacientes que recibieron los tratamientos en forma correcta, en el caso de un efecto favorable en el contexto de un ensayo globalmente negativo, no puede ser considerada una demostración confiable de la conducta a adoptar en el futuro con estos pacientes. Sin embargo, si el análisis "on-treatment" sugiere un efecto beneficioso y promisorio desde el punto de vista clínico, los datos deben ser elaborados con mucha atención para tratar de comprender el mensaje contenido en la información y elaborar estudios prospectivos que superen los obstáculos que llevaron a la imposibilidad o inadecuación en la aplicación del tratamiento.


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TERMINACION PRECOZ DE ENSAYOS CLINICOS

El desarrollo de un ensayo clínico debe ser controlado permanentemente por su grupo organizador y todas las instancias creadas (comité de ética, comité de auditoria externa, etc.) para su mejor ejecución.

En ocasiones se plantea la posibilidad interrumpir un ensayo clínico precozmente, es decir, antes de haber alcanzado el número de pacientes previsto o completado el seguimiento.

La decisión de interrumpir un ensayo clínico es de gran importancia y en diversos ejemplos históricos han existido diferentes interpretaciones de la comunidad científica: desde un absoluto consenso en que esa decisión ha sido lógica y beneficiosa, y hasta otras en las cuales se ha despertado una gran polémica, con un interjuego complejo de intereses científicos y comerciales.

Son múltiples las razones que pueden llevar a la terminación de un ensayo clínico. Seguiremos una clasificación propuesta para ordenar los motivos y discutiremos algunos brevemente (Tabla 4).

Tabla 4. Motivos para la Terminación Precoz de un Ensayo Clínico

1) Basado en los datos médicos acumulados del ensayo

a) Evidencia inequívoca de beneficio o daño terapéutico.

b) Tasa inaceptable de efectos colaterales.

c) Ausencia de tendencias y chance no razonable de demostrar beneficio.

2) Basado en el desarrollo técnico del ensayo

a) Falla en incluir suficientes pacientes a un ritmo adecuado.

b) Falta de apego al tratamiento en un número elevado de casos.

c) Falta de recursos económicos.

3) Basado en información externa

a) Datos de otros estudios que establecen un beneficio o perjuicio definitivo para ese tratamiento.

b) Datos de la práctica clínica que indican efectos colaterales inesperados e inaceptables.

c) Desarrollos que superan al tratamiento en evaluación.

d) Retiro del tratamiento del mercado.

Basado en los datos médicos acumulados del ensayo

Evidencia inequívoca de beneficio o daño terapéutico

La base ética esencial de un estudio donde se comparan tratamientos entre sí o contra placebo es la convicción de que hasta ese momento no existen ventajas definidas de uno u otro tratamiento. Mientras el estudio se va desarrollando, puede observarse que uno de los grupos tiene un marcado beneficio respecto del otro, que hace poco ética su continuación y que aporta una certeza considerable de que ya se ha cumplido con el objetivo del protocolo sin necesidad de alcanzar la inclusión prevista de pacientes o el número de eventos preestablecido.

Es conveniente que en el protocolo se establezcan los plazos en los cuales serán efectuados los análisis interinos y cuál será el criterio de suspensión en cada uno de ellos. Se entiende como análisis interino, la revisión de todos los pacientes incluidos


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hasta ese momento respecto de los puntos finales y la comparación de tratamientos, así como de los eventuales eventos adversos. Cuantos más análisis interinos se efectúen existe un mayor riesgo de que las diferencias encontradas en alguno de ellos se deban al azar. Por ese motivo, si hubiéramos establecido que el error alfa a admitir para un estudio es de 0,05, es decir, una posibilidad en 20 de que la diferencia encontrada fuera por azar, y efectuamos 20 cortes en diferentes momentos del estudio, es muy probable que alguno de ellos alcance significación por azar y no tenga implicancias reales de beneficio del fármaco. Es habitual que en estudios de grandes dimensiones se planifique un número reducido de cortes, y se preestablezca que el nivel de significación del beneficio para llevar a la interrupción del estudio sea de p 0,001 en el primer corte y 0,01 en el segundo, muy superiores al alfa 0,05 establecido para el estudio global.

