ORIGINAL

Determinación de marcadores tumorales séricos(CEA, SCC y CA 125) en pacientes con cáncer de pulmón.I. Análisis pretratamiento

M. Diez*, A. Torres+, M.D. Ortega++, M.L. Maestro**, A. Gómezt, A. Cidoncha++, F. Hernando+,J. Granell* y J.L. Balibrea+

*Servicio de Cirugía General. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares y ^ei-vicio de Cirugía General,^Laboratorio de Análisis Clínicos y **Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario San Carlos. Madrid.

Se analiza la información aportada por la batería de marca-dores tumorales séricos formada por CEA, SCC y CA 125 en76 pacientes quirúrgicos con cáncer de pulmón no-célulaspequeñas. Se incluyen como poblaciones control 139 sujetossanos y 55 pacientes con procesos pulmonares benignos. Sehan empleado los siguientes valores cut-off: CEA-5 ng/ml,SCC-1.5 U/ml y CA 125-15 U/ml.

Las concentraciones de los tres marcadores fueron superio-res, significativamente, en la población con cáncer de pulmónfrente a los dos grupos control. La sensibilidad del CEA fue39 %, con una especificidad de 98 % frente a controles sanosy 83 % con patología benigna; para SCC estas mismas fueron:51 %, 100 % y 93 %; para CA 125 fueron: 31 %, 100 % y 94 %respectivamente. La asociación de los tres marcadores permi-tió elevar la sensibilidad a 85 %, con una especificidad de98 % frente a controles sanos y 76 % con patología benigna.Existió relación entre concentración de CEA, CA 125 y esta-dio TNM; de forma que, cuanto más avanzada se halló laenfermedad, mayor fue la concentración del marcador y lasensibilidad. Asimismo, se encontró relación entre marcador ytipo histológico tumoral: el CEA presentó concentración me-dia y sensibilidad significativamente más elevadas en adeno-carcinomas y carcinomas de células grandes; igual ocurrió conSCC en carcinomas epidermoides y con CA 125 en carcino-mas de células grandes.

Los resultados obtenidos indican que CEA, SCC y CA125 aportan una información complementaria en el inicio deltratamiento de pacientes con cáncer de pulmón.

Arch Bronconeumol 1993; 29:22-26

Determination of serum tumoral markers(CEA, SCC and CA 125) in patíents with lungcáncer. I. Pre-treatment analysis

The information contributed by a battery of serum tumoralmarkers formed by CEA, SCC and CA 125 in 76 surgicalpatients with non small cell lung cáncer was analyzed. Onehundred thirty-nine healthy subjects and 55 patients withbenign pulmonary processes were included as control popula-tions. The following cut-off valúes were used: CEA-5 ng/ml,SCC-1.5 U/ml, and CA 125-15 U/ml.

The concentration of the three markers were signicantlyhigher in the population with lung cáncer versus the two con-trol groups. The sensitivity of CEA was 39 % with a specificityof 98 % versus the healthy controls and 83 % with benignpathology; for SCC the same were 51 %, 100 % and 93 %; forCA 125: 31 %, 100 % and 94 %, respectively. The associationof the three markers permitted sensitivity of be raised to 85 %with specificity of 98 % versus healthy controls and 76 % withbening pathology. There was a relation between the concen-tration of CEA, CA 125 and TNM stage, in that the moreadvanced the disease was the greater the concentration of themarker and sensitivity. Likewise, a relation between markerand the type of tumoral histology was found: CEA presented amédium concentration and significantly higher sensitivity inadenocarcinomas and large cell carcinomas; with the sameoccurring with SCC in epidermoid carcinoma and CA 125 inlarge cell carcinomas.

Introducción

En los últimos años se ha podido observar como haaumentado el interés por conocer la información quepueden aportar los marcadores tumorales (MT) en elproceso diagnóstico/terapéutico de pacientes neoplá-sicos. Esto es especialmente cierto en el cáncer depulmón. Para ello han debido coincidir dos hechos

Recibido el 16-3-1992 y aceptado el 22-6-1992.

fundamentales: la facilidad para disponer en la clínicade MT basados en anticuerpos monoclonales' y unmejor conocimiento de la biología de la célula neoplá-sica y su valor pronóstico2.

