Deteriorament Cognitiu

MANEJO DEL DETERIORO COGNITIVO LEVE

MARI CRUZ PÉREZ PANIZO

R1 MEDICINA INTERNACOMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN

6‐2‐2012

Servicio Medicina Interna

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“En el mundo actual se está invirtiendo cinco veces más en medicamentos para la virilidad masculina y en silicona para mujeres que en la cura del Alzheimer. De aquí a algunos años, tendremos ancianos sin problemas de virilidad y ancianas con grandes senos, pero ninguno de ellos se acordará para qué sirven".

Cita atribuida al Dr.Drauzio Varella , médico oncólogo y escritor brasileño (São Paulo, 1 de enero de 1943 ‐ )


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA‐ NEUROPATOLOGÍA‐ SÍNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO

MANEJO DEL MCI‐ PROGRESIÓN A DEMENCIA‐ TRATAMIENTO

MCI: MILD COGNITIVE IMPAIRMENTDCL: DETERIORO COGNITIVO LEVE


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INTRODUCCIÓN‐‐ CONCEPTO DE CONCEPTO DE DEMENCIADEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA‐ NEUROPATOLOGÍA‐ SÍNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO




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INTRODUCCIÓN

CONCEPTO DE DEMENCIA• Disminución de memoria y al menos otra competencia cognitiva:

‐ Afasia: (sin palabra) oral, escrita, gestual, de recepción. Según localización: de Broca(Motora: circ. Frontal inf izda: tartamudeo, no fluida: frustrados porque comprensión>expresión, suele haber hemiparesia derecha además), de Wernicke (Sensorial: Temporoparietal: habla fluida: expresión>comprensión: logorrea, neologismos,etc.)De conducción (no puede repetir), Transcorticales, Global (ACM), Anomia..

‐ Apraxia: no puede hacer un movimiento.

‐ Agnosia: no reconoce a personas/objetos; auditiva, visual, olfativa, táctil, gustativa..

‐ Funciones ejecutivas alteradas (manejar dinero, comprar, etc.)


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INTRODUCCIÓN

CONCEPTO DE DEMENCIA

• Suficientemente severa como para interferir con la vida diaria y la independencia.

• Alzheimer es la forma de demencia más frecuente en ancianos (60‐80%: 16%♀ y 6%♂) y supone en EEUU un coste de > 47.000 $/año


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Symptom Usual cause Examples

Gradual onset of short‐term memory loss and functional impairment in more than one domain:

Dementia Dementia Alzheimer disease, Parkinson dementia, Lewy body dementia, Pick's disease, alcohol‐related dementia, Creutzfeld‐Jacobs disease

I. Executive function (finances, shopping, cooking, laundry, transportation)

II. Basic activities of daily living (feeding, dressing, bathing, toileting, transfers)

Stepwise, sudden deterioration in cognition; episodes of confusion, aphasia, slurred speech, focal weakness

Cerebrovascular diseaseCerebrovascular diseaseVascular dementia, multi‐infarct dementia, Binswanger's dementia (subcortical dementia)

Acute cognitive impairment with clouded sensorium; difficulty with attention; may have hypersomnolence

DeliriumDelirium

Hypo‐ or hyperglycemia, hypo‐ or hypernatremia, hypoxemia, anemia, intermittent cerebral ischemia, thyrotoxicosis, myxedema, alcohol withdrawal, sepsis, drugs (especially cholinergics, benzodiazepines, etc)

Complains of memory loss, decreased concentration, impaired judgment, feels worse in morning and hopeless

DepressionDepressionMinor depression, dysthymic disorder, major depression, pathologic grief reaction

Differential diagnosis of memory loss


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Diagnostic test Sensitivity, percent Specificity, percent

Mini‐Mental State Exam* 87 82

Short Portable Mental Status Questionnaire*

‐ Any dementia 82 92

‐Mild dementia 55 96

NINCDS criteria• 92 65

DSM‐IV criteria• 76 80

Clinical judgment• 85 82

* Diagnosis of dementia.

• Diagnosis of Alzheimer disease. Criterios NINCDS: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (USA)


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA

‐ CONCEPTO DE MCI CONCEPTO DE MCI (DCL)(DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA‐ NEUROPATOLOGÍA‐ SÍNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO




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INTRODUCCIÓN

CONCEPTO DE MCI (DCL)• Dificultad en la memoria y disminución objetiva de la memoria pero habilidades preservadas en la vida diaria y sin demencia.

• Tiene elevado riesgo de progresar a demencia: Alzheimer (60‐80%), Lewy (10‐20%), Frontotemporal (poco frec), Demencia Vascular Multi‐infarto (10‐20%, raza negra, HTA, DM), Parkinson con demencia(5%)…

• Es un estado intermedio entre cognición normal y Demencia. Es un estado heterogéneo. Existen varios criterios de MCI y varios subtipos.

• Es un déficit cognitivo que no cumple criterios de Demencia, que es medible y que afecta al menos una competencia cognitiva, en ausencia de Demencia y en ausencia de alteraciones en ABVD.