Pocock estableció en una tabla de utilidad práctica, cuál debía ser el criterio de corte en los análisis interinos de acuerdo al error alfa asumido para el estudio (Tabla 5).

Tabla 5. Valores de p a ser considerados significativos de acuerdo al número de análisis interinos en los que se reiteran tests de significación de variables discretas (eventos en grupos diferentes) con una significación global de 0,05 o 0,01.

Número de cortes interinos

alfa = 0,05 alfa = 0,01

2 0,029 0,0056

3 0,022 0,0041

4 0,018 0,0033

5 0,016 0,0028

10 0,0106 0,0018

15 0,0086 0,0015

20 0,0075 0,0013

Podríamos resumir la tabla afirmando que en estudios con error alfa de 0,05, pueden efectuarse hasta 10 cortes exigiendo un nivel de significación de 0,01 para interrumpir el estudio. En estudios donde el error alfa es de 0,01, el nivel de corte para un número de hasta 10 de cortes o análisis interinos es de 0,001.

Estos análisis interinos en general son efectuados por estructuras de control externas al estudio y no por el comité organizador que en forma ideal debe desconocer los resultados hasta el final del estudio, como veremos más adelante. En todo caso, las normas establecidas en el protocolo son sólo una guía, y el comité que controla los datos puede hacer sugerencias para un nuevo análisis interino más precoz, en particular si se sospecha la posibilidad de un efecto adverso o daño.

En ocasiones aún cuando los niveles de significación no sean los que comentamos, si existe un estudio externo que confirma el beneficio y refuerza la observación, también puede decidirse la finalización del ensayo.

Tasa inaceptable de efectos colaterales

En el punto anterior hemos comentado que uno de los motivos de detención de los ensayos es la posibilidad de daño con la intervención. Aún en ausencia de daño referido a los puntos finales del ensayo, la aparición de una tasa de efectos colaterales considerable que produzca una interferencia en el cumplimiento del tratamiento o que pueda poner en riesgo potencial a los pacientes del estudio puede ser motivo de interrupción. En la decisión de una interrupción por daño pesa más el juicio clínico (clinical judgment) que la


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significación estadística. El buen juicio clínico puede jerarquizar o no un efecto colateral, dependiendo de la gravedad de la patología, de la colateralidad en sí, y de otros factores asociados. Los efectos colaterales deben ser comunicados permanentemente a los comités de ética que controlan el estudio, y su opinión también puede ser válida para la interrupción por lo menos en las instituciones a su cargo, o la modificación de los criterios de inclusión si por ejemplo los efectos colaterales se han observado en ancianos o en otros subgrupos de fácil identificación clínica.

Ausencia de tendencias y chance no razonable de demostrar beneficio

Cuando la hipótesis del protocolo establecía la intención de investigar un 30% de reducción de eventos, por ejemplo, y cumplida la inclusión de las dos terceras partes de los pacientes no se ha observado ninguna tendencia al beneficio o incluso leve perjuicio, la continuidad del protocolo puede discutirse. Existen en tal sentido diferentes posturas, dado que por azar todo el beneficio de un estudio puede concentrarse en los últimos meses de inclusión. De hecho, si dividimos arbitrariamente un estudio en etapas, el beneficio puede ser muy acentuado en los pacientes incluidos en los trimestres 1, 4 y 7, y nulo en los restantes por azar, aunque el resultado sea favorable. Sin embargo razones de costos o de ética (¿tiene sentido seguir randomizando si no existe verdaderamente una expectativa de beneficio?) contrapesan este razonamiento y llevan con frecuencia a la suspensión temprana. Es muy importante, como discutiremos más adelante, establecer a priori quien tendrá autoridad para suspender el estudio.

Basado en el desarrollo técnico del ensayo

Falla en incluir suficientes pacientes a un ritmo adecuado

La planificación estratégica de un estudio establece el número de pacientes a incluir y un ritmo para que eso ocurra. Cuando es imposible completar el número o alcanzar cifras cercanas en un tiempo prudencial, existen diferentes alternativas: incorporar más instituciones que puedan aportar pacientes e incrementar el ritmo de inclusión, modificar los criterios de inclusión si existe alguno no sustancial que constituye una traba, y si esto no es posible, puede llevarse a la suspensión del ensayo y el reporte de los resultados preliminares.

Un ejemplo ha sido el estudio RESCUE (7), que planteó incorporar pacientes con infarto que hubieran sido tratados con agentes trombolíticos y llevados luego a hemodinamia. En caso de que la arteria continuara ocluida, se los randomizaba a destaparla o no en el momento con angioplastia denominada de rescate, "Rescue Angioplasty". De hecho, la mayor parte de los médicos opinaba en su fuero interno que si el paciente era derivado a hemodinamia y el vaso persistía ocluido era poco ético no destaparlo en el momento. De tal manera que la inclusión de pacientes era muy lenta, y lo que quizá era más grave, muy sesgada (se elegían para el estudio pacientes de muy bajo riesgo en los cuales el conflicto ético fuera menor). Los autores decidieron suspender el estudio con menos de 150 pacientes incluidos y comunicar los resultados incompletos.

Falta de apego al tratamiento en un número elevado de casos

La desviación del cumplimiento del tratamiento en numerosos pacientes habla de un estudio de mala calidad o de un protocolo imposible de cumplir, en ambos casos que no permitirá obtener resultados válidos. Es preferible interrumpirlo y reelaborar las dificultades para estimar si puede ser llevado delante de otra manera o debe abandonarse la idea.

Falta de recursos económicos

Los estudios son financiados por recursos públicos o privados, que pueden agotarse si el cálculo presupuestario ha sido mal efectuado, o por circunstancias variadas (cambio de autoridades, modificación de la estrategia comercial del laboratorio que financia, etc.) hacer imposible la finalización del trabajo. En general es conveniente que los estudios se lleven adelante sobre la base de un contrato que deba ser respetado por todas las


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partes, dado que el retiro de los fondos puede esconder intereses variados que motivan su interrupción.

Basado en información externa

Durante el desarrollo de un ensayo clínico puede surgir información de otras investigaciones o reportes clínicos que hacen poco conveniente o innecesario su continuación.

El reporte de datos de estudios independientes que confirman un beneficio o un perjuicio definitivo para el tratamiento en evaluación puede constituir un motivo para la interrupción. Aún cuando la información no corresponda al fármaco en investigación, la observación de beneficios definidos con fármacos similares pueden llevar a que se considere poco ético seguir asignando pacientes a placebo. En ocasiones aún cuando los datos no sean tan nítidos pueden modificar los criterios de interrupción del ensayo en los análisis interinos.

Por ejemplo, en el Estudio Multicéntrico Estreptoquinasa Repúblicas de América del Sud (EMERAS) (8) se randomizaron inicialmente pacientes en forma factorial ingresados con más de seis horas de evolución a estreptoquinasa y aspirina. Cuando paralelamente el estudio ISIS II (9) observó un nítido beneficio para la aspirina respecto del placebo, la rama placebo de aspirina fue suspendida y todos los pacientes de allí en adelante la recibieron como tratamiento sistemático.

Asimismo pueden surgir de la práctica clínica información sobre efectos colaterales graves e inesperados que aunque se presenten con una baja incidencia hacen poco aconsejable continuar con la evaluación aunque ese efecto no se haya observado en el ensayo en curso. Mucho más si el tratamiento por alguno de esos motivos es retirado del mercado por decisión de las autoridades sanitarias o de la industria que lo comercializa.

También pueden surgir nuevos tratamientos o estrategias que obtengan un resultado muy favorable que haga poco lógico continuar randomizando contra placebo o incluso persistir con la evaluación de la estrategia del ensayo clínico en curso.

¿Cómo y quien debe analizar los resultados médicos de los ensayos clínicos para decidir su continuación o suspensión?

Resumiremos un esquema de las estructuras involucradas en los ensayos de grandes dimensiones y como deben ser distribuidas las responsabilidades y el poder para la detención de un estudio. Luego se expondrán en forma resumida algunos ejemplos de suspensión de ensayos clínicos discutiendo si los principios aplicados fueron correctos u opinables.

Aspectos del diseño vinculados con la eventual suspensión de ensayos clínicos

Cuando se diseña un estudio de grandes dimensiones es fundamental predeterminar las estructuras que se ocuparán y/ o tendrán facultades de:

1) Monitorizar y resumir los datos que pueden llevar a detener el estudio.