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INTRODUCCIÓN

CONCEPTO DE MCI (DCL)

• La primera competencia cognitiva afectada es la memoria pero se esta estudiando que alteraciones tempranas de otras competencias(p.ej. lenguaje, cálculo, orientación, juicio…) pudieran orientar a ser el pródromos de una Demencia específica pero no hay conclusiones ni está demostrado actualmente.

• En general hay dos Tipos: MCI amnésico y MCI no amnésico


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INTRODUCCIÓN

CONCEPTO DE MCI (DCL)TIPOS DE MCI

1. MCI amnésico: tipo más frecuente: precursor de Alzheimer (actualmente MCI se refiere a este tipo): 2 subtipos:

‐ Una única competencia cognitiva afectada: pérdida de memoria que no cumple criterios de demencia: criterios originales de MCI: quejas de pérdida de memoria corroborada por un familiar, pérdida de memoria objetiva (por edad y educación), función cognitiva general preservada, ABVD intactas, No criterios de Demencia.

‐ Múltiples competencias cognitivas afectadas: en test neuropsicológicos se demuestran sólo ligeros déficits cognitivos a parte de la pérdida de memoria: algunos casos, los menos, refleja envejecimiento normal, algunos estudios: categoria de mayor riesgo de transformación en demencia tipo Alzheimer o DVascular, otros autores: es transitório y regresa a su estado cognitivo basal con el tiempo.

2. MCI no amnésico: habilidades de visión espacial, lenguaje o funciones ejecutivas: 2 subtipos:

‐ Una única competencia cognitiva afectada: dependiendo de la afectada progresará a Demencia Frontotemporal, Afasia temporal progresiva, Demencia con cuerpos de Lewy, Parálisis supranuclear progresiva ó Degeneración corticobasal, “ Deterioro de comportamiento leve”⇒ Demencia Frontotemporal

‐ Múltiples competencias cognitivas afectadas: múltiples dominios afectados pero una relativamente escasa pérdida de memoria. Sustrato biológico: proteina Tau, proteína TAR fijadora del ADN (TDP‐43), etc.


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)

‐ EPIDEMIOLOGEPIDEMIOLOGÍÍAA‐ NEUROPATOLOGÍA‐ SÍNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO




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INTRODUCCIÓN

EPIDEMIOLOGÍA

• Los hallazgos de los estudios epidemiológicos son muy variables:

‐ Distintos criterios diagnósticos‐ Distintos test de medida‐ Distintas definiciones‐ Población Vs muestra

• Prevalencia: ‐ Estimada en estudios prospectivos (entre >70 años): 14‐18%, ‐ otros estudios estiman16‐22%

• Incidencia: en estudios de cohortes se estiman incidencias (entre 65 y 75 años) de 14‐77/00/año.

• Sexo: más en hombres: 70‐89 años.

• HTA, DM (incluso sin ACV) y apoE genotipo 4εpsilon se asociaron con MCI tipo amnésico.


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA

‐ NEUROPATOLOGNEUROPATOLOGÍÍAA‐ SÍNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO




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INTRODUCCIÓN

NEUROPATOLOGÍA

• Varias autopsias de MCI: Alzheimer precoz

• Otras: Lewy, Vascular, pero predomina Alzheimer

• Alzheimer: Disfunción colinérgica como base inicial ?


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA‐ NEUROPATOLOGÍA

‐ SSÍÍNTOMASNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO




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INTRODUCCIÓN

SÍNTOMAS• Dificultades como recordar nombres es normal en ancianos

• Quejas subjetivas de falta de memoria:‐ estados afectivos ‐ sujetos que cumplen criterios de MCI en los test niegan pérdida subjetiva de memoria

• Al contrario que en Alzheimer, en MCI los pacientes están preocupados por sus síntomas: cuando evoluciona a Alzheimer van dejando de preocuparse.


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INTRODUCCIÓN

SÍNTOMAS

• Síntomas Neuropsiquiátricos

• Depresión. Lo más prevalente: casi la mitad• Irritabilidad

• Ansiedad• Agresividad

• Apatía


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INTRODUCCIÓN

SÍNTOMAS

• La relación entre MCI y depresión es complicada:

‐ Deterioro cognitivo puede ser la presentacipresentacióón n de una Depreside una Depresióón (:Pseudodemencian (:Pseudodemencia).

‐ Depresión puede ser una manifestación temprana de un Deterioro cognitivo (:pre‐Demencia).


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INTRODUCCIÓN

SÍNTOMAS

• Conclusión: es importante reconocer los síntomas de cambios en el humor y/o el comportamiento en aquellos pacientes que refieran problemas de memoria ya que constituyen un grupo de mayor riesgo para desarrollar demencia.


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA‐ NEUROPATOLOGÍA‐ SÍNTOMAS

‐ DIANDIANÓÓSTICO STICO DIFERENCIALDIFERENCIAL‐ DIAGNÓSTICO




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INTRODUCCIÓN

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Enfermedad psiquiátrica (depresidepresióónn).