2) Revisar los datos resumidos y recomendar la detención.

3) Tomar la decisión de detenerlo.

En la figura resumimos esquemáticamente el flujo de información en un estudio financiado por la industria.

En la secuencia queda claro que la información generada en cada uno de los centros clínicos o investigadores participantes es derivada a una instancia


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intermedia, que chequea la información, la carga en medios electrónicos, solicita eventuales rectificaciones o completar datos faltantes. Esta instancia, que puede ser una entidad de la industria o una estructura generada a los fines del estudio por el grupo organizador, remite en forma permanente información sobre eventos adversos (que a su vez son remitidos a los comités de ética y a las autoridades sanitarias que controlan la marcha del estudio) y con periodicidad sobre la marcha general del estudio al Comité de Seguridad y Monitoreo de Datos (DSMC: la sigla de su denominación en inglés "Data Monitoring and Safety Committee"). Si el DSMC detecta circunstancias que cuestionan la continuidad del estudio debe discutirlo con el grupo organizador y tomar una decisión en conjunto.


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A continuación resumimos las recomendaciones del Comité de Expertos de la Sociedad Europea de Arritmias (10), para la estructura del protocolo y los caminos que pueden llevar a la detención de estudios. Este trabajo es muy claro y de valor didáctico, y fue desarrollado luego de la compleja experiencia del Estudio CAST que comentamos más adelante.

Recomendaciones del Comité de Expertos de la Sociedad Europea de Arritmias

DISEÑO: deben estar adecuadamente especificados:

1) La hipótesis del estudio.

2) Los eventos a considerar.

3) Los métodos estadísticos a aplicar.

4) Plan de análisis interinos, que debe ser aprobado por el DSMC.

5) Los criterios de interrupción.

Centros Clínicos

Reportan los datos a través de la historia clínica y los efectos adversos en forma rápida.

Unidad de Manejo de Datos "Data Management Unit" (Puede ser de la industria)

Unidad de Estudios Clínicos Externa Independiente

"External Clinical Trials Unit"

Comité de Seguridad y Monitoreo de Datos

"Data Monitoring and Safety Committe" (DSMC)

Agencias Regulatorias ANMAT - FDA

Grupo Externo de

Políticas del Estudio

Comité Ejecutivo de los Investigadores

"Steering Committe"


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ESTRUCTURA:

1) La estructura debe facilitar la conducción del estudio.

2) El DSMC debe estar configurado por científicos, incluyendo un bioestadígrafo y un experto en el problema clínico que se está investigando.

3) Sólo el DSMC y raramente el chairman del Steering Committee debe ser autorizado a abrir el ciego para evaluar los resultados antes de que se termine el estudio o se haya sugerido su detención.

4) El DSMC debe ser pequeño (3 a 5 personas).

5) Los miembros del DSMC no deben estar involucrados en la conducción del estudio.

6) Los miembros del DSMC no deben tener relación con el sponsor (industria farmacéutica) o con la intervención que se está evaluando.

7) Debe establecerse un canal formal de reporte de las recomendaciones del DSMC.

8) Los resultados principales deben ser coleccionados y monitorizados por un agente independiente del financiador del ensayo (industria farmacéutica). Este no debe conocer los resultados ciegos hasta el final del estudio.

ANALISIS:

1) Debe ser efectuado sobre la base de intención de tratar. Esto es considerado crítico para la integridad del estudio. El análisis en-tratamiento o por-protocolo deben ser evitado, y en caso de ser efectuado, debe aclararse su imprecisión en cuantificar la significación del resultado.

2) Cuando el análisis de intención de tratar es inconsistente con el buen juicio clínico debido a que, por ejemplo, muchos pacientes no permanecen en su brazo de tratamiento originario o la complacencia al tratamiento fue baja, la interpretación debe ser cautelosa.

3) El estudio debe ser diseñado para minimizar la falta de complacencia y el cruzamiento con particular atención a los criterios de fin del estudio.

4) El análisis interino debe ser efectuado sobre una metodología estadística formal, como el análisis secuencial de grupos, usando un plan de error alfa preestablecido.

Sobre la base de estas recomendaciones y los aspectos conceptuales expuestos, discutiremos a continuación algunos ejemplos de estudios interrumpidos, los criterios considerados y la opinión de la comunidad médica al respecto.

Ejemplos clásicos de suspensión considerada correcta

BHAT: Beta bloqueantes luego de un ataque cardíaco (11).

Randomizaron 3837 pacientes con antecedentes de infarto previo a tratamiento oral con propranolol o placebo en forma crónica. Cuando aún faltaban 9 meses para finalizar el seguimiento preestablecido el DSMC decidió la suspensión del estudio al observar una reducción de la mortalidad del 26%: 7,2% en el grupo propranolol y 9,8% en el grupo placebo. La diferencia de hecho había alcanzado significación estadística dos años antes, pero el DSMC decidió continuar hasta cumplir con el nivel preespecificado para la suspensión del estudio. Apoyaron esta interrupción datos independientes de otros estudios con beta bloqueantes posinfarto con resultados muy similares.

CAST: Cardiac Arrhytmia Supression Trial (12).


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Flecainide, encainide y morixicina en pacientes posinfarto.

El estudio se orientó a evaluar el rol de antiarrítmicos en pacientes con arritmia ventricular documentada posinfarto, en los cuales el tratamiento antiarrítmico a evaluar hubiera sido efectivo en reducir la incidencia de arritmias en los estudios Holter. La hipótesis del estudio era que los medicamentos antiarrítmicos que eran efectivos en suprimir la arritmia ventricular posinfarto inducirían una reducción de la mortalidad.

Los resultados parciales llevaron a dos suspensiones: la primera, al observar que la mortalidad con flecainide era del 7,7% contra 3% en el grupo placebo (también se suspendió la rama encainide por hallazgos similares). Se consideró a estos hallazgos como evidencia de daño de la flecainide y el encainide. El estudio continuó un año más, con la morixicina, con la que no se observó daño con significación estadística, pero ante la muy baja probabilidad de que se obtuviera un resultado positivo se decidió la suspensión definitiva (13).

Aunque los motivos y criterios para la suspensión fueron compartidos por la comunidad médica, existieron críticas muy fuertes al manejo que el Comité Organizador hizo de la información de la detención: se comunicó a la prensa antes de que se enteraran los médicos y los pacientes involucrados, lo que trajo innumerables problemas de relación médico paciente. Existe coincidencia en que toda decisión que haga a la continuidad del estudio debe ser inicialmente comunicada a los médicos que están incluyendo pacientes y a través de ellos, o de acuerdo con los mismos, a los pacientes involucrados.

En la revista Controlled Clinical Trials, una revista dedicada a temas metodológicos se describen minuciosamente los pasos adoptados ante la necesidad de suspender dos estudios importantes (14,15). Uno de ellos se refiere al estudio que resumimos a continuación.

Eventos cardiovasculares mayores en pacientes hipertensos randomizados a doxazosina versus clortalidona. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).

El objetivo del estudio es comparar los efectos de cuatro tipos de drogas antihipertensivas: clortalidona, doxasozina, amlodipina y lisinopril, sobre la incidencia de enfermedad cardiovascular en pacientes con hipertensión y otro factor de riesgo mayor para enfermedad coronaria en pacientes mayores de 55 años. El ALLHAT comenzó en febrero de 1994. En enero del 2000, luego de un análisis interino, un Comité Independiente de Revisión de Datos recomendó discontinuar la rama de tratamiento con doxasozina basado en comparaciones con la clortalidona. Se describen a continuación los resultados de las dos ramas de tratamiento que llevaron a la suspensión de la rama doxazosina.

Se habían incluido en ambas ramas un total 24335 pacientes con un diseño doble ciego. Recibieron clortalidona: 15268 pacientes, doxazosina: 9067 pacientes, con un seguimiento planificado de 4 a 8 años.

El punto final principal fue la incidencia asociada de enfermedad coronaria fatal o infarto no fatal, analizada por intención de tratar, y las evaluaciones de puntos finales secundarios fueron la mortalidad de cualquier causa, accidente cerebrovascular, y la incidencia combinada de enfermedad cardiovascular: muerte por enfermedad coronaria, infarto no fatal, ACV, angina de pecho, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad vascular periférica.