• Efectos de fármacos anticolinérgicos (antihistamínicos) y trastornos del sueño frecuentes en ancianos.

• Alt. metabólicas: def. vit Bdef. vit B1212, hipotiroidismohipotiroidismo.• Envejecimiento normal.

• Enfermedad estructural cerebral.


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INTRODUCCIÓN‐ CONCEPTO DE DEMENCIA‐ CONCEPTO DE MCI (DCL)‐ EPIDEMIOLOGIA‐ NEUROPATOLOGÍA‐ SÍNTOMAS‐ DIANÓSTICO DIFERENCIAL

‐ DIAGNDIAGNÓÓSTICOSTICOMANEJO DEL MCI‐ PROGRESIÓN A DEMENCIA‐ TRATAMIENTO



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INTRODUCCIÓN

DIAGNÓSTICO• Encontrar un punto de partida de la severidad del déficit

cognitivo para el seguimiento, aunque no exista todavía un tratamiento establecido para evitar la progresión de MCI a Demencia…Considerar potencialmente tratables las causas de deterioro cognitivo como la enf. Psiquiátrica, efectos de fármacos, niveles infraterapéuticos

• 1. Entrevista clínica: Folstein Mini‐Mental State exam (MMSE), Kokmen Short Test of Mental Status y Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

• 2. Test Neuropsicológicos: MMSE, Clinical Dementia Rating scale (CDR): monitorizar 1/año

• 3. Pruebas de Neuroimagen: papel incierto: TAC craneo sin contraste: cerebrovascular, hematoma subdural, hidrocefalia normotensiva, masa; RMN es más sensible para patrones de atrofia, tipico: cortes coronales de hipocampo; PET y SPECT en investigación

• 4. Otros test: screening de déficit de B12, hipotiroidismo; en investigación: genotipo ApoE y ciertos biomarcadores en LRC y su relación con el paso de MCI a Demencia.


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Score only as decline from previous usual level due to cognitive loss, not impaired due to other factors.Reproduced with permission from: Morris JC. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43:2412. Copyright © 1993 Lippincott Williams & Wilkins.

Clinical dementia rating (CDR): 0, 0.5, 1, 2, 3: Escala clinica de estimación de Demencia


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Impairment None (0) Questionable (0.5) Mild (1) Moderate (2) Severe (3)

Memory No memory loss or slight inconstant forgetfulness

Consistent slight forgetfulness; partial recollection of events

Moderate memory loss; more marked for recent events; defect interferes with everyday activities

Severe memory loss; only highly learned material retained; new material rapidly lost

Severe memory loss; only fragments remain

Orientation Fully orientedFully oriented or slight difficulty with time relationships

Moderate difficulty with time relationships; oriented for place at examination; may have geographic disorientation elsewhere

Severe difficulty with time relationships; usually disoriented in time, often to place

Oriented to person only

Judgment and problem

Solves everyday problems and handles business and financial affairs well; judgment good in relation to past performance

Slight impairment to solving problems, similarities, differences

Moderate difficulty in handling problems, similarities, differences; social judgment usually maintained

Severely impaired in handling problems, similarities, differences; social judgment usually impaired

Unable to make judgments or solve problems

Community affairs

Independent function at usual level in job, shopping, volunteer and social groups

Slight impairment in these activities

Unable to function independently at these activities though may still be engaged in some; appears normal to casual inspection

No pretense of independent function outside of home; appears well enough to be taken to functions outside of family home

No pretense of independent function outside of home; appears too ill to be taken to functions outside a family home

Home and hobbiesLife at home, hobbies, intellectual interests well maintained

Life at home, hobbies, intellectual interests slightly impaired

Mild but definite impairment of function at home; more difficult chores abandoned; more complicated hobbies and interests abandoned

Only simple chores preserved; very restricted interests, poorly maintained

No significant function in home

Personal careFully capable of self care

Fully capable of self care Needs prompting

Requires assistance in dressing, hygiene keeping of personal effects

Requires much help with personal care; frequent incontinence


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• Se recomienda el uso de tests neuropsicológicose instrumentos de cribado, como el MMSE (Mini Mental State Examination) de Folstein (adaptado:Lobo), para detectar y seguir la evolución del deterioro cognitivo.

• Es cierto que la interpretación de sus resultados depende de factores como la edad y el nivel educativo, pero en general, los pacientes que presentan déficit cognitivo en dos o más áreas suelen obtener una puntuación inferior a 24.


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MINI MENTAL STATE EXAMINATION(MMSE)Basado en Folstein et al. (1975), Lobo et al. (1979)Nombre: Varón [ ] Mujer [ ]Fecha: F. nacimiento: Edad:Estudios/Profesión: N. Hª:Observaciones:¿En qué año estamos? 0‐1¿En qué estación? 0‐1¿En qué día (fecha)? 0‐1¿En qué mes? 0‐1¿En qué día de la semana? 0‐1ORIENTACIÓNTEMPORAL (Máx.5)¿En qué hospital (o lugar) estamos? 0‐1¿En qué piso (o planta, sala, servicio)? 0‐1¿En qué pueblo (ciudad)? 0‐1¿En qué provincia estamos? 0‐1¿En qué país (o nación, autonomía)? 0‐1ORIENTACIÓNESPACIAL (Máx.5)Nombre tres palabras Peseta‐Caballo‐Manzana (o Balón‐ Bandera‐Arbol) arazón de 1 por segundo. Luego se pide al paciente que las repita. Estaprimera repetición otorga la puntuación. Otorgue 1 punto por cada palabracorrecta, pero continúe diciéndolas hasta que el sujeto repita las 3, hasta unmáximo de 6 veces.Peseta 0‐1 Caballo 0‐1 Manzana 0‐1(Balón 0‐1 Bandera 0‐1 Árbol 0‐1)Nº de repeticionesnecesariasFIJACIÓN‐RecuerdoInmediato (Máx.3)


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Si tiene 30 pesetas y me va dando de tres en tres, ¿Cuántas le van quedando?.Detenga la prueba tras 5 sustraciones. Si el sujeto no puede realizar estaprueba, pídale que deletree la palabra MUNDO al revés.30 0‐1 27 0‐1 24 0‐1 21 0‐1 18 0‐1(O 0‐1 D 0‐1 N 0‐1 U 0‐1 M0‐1)ATENCIÓNCÁLCULO(Máx.5)Preguntar por las tres palabras mencionadas anteriormente.Peseta 0‐1 Caballo 0‐1 Manzana 0‐1(Balón 0‐1 Bandera 0‐1 Árbol 0‐1)RECUERDO diferido(Máx.3).DENOMINACIÓN. Mostrarle un lápiz o un bolígrafo y preguntar ¿qué esesto?. Hacer lo mismo con un reloj de pulsera. Lápiz 0‐1 Reloj 0‐1.REPETICIÓN. Pedirle que repita la frase: "ni sí, ni no, ni pero" (o “Enun trigal había 5 perros”) 0‐1.ÓRDENES. Pedirle que siga la orden: "coja un papel con la mano derecha,dóblelo por la mitad, y póngalo en el suelo".Coje con mano d. 0‐1 dobla por mitad 0‐1 pone en suelo 0‐1.LECTURA. Escriba legiblemente en un papel "Cierre los ojos". Pídale que lolea y haga lo que dice la frase 0‐1.ESCRITURA. Que escriba una frase (con sujeto y predicado) 0‐1.COPIA. Dibuje 2 pentágonos intersectados y pida al sujeto que los copie talcual. Para otorgar un punto deben estar presentes los 10 ángulos y laintersección. 0‐1LENGUAJE (Máx.9)Puntuaciones de referencia 27 ómás: normal24 ómenos: sospecha patológica 12‐24: deterioro9‐12 : demenciaPuntuación Total(Máx.: 30 puntos)


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MANEJO DEL MCIMANEJO DEL MCI‐ PROGRESIÓN A DEMENCIA‐ TRATAMIENTO



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MANEJO DEL MCI

• Reconocer que la demencia no es un estado dicotómico sino que son estados transicionales entre cognición y demencia nos ayudará el último término a beneficiar a nuestros pacientes.

• La clínica del Deterioro Cognitivo Leve es muy heterogénea.


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MANEJO DEL MCI‐ PROGRESIPROGRESIÓÓN A N A DEMENCIADEMENCIA‐ TRATAMIENTO



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PROGRESIÓN A DEMENCIA

• Enorme variabilidad entre estudios por las diferentes poblaciones estudiadas…

• En general se acepta que tener MCI aumenta el riesgo de desarrollar demencia tipo Alzheimer según varios estudios pero según otros estudios retrospectivos la involución cognitiva asociada al envejecimiento es mejor predictor de Alzheimer que el MCI.

• En otros estudios MCI 11‐40% progresan a estado cognitivo normal en 1‐3 años.


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PROGRESIÓN A DEMENCIAPORCENTAJES

• En los pacientes con MCI de probable origen neurodegenerativo el riesgo de progresiriesgo de progresióón n a Demencia se estima en un 10% por año.

• Los porcentajes de progresión de MCI a Demencia varían según la población estudiada (institucionalizados o no), la duración del seguimiento (el riesgo de conversión decrece con el tiempo: 33% de incidencia acumulada)

• Incidencia global estimada de Demencia en ancianos: 1‐3% por año.

• Tasas anuales de progresión de MCI a Demencia: 5‐16%


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PROGRESIÓN A DEMENCIAPREDICTORES

•• Factores de riesgo para DemenciaFactores de riesgo para Demencia: Edad (Alzheimer:

edad 11‐13 casos/100.000 en <65ª, Demencia: >50% en >90ª), Historia familiar, Factores genéticos, MCI, FRCV, Estilo de vida y actividad, otros.