El seguimiento promedio fue de 3,3 años. Un total de 365 pacientes en el grupo doxazosina (4%) y 608 en el grupo clortalidona (3,98%) tuvieron el punto final principal: enfermedad coronaria fatal o infarto de miocardio no fatal, sin diferencias de riesgo entre grupos (RR 1,03; IC 95% 0,90 a 1,17; p=0,71). La mortalidad total no difirió entre los grupos doxazosina y clortalidona (tasa a 4 años: 9.62% y 9.08%, respectivamente; RR 1,03; IC 95% 0,90 a 1,15; p=0,56).


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El grupo doxazosina, comparado con los pacientes tratados con clortalidona, padeció un mayor riesgo de accidente cerebrovascular (RR 1,19; IC 95% 1,01 a 1,40; p=0,04) y enfermedad cardiovascular combinada (tasa a cuatro años: 25,45% vs 21,76%; RR 1,25; IC 95% 1,17 a 1,33; p<0,001). Considerados por separado, el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva se duplicó (tasa a 4 años: 8,13% vs 4,45%; RR 2,04; IC 95% 1,79 a 2,32; p<0,001); y los riesgos relativos para angina, revascularización coronaria y enfermedad vascular periférica fueron: 1,16 (p<0,001), 1,15 (p=0,05), y 1,07 (p=0,50), respectivamente.

Sobre la base de estos resultados, aun cuando la doxazosina cursaba con un riesgo de muerte por enfermedad coronaria/infarto no fatal muy similar al grupo de clortalidona, la mayor incidencia de eventos cardiovasculares combinados y en particular la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes hipertensos de alto riesgo clínico hicieron conveniente de acuerdo a lo preestablecido por el protocolo para la suspensión del estudio.

El reporte completo de los datos fue publicado en JAMA 2000;283:1967-197, y en el artículo publicado en Controlled Clinical Trials citado anteriormente se describe minuciosamente el complejo trabajo de llevar esta suspensión a la práctica respetando los derechos de los investigadores y de los pacientes involucrados (por ejemplo, enviaron 40000 cartas, una a cada paciente incluido en el protocolo general para informarles sobre lo ocurrido y el porqué de la decisión). Los resultados definitivos del estudio ALLHAT en teoría deberían estar terminados para marzo del 2002.

Estudio con fibrinolíticos con un resultado muy favorable

A mediados de la década del 80 se estaban llevando a cabo una serie de estudios para investigar si los trombolíticos, medicamentos que licúan el trombo de la fase aguda del infarto, mejorarían la evolución clínica. El tratamiento se hizo inicialmente contra control o placebo. En 1986-87 se conocieron dos grandes estudios con resultados positivos, con una reducción del 20-25% de la mortalidad. El estudio AIMS que vamos a comentar fue randomizado doble ciego controlado contra placebo, diseñado para evaluar la mortalidad comparando una dosis única intravenosa de APSAC (16). (trombolítico que permite su administración en bolo) en infartos con menos de 6 horas de evolución.

Los dos estudios previamente comentados habían incorporado 12000 y 16000 pacientes respectivamente. En este estudio se había planificado un análisis interino al alcanzar 1000 pacientes seguidos por 30 días. En ese análisis, que abarcó 1004 pacientes, 61/502 (12,2%) con placebo fallecieron dentro de los 30 días, comparado con 32/502 (6,4%) de los tratados con APSAC (p=0,0016). Debido a la reducción del 47% de la mortalidad (IC 95% 21 a 65%) se decidió finalizar la entrada de pacientes al estudio. En el reporte final terminaron incorporados 1258 pacientes con la misma tendencia que en estos primeros 1004, que se mantuvo al año (mortalidad en el grupo APSAC 11% vs 18% con placebo).

Este estudio tiene varios aspectos de interés metodológico debido a que se trata de un estudio cortado por beneficio indudable:

• Criterio estadístico de detención: en general los estudios se diseñan para un error alfa 0,05 o en caso de mega-ensayos para 0,01. Para su corte en un análisis interino generalmente se establece 0,001, que se alcanzó en este caso.

• Información externa: al momento de discutir la detención, los autores ya contaban con la información de los ensayos previos recientemente comunicados que hacían poco ético continuar con estudios contra placebo.

• Magnitud del beneficio: en los estudios previos se había observado una reducción de la mortalidad de la mitad de lo obtenido con APSAC, y se habían requerido más de 10000 pacientes para demostrar un beneficio de la medicación. En un primer momento esto despertó mucho entusiasmo porque sugería que el APSAC era mucho más potente que la medicación usada en los ensayos previos. Sin embargo el Director del estudio en su publicación invitó a ser cauteloso, aclarando proféticamente que


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cuando un estudio se detiene por beneficio, generalmente la magnitud del mismo es superior al que se encontrará en estudios de mayores dimensiones o en la práctica clínica.

Luego de la culminación de este estudio se efectuó una comparación directa entre el APSAC y la estreptoquinasa, utilizada en los ensayos previos, en un ensayo de grandes dimensiones (ISIS 3)(17). Sus efectos fueron idénticos, confirmando que la reducción del 50% observada, si bien llevó a la detención correctamente, exageraba la magnitud del beneficio con APSAC.

Dos interrrupciones precoces de ensayos con lípidos

El estudio ILLUMINATE (18) evaluó los efectos del torcetrapib en pacientes considerados de alto riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares. El torcetrapib era una droga muy promisoria, con un marcado efecto de incremento de los niveles de colesterol HDL y descenso asociado del colesterol LDL. Los pacientes recibían atorvastatina con placebo comparado con atorvastatina torcetraprib. El nivel de colesterol HDL se incrementó 72% y el LDL disminuyó 29,4% con el fármaco, con otros efectos inesperados: un aumento de 5,4 mmHg de la presión y disminución de los niveles de potasio. La incidencia de eventos cardiovasculares aumentó HR 1,25 (IC 95% 1,09 a 1,44; p=0,001) así como la mortalidad HR 1,58; IC 95% 1,14 a 2,19; p=0,006).

El estudio ARBITER 6-HALTS (19) comparó los efectos de la niacina vs. el ezetimibe en la progresión de lesiones ateroscleróticas evaluadas con eco-doppler vascular por el cambio del espesor íntima-media. El estudio fue detenido or criterios pre-especificados de superioridad en los análisis interinos a favor de la niacina. Tiempo después completaron el seguimiento de todos los pacientes incluidos hasta ese momento, confirmando los hallazgos del análisis interino. El comportamiento fue polarmente opuesto: en los pacientes con niacina se observó regresión mientras que en los tratados con ezetimibe se observó progresión de las lesiones.

Ambos estudios fueron detenidos siguiendo las mejores reglas establecidas y su interrupción fue adecuada.

Detención de estudios que han despertado polémica

CASH

The Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). (20)

Este estudio evaluó la incidencia de muerte súbita, mortalidad cardíaca y global en cuatro grupos: amiodarona, propafenona, metoprolol, y cardiodesfibrilador. Se planeaban incluir 100 pacientes en cada grupo.

El grupo organizador decidió suspender prematuramente la rama propafenona cuando llevaban incluidos 59 pacientes. El motivo era que observaron una diferencia en la evolución de algunos aspectos clínicos con la propafenona, y no en términos de los puntos finales del estudio (mortalidad) sino en la incidencia combinada de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o muerte que alcanzó 33% con propafenona y 12% con cardiodesfibrilador (aunque en realidad ese 12% se refería solo a la mortalidad). La diferencia alcanzaba con este punto final combinado no contemplado en el protocolo a p=0,05. Esta suspensión ha sido muy criticada, dado que no aplicaron correcciones estadísticas por la selección de diferentes momentos de análisis y compararon eventos diferentes aplicando un juicio clínico muy opinable.

Reporte prematuro de estudios con análisis incompleto


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Anturane reinfarction trial: (21)

Los autores reportaron el resultado de un estudio doble ciego randomizado multicéntrico en el que compararon 200 mg cuatro veces por día de sulfinpirazona contra placebo en la prevención de mortalidad en 1558 pacientes seguidos por 16 meses incorporados en el primer mes luego de un infarto. La reducción de la mortalidad observada a 24 meses fue del 32% con sulfinpirazona (p=0,058), y la reducción de la muerte súbita fue del 43% (p=0,041). El estudio fue suspendido al observar que la incidencia de muerte súbita era inferior en el grupo sulfinpirazona que el placebo.