• Nivel socio‐económico puede ser predictor• Género y educación no son predictores.• Los resultados de los estudios no encontraron test ni

características clínicas que predijesen la progresión de un MCI

a Demencia.


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FACTORES DE RIESGO PARA DEMENCIA

EDAD, MCI Los más fuertes

HISTORIA FAMILIAR(10‐30% +Riesgo)

Menos riesgo cuando el enfermo es >85aAlz ADominante: mutación en 1 de 3 genes: gen de la proteina precursora de amiloide (APP), gen de la presenilina 1(PS1) y el de presenilina 2(PS2)

FACTORES GENÉTICOS

‐Formas de Alz hered (AD), precoz: cromosomas 21(APP), 14(PS1), 1(PS2).‐Formas NO HERED: gen de ApoE gen de ApoE éépsilon4psilon4: Alz y Dvasc:40% Alz no lo tienen. Se asocia con severidad. Modificado por otros genes (Saitohin) o FRCV. Mas riesgo de Alz en mujeres con ApoE e4‐Otros genes: ECA I, UBQLN1, ApoA‐1 (HDL), clusterina (Apo J, prevalencia y severidad, no incidencia), gen del receptor codificado por la sortilina (APP?)

FRCV(no demostrado)

Hipercolesterolemia: modificado por ApoEDM(+ con DVasc que con Alz, peor >70ª, peor insulina), HTA(independiente de edad, PET: cambios flujo sang cerebro con HTA), Tabaco (por ↑radicales libres: mataanalisis: cualquier tipo demencia, con ApoE e4 menos asoc directa tabaco‐Demencia)Sme Metabólico (Obesidad, HTA, Resist a insulina y DL evidente pero datos inconclusivos), otros marcadores (nºde FRCV, aterosclerosis carotídea, indice tobillo‐brazo:TAS tobillo/TAS brazo: éste no con demencia, retinopatia, arteriosclerosis intracraneal autopsias,no ateroscler. Ao/Coronarias)

ESTILO DE VIDA Y ACTIVIDAD FÍSICA

Actividad Social, Mental, Física: estudios con potenciales factores de confusión: alto nivel intelectual premórbido, el propio inicio demencia dificulta los estudios pues dejan de relacionarse, las comorblidades: inversamente relacionada con riesgo de Deterior cogintivo/Demencia/Alzheimer; altos niveles de Activ. Física: ↓captación de beta‐amiloide en PETMecanismos potenciales: 3 hipótesis: 1)Reserva cognitiva1)Reserva cognitiva: actividad mental/social:⊕ génesis neuronal y sináptica; actividad física: ⊕ riego y comp. no neuronales de cerebro 2)Vascular: 2)Vascular: por ↓ictus y enf.CV 3)Stress: 3)Stress: a más estrés:↑cortisol, atrofia hipocampo, deterioro cognitivoPapel de la educación y de la reserva cognitiva:↑actividad cognitiva ancianos⇒ hipertrofia neuronal hipocampo y reorganizacion sinaptica: mecanismo protector: demora inicio de demencia

OTROS TCE con pérdida conocimiento (APoE), ↓talento educativo, Alcohol, ERC, Dieta rica en grasas saturadas/trans‐insaturadas o pobre en mono o poli insaturadas, Obesidad/↑IMC en adultos,↓IMC o peso en ancianos (consecuencia de la propia Demencia?), Estrógenos, Modo de andar deteriorado, Hipoacusia, Homocisteina, Reactantes fase aguda (IL‐6, Fibrinógeno, PCR, IL‐1, αTNF,..) Enfermedades médicas(sobrevivientes de enfermedades agudas graves‐sepsis, cirugia cardiaca, sindromes confusionales cuando hospitalización), Toxinas (pesticidas), Depresión, Bajos niveles de hemoglobina.


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FACTORES DE RIESGO PARA DEMENCIA

EDAD El más fuerte

HISTORIA FAMILIAR(10‐30% +Riesgo)

Menos riesgo cuando el enfermo es >85aAlz ADominante: mutación en 1 de 3 genes: gen de la proteina precursora de amiloide (APP), gen de la presenilina 1(PS1) y el de presenilina 2(PS2)

FACTORES GENÉTICOS

‐Formas de Alz hered (AD), precoz: cromosomas 21(APP), 14(PS1), 1(PS2).‐Formas NO HERED: gen de ApoE gen de ApoE éépsilon4psilon4: Alz y Dvasc:40% Alz no lo tienen. Se asocia con severidad. Modificado por otros genes (Saitohin) o FRCV. Mas riesgo de Alz en mujeres con ApoE e4‐Otros genes: ECA I, UBQLN1, ApoA‐1 (HDL), clusterina (Apo J, prevalencia y severidad, no incidencia), gen del receptor codificado por la sortilina (APP?)

FRCV(no demostrado)

Hipercolesterolemia: modificado por ApoEDM(+ con DVasc que con Alz, peor >70ª, peor insulina), HTA(independiente de edad, PET: cambios flujo sang cerebro con HTA), Tabaco (por ↑radicales libres: mataanalisis: cualquier tipo demencia, con ApoE e4 menos asoc directa tabaco‐Demencia)Sme Metabólico (Obesidad, HTA, Resist a insulina y DL evidente pero datos inconclusivos), otros marcadores (nº de FRCV, aterosclerosis carotídea, indice tobillo‐brazo:TAS tobillo/TAS brazo: éste no con demencia, retinopatia, arteriosclerosis intracraneal autopsias,no ateroscler. Ao/Coronarias)

MCIServicio Medicina Interna

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FACTORES DE RIESGO PARA DEMENCIAESTILO DE VIDA Y ACTIVIDAD FÍSICA

Actividad Social, Mental, Física: estudios con potenciales factores de confusión: alto nivel intelectual premórbido, el propio inicio demencia dificulta los estudios pues dejan de relacionarse, las comorblidades: inversamente relacionada con riesgo de Deterioro cogintivo/Demencia/Alzheimer; altos niveles de Activ. Física: ↓captación de beta‐amiloide en PETMecanismos potenciales: 3 hipótesis: 1)Reserva cognitiva1)Reserva cognitiva: actividad mental/social:⊕ génesis neuronal y sináptica; actividad física: ⊕ riego y comp. no neuronales de cerebro 2)Vascular: 2)Vascular: por ↓ictus y enf.CV 3)Stress: 3)Stress: a más estrés:↑cortisol, atrofia hipocampo, deterioro cognitivoPapel de la educación y de la reserva cognitiva:↑actividad cognitiva ancianos⇒ hipertrofia neuronal hipocampo y reorganizacion sinaptica: mecanismo protector: demora inicio de demencia

OTROS TCE con pérdida conocimiento (APoE), ↓talento educativo, Alcohol, ERC, Dieta rica en grasas saturadas/trans‐insaturadas o pobre en mono o poli insaturadas, Obesidad/↑IMC en adultos,↓IMC o peso en ancianos(consecuencia de la propia Demencia?), Estrógenos, Modo de andar deteriorado, Hipoacusia, Homocisteina, Reactantes fase aguda (IL‐6, Fibrinógeno, PCR, IL‐1, αTNF,..) Enfermedades médicas(sobrevivientes de enfermedades agudas graves‐sepsis, cirugia cardiaca, sindromes confusionales cuando hospitalización), Toxinas (pesticidas), Depresión, Bajos niveles de hemoglobina.


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PROGRESIÓN A DEMENCIAEDAD

• Es el primer predictor de progresión a Demencia.

• Por cada año que pase MCI es ligeramente más probable que se convierta en Demencia (improbable en < 50años)


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PROGRESIÓN A DEMENCIATEST NEUROPSICOLÓGICOS

• Mayor porcentaje de conversión a demencia en pacientes que cumplieron los criterios de MCI por los test Neuropsicológicos que por la Escala CDR.

• Son mas sensibles y específicos aplicados en el seguimento de MCI que aplicado a ancianos sin cualquier tipo de MCI.


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PROGRESIÓN A DEMENCIACARACTERÍSTICAS PSICOLÓGICAS

• Síntomas neuropsiquiátricos son tan frecuentes en MCI como en Demencia.

• Depresión, apatía, ansiedad: no está aclarado que predigan conversión Demencia.


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PROGRESIÓN A DEMENCIAAPO E EPSILON 4

• Fuerte factor de riesgo para conversión de MCI a Demencia en unos estudios pero lo contrario en otros por lo tanto actualmente no se recomienda el test de rutina del estado genético de ApoE en pacientes con MCI.


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PROGRESIÓN A DEMENCIAFACTORES DE RIESGO VASCULAR

• En unos estudios la presencia de un FRCV (DM, tabaco, HTA, DL, ECV) se asoció con riesgo aumentado de conversión a demencia pero en otros estudios lo contrario.


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PROGRESIÓN A DEMENCIABIOMARCADORES EN LCR

Que puedan predecir precozmente que un MCI pueda convertirse en Demencia:‐↑niveles de Tau ó proteína Tau fosforilada en Thr 181‐↓niveles de péptido amiloide Aβ42, ↓Aβ42/Aβ40, ↓Aβ42/Tau‐↑actividad beta‐secretasa‐↓actividad de neprilisina (enzima que degrada el péptido βamiloide)‐↑proteínas solubles precursoras de amiloideCONCLUYENDO:↓Aβ42⇒depósitos acelerados de proteína amiloide en tejidos cerebralesTau ó proteína Tau fosforilada⇒ expresión de redes neurofibrilares


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PROGRESIÓN A DEMENCIABIOMARCADORES EN LCR

• La RMN es mejor predictiva que estos biomarcadores en LCR, pero combinadas se mejora bastante a largo plazo.

• En el caso de que fuesen realmente diagnósticos de un MCI que vaya a progresar a Demencia no se recomienda su uso actual para ya que son invasivos y no existe un tratamiento imperativo.