Los autores plantearon que el estudio no tenía un diseño pragmático, es decir, en el cual intentaban aplicar el criterio de intención de tratar abarcando todos los pacientes y todos los eventos. Su intención era evaluar la "eficacia clínica" de la sulfinpirazona, y por tal motivo separaron a los pacientes en elegibles o no (es decir, bien o mal incluidos o que cumplieron o no el tratamiento de acuerdo a los criterios del protocolo) y a las muertes en analizables o no. El reporte fue considerando sólo los pacientes elegibles y analizables.

Los fundamentos para esta intención fueron:

• No tiene sentido evaluar el efecto de la medicación en pacientes que no cumplen estrictamente el criterio de inclusión o no tomaron el tratamiento adecuadamente

• No tiene sentido analizar el efecto de la medicación sobre muertes de otro origen, no cardíacas, que ni siquiera se pretende sean influenciadas por la misma.

A pesar de que según los autores la intención era evaluar la eficacia clínica (fisiopatología) en la práctica esta comunicación publicada en el New England Journal of Medicine se asoció a un aumento notable de la indicación de sulfinpirazona por los médicos asistenciales.

Cuando los datos fueron revisados por la FDA, se observó que:

• la muerte súbita no era el punto final establecido originalmente en el protocolo, sino la mortalidad cardiovascular que no fue diferente entre ambos grupos.

• Se excluyeron 10 muertes en el grupo sulfinpirazona y 4 en el placebo como no relacionadas. Sumadas esas muertes a los grupos de tratamiento correspondientes las diferencias no eran significativas a favor de la sulfinpirazona, de tal manera que no había existido un motivo de suspensión o un adecuado tratamiento de la información.

Como defensa, los autores designaron un nuevo comité independiente para reclasificar si los pacientes eran o no elegibles y las muertes analizables o no. Este nuevo comité, si bien por supuesto conservó las tendencias, estableció que de las 163 muertes ocurridas en total, sólo 90 ocurrieron en pacientes elegibles y eran analizables de acuerdo a los criterios del protocolo, a diferencia de las 105 que habían incluido los autores en el registro inicial. De tal manera que la reducción de la mortalidad cardiovascular había sido del 24% a dos años (p=0,16), principal objetivo del trabajo y obviamente no significativo, y la reducción de muerte súbita 36% (p=0,10), tampoco significativo para un error alfa de 0,05. Estos hallazgos fueron publicados luego en N Engl J Med 1982;306:1005-8. The Anturane Reinfarction Trial: reevaluation of outcome.

Otro aspecto criticable metodológico es que los niveles de significación no se habían corregido para evaluaciones reiteradas y múltiples puntos finales contemplados.

Este estudio reforzó la importancia de que los análisis interinos de la información sean tratados con gran rigurosidad y por estructuras confiables no involucradas en el manejo del ensayo y por supuesto sin relación ninguna con la industria farmacéutica. Caso contrario, el uso de los reiterados análisis interinos persigue como único fin encontrar alguna diferencia en algún momento en algún aspecto, que permita interrumpir el ensayo y comunicar un beneficio que puede tener impacto de marketing aunque un valor científico cuestionable.


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Por otro lado el ensayo de Anturán, contra las expectativas de sus autores que se oponían al concepto de intención de tratar, representó un fuerte apoyo a la importancia del mismo y a la necesidad de utilizar puntos finales sencillos y criterios pragmáticos para el análisis, debido a la importante variación en la interpretación de casos individuales aún con criterios en apariencia claramente establecidos.

Es fundamental en la organización de ensayos de grandes dimensiones que se establezca con claridad cómo y cuando deben hacerse los análisis interinos.

En general, con drogas ya conocidas respecto de sus efectos adversos, es suficiente con períodos preestablecidos (intervalos de acuerdo al número de pacientes incluidos, de acuerdo a períodos de seguimiento, etc.).

Con drogas nuevas en evaluación, Investigational New Drugs (IND), el seguimiento es más cercano. El monitoreo caso por caso lleva a suspensiones con mayor frecuencia debido a la posibilidad de efectos adversos graves aún desconocidos.

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