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PROGRESIÓN A DEMENCIABIOMARCADORES EN PLASMA

• Se están estudiando actualmente biomarcadores en suero o en plasma, moléculas solubles de adhesión celular en monocitos, p.ej.: receptor para los compuestos de glicolización avanzada (RAGE) como potenciales biomarcadores de Alzheimer.


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PROGRESIÓN A DEMENCIANEUROIMÁGEN

• Las manifestaciones mas tempranas y severas de Alzheimer se encontraron en el lóbulo temporal medial.

• En MCI lo más típico son anormalidades en la sustancia blanca.


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PROGRESIÓN A DEMENCIARMN

• Los cambios detectados en RMN pueden ser útiles en combinación con otros factores de riesgo en la predicción del riesgo de Alzheimer…

•• Atrofia del lAtrofia del lóóbulo temporal bulo temporal en aMCI y en Alzheimer, pero no en naMCI con múltiples dominios afectados.

• El grado grado y y la progresila progresióón n de la atrofia del lóbulo temporal medial se asocia a progresión a Demencia tanto desde MCI como desde gente con estado cognitivo normal de base: estos cambios se pueden observar 1‐2 años antes de la pérdida cognitiva.


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PROGRESIÓN A DEMENCIARMN

• ↑Coeficiente de difusiCoeficiente de difusióón aparente (ADC) n aparente (ADC) en hipocampo puede predecir la conversión de aMCI a Demencia.

•• Atrofia progresiva de hipocampo Atrofia progresiva de hipocampo en ancianos, ApoE e4, base cognitiva pobre.

•• Adelgazamiento de corteza parietal y Adelgazamiento de corteza parietal y temporal.temporal.

•• ↑↑hiperintensidades en sustancia blanca y/o hiperintensidades en sustancia blanca y/o infartos corticales.infartos corticales.


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PROGRESIÓN A DEMENCIAPET, SPECT Y RMN FUNCIONAL

PET:

TomografTomografíía por emisia por emisióón de positrones (PET):n de positrones (PET):‐Patrones regionales de hipometabolismo cortical usando fluorodoxiglucosa‐No disponible en todos los hospitales.‐Localizadores de amiloide‐PET: p.ej. PiB: 11C‐compuesto etiquetado de Pittsburgh: promesa en el diagnóstico precoz de Alzheimer.


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PET:


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SPECT:

TomografTomografíía computerizada por emisia computerizada por emisióón de fotones (SPECT):n de fotones (SPECT):‐Temporomesial y temporoparietal hipoperfusión en Alzheimer precoz‐Se ha aplicado en la cíngula posterior (área más sensible para cambios precoces) pero poca especificidad y sensibilidad.


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SPECT:


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• RMN funcional:

En MCI se encontró activación del hipocampo en tareas relacionadas con la memoria…necesitan estudios a largo plazo para definir el valor predictivo


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• RMN funcional:


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PROGRESIÓN A DEMENCIAOTROS FACTORES DE RIESGO POTENCIALES

• Modo de andar parkinsónico y bradicinesia

• Menor Funcionalidad motora en MCI• Ingesta etílica diaria en MCI: mayor riesgo de conversión a demencia


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PROGRESIÓN A DEMENCIAMORTALIDAD

• Alzheimer y otras formas de Demencia se asocian con aumento de la mortalidad.

• Presencia de MCI severo reduce la supervivencia.


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MANEJO DEL MCI‐ PROGRESIÓN A DEMENCIA

‐ TRATAMIENTOTRATAMIENTO



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TRATAMIENTO

FarmacolFarmacolóógicogico

Intervenciones Intervenciones

no farmacolno farmacolóógicasgicas


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TRATAMIENTOFARMACOLÓGICO

1.Inhibidores de la acetilcolinesterasa:no se ha demostrado que sean inhibidores en la prevención de la progresión de MCI a Demencia: NO ESTÁN RECOMENDADOS DE RUTINA PARA MCI:

‐ Donepezilo ( Aricept®)‐ Galantamina (Reminyl®)

‐ Rivastigmina(Exelon®, Prometax®)


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Donepezilo:

‐ En el primer año se asoció a ↓tasa de progresión pero no después de 3 años.

‐ Si hay comorbilidad tipo depresidepresióónn el donepezil es particularmente eficaz en este subgrupo.

‐ Abandonos por ef. Secundarios gastrointestinales.


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Galantamina:

‐ Mas mortalidad comparada con controles que no se confirmó posteriormente

‐ Causas de muerte: ictus, IAM, muerte súbita.Rivastigmina:

‐ No significativo


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2. Antiinflamatorios: en la población general los AINEs se asociaron a menor riesgo de Alzheimer (no se demostró con rofecoxib)

3. Ginkgo biloba: no se demostró beneficio.4. Modificación de FRCV: ‐ MCI tienen mayor prevalencia de factores de riesgo de aterosclerosis

‐ Patología cerebrovascular en autopsias de MCI, Alzheimer.

‐ Enfermedad cerebrovascular papel importante en la patogenia del Alzheimer.


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Los factores de riesgo de arteriosclerosis según estos estudios observacionales deben ser tratados pero están sujetos a prejuicios

Niveles elevados de homocisteína: riesgo de enfermedad vascular, demencia y descenso en la funcionalidad cognitiva.


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TRATAMIENTOINTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS

• Ejercicio

• Intervenciones cognitivas


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PREVENCIÓN DE DEMENCIA

Hipótesis Evidencia científica

SUPLEMENTOS VITAMÍNICOSVitaminas antioxidantes: vit.E, betacaroteno (precursor de vit.A), flavonoides (vit.P? C2?), vit.C

A través de radicales libres lesiones en cerebro típicas de Alzheimer.Vit E enlentece progresión de Alzheimer ya establecido pero no su inicio.↓toxicidad de beta‐amiloide (in vitro)

No recomendado actualmente ( vit.E ↑mortalidad por otras causas..)

SUPLEMENTOS VITAMÍNICOSB6, B12, Fólico

↑homocisteina y/o ↓vitaminas B6, B12, fólico puede asociar deterioro cognitivo y riesgo de Demencia.

No recomendado, no estádemostrado

SUPLEMENTOS VITAMÍNICOSVitamina D

Déficit de Vit. D asociada consustancia blanca hiperintensa e infarto.

No recomendado de momento: pendiente de más estudios


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DIETAColesterol y ácidos grasos

Pescado azul y omega‐3 disminuyen el riesgo y coleterol, ac. Grasos saturados y trans aumentan el riesgo

Se recomienda aunque los estudios son inconclusivos para demostrar que previene específicamente la Demencia

DIETAFrutas y vegetales

Mejoran el estado cognitivo en ancianos

De momento con los estudios actuales se recomienda.

DIETAD. Mediterránea

↓mortalidad por Alzheimer. De momento con los estudios actuales se recomienda.

ESTILO DE VIDA Y ACTIVIDAD Disminuyen el riesgo de demencia, no se sabe con que efectividad.

Se recomienda animar a los pacientes a mantener o aumentar la actividad física, ejercicio, actividad cognitiva en tiempo libre y la interacción social


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FÁRMACOSAntihipertensivos

Bajando prevalencia de HTA en un 25% puede reducir la incidencia de Alzheimer en cerca de 100.000 casos.

No evidencia de tratar sólo para prevenir Demencia

Inhibidores colinesterasas

No evidencia en los estudios actuales prospectivos, randomizados…

Terapia hormonal

Sugerido por estudios epidemiológicos, no corroborados por datos que incluso demuestran aumento del riesgo. DHEA tampoco

No recomendado

AINEs Por ↓niveles de proteina Abeta42 amiloidogénica (ibuprofeno, indometacina, sulindac) sin cambios en los que no ↓dichos niveles( naproxeno, etodolac)

No recomendados incluso en pacientes con historia familiar ya que ↑riesgo de infarto (naproxeno) o de eventos CV (inhibidores de la Cox‐2)

Estatinas Tanto lipofílicas (simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina) como hidrofílicas (pravastatina y rosuvastatina).↓niveles in vitro de péptidos Abeta40 y Abeta42Efecto indirecto: ↓riesgo de ictus

Faltan estudios que demuestren prevención específica de Demencia.

Ginkgo biloba No recomendado por falta de evidencia científica


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BIBLIOGRAFÍA

UpToDate:

‐ Evaluation of cognitive impairment and dementia. Marie‐Florence Shadlen, MD Eric B Larson, MD, MPH

‐ Mild cognitive impairment: Epidemiology, pathology, and clinicalassessment. Eric M McDade, DO, Ronald C Petersen, MD, PhD

‐ Mild cognitive impairment: Prognosis and treatmentEric M McDade, DO, Ronald C Petersen, MD, PhD

‐ Risk factors for dementia Marie‐Florence Shadlen, MD, Eric B Larson, MD, MPH

‐ Prevention of dementia Daniel Press, MD. Michael Alexander, MD (enero‐2012)


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La enfermedad comienza insidiosa, con debilidad, dolores de cabeza, vértigos, e insomnio suave. Irritabilidad y pérdida severa de memoria. Los pacientes se quejan amargamente de sus síntomas. La enfermedad se asocia ocasionalmente a un ataque apoplégico repentino seguido por hemiplegia. La pérdida progresiva de memoria y de la mente aparece más adelante, con los cambios repentinos del humor, fluctuando entre el euforia suave y el hypchondriasis exagerado; la enfermedad conduce al estupor y al comportamiento infantil. Las características se diferencian de pacientes con parálisis general, por un patrón organizado del comportamiento y por la capacidad general del razonamiento. (Dr. Alois Alzheimer)

1864‐1915


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El 21 de septiembre se celebra el día mundial del Alzheimer, fecha elegida por la Organización Mundial de la Salud y la Federación Internacional de Alzheimer.


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GRACIAS Servicio Medicina Interna

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