Los MT no monoclonales han demostrado poseerlimitaciones para no recomendar su empleo rutinarioen pacientes con cáncer de pulmón' 3. Con el antígenocarcinoembrionario (CEA), hasta ahora el más renta-ble, se ha obtenido una sensibilidad de 30 % con unaespecificidad de 95 % y todo ello debido casi exclusi-

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M. DÍEZ ET AL.- DETERMINACIÓN DE MARCADORES TUMORALES SÉRICOS (CEA, SCC Y CA 125) EN PACIENTESCON CÁNCER DE PULMÓN. I. ANÁLISIS PRETRATAMIENTO

vamente a la aportación del grupo de pacientes conenfermedad avanzada3"6. De hecho, estos marcadoresson incapaces de diferenciar patología pulmonar be-nigna de cáncer de pulmón de estadio inicial.

Las alternativas que se están barajando son el desa-rrollo de nuevos MT monoclonales y el estudio debaterías o asociaciones de éstos. Entre los primerosmarcadores monoclonales disponibles para uso clíni-co, están los anticuerpos frente al antígeno de célulasescamosas (SCC) y al CA 125. El CA 125 es unantígeno glicoproteico de membrana de la línea celu-lar OVCA 433 de carcinoma seroso de ovario y cuyautilidad en el preoperatorio y seguimiento de esasneoplasias ha sido ampliamente reconocida7'8. El SCCes una fracción purificada del antígeno TA-4 obtenidode células escamosas de carcinoma de cuello uterino9.Este test ha demostrado poseer una elevada sensibili-dad y especificidad en neoplasias de células escamosasdel aparato genital, tracto respiratorio y cabeza y cue-llo10. En el cáncer de pulmón, ambos marcadores hanproporcionado resultados iniciales muy prometedo-res"-16.

En el presente trabajo hemos querido analizar losresultados proporcionados por la batería de marcado-res tumorales formada por CEA, SCC y CA 125, en elestudio previo al inicio del tratamiento de pacientescon cáncer de pulmón de variedad no-células peque-ñas, con especial atención a la relación entre tipohistológico tumoral, estadio TNM y número de mar-cadores positivos.

Material y métodos

Se incluyen en este estudio 76 pacientes con cáncer depulmón de no-células pequeñas (67 varones y 9 mujeres, conuna edad media de 62 ± 9 años). Todos los pacientes fueronenviados a nuestro servicio para ser sometidos a tratamientoquirúrgico; el estudio de extensión permitía sospechar entodos ellos que la enfermedad era resecable con intencióncurativa. Ninguno había sido tratado por este motivo conanterioridad. Tres pacientes en estadio IV por metástasiscerebral, fueron sometidos, en primer paso, a resección de lametástasis, seguida en un segundo tiempo de resección deltumor primario. Presentaban carcinoma epidermoide 49 pa-cientes (64,5%), adenocarcinoma 21 (27,6%) y carcinomade células grandes seis (7,9 %) (tabla I). De acuerdo con laclasificación TNM17 y en base a los hallazgos quirúrgicos, 32(42,1 %) pacientes se encontraban en estadio I, seis (7,9 %)II, 23 (30,2%) Illa, 11 (14,5%) IIIb y cuatro (5,2%) IV.Como grupos control se incluyeron: Controles sanos (139sujetos, 82 varones y 57 mujeres, con una edad media de56 ± 13 años); patología pulmonar quirúrgica (55 pacientes,48 varones y 7 mujeres, con edad media de 52 ± 12 años)(empiema 6 pacientes, tuberculosis 6, bronquiectasias 4,absceso pulmonar 4, micetoma 6, hamartoma 5, hidatidosis6, inflamatorio inespecífico 6, quiste broncogénico 1, fibro-sis intersticial 4, neumotorax 7).

En todos estos sujetos se determinaron las concentracio-nes séricas de CEA, CA 125 y SCC. CEA y CA 125 fuerondeterminados por la técnica de enzimo-inmunoanálisis enfase sólida y mediante kits comerciales (Abbott). El SCC fuedeterminado por radioinmunoanálisis (Abbott). En todos loscasos, el método se desarrolló siguiendo las instrucciones delfabricante.

El análisis estadístico de los resultados se realizó mediantelas técnicas de Mann-Whitney y análisis de la varianza. Paradeterminar la capacidad diagnóstica de cada marcador seestudiaron los habituales parámetros de sensibilidad y espe-cificidad; para este propósito se eligió el valor cut-off queofreció los mejores resultados en la curva de característicasoperantes (ROC)18. Para el CEA, el valor elegido fue 5 ng/mi, para SCC fue 1,5 U/ml y para CA 125 fue 15 U/ml.

Resultados

Las concentraciones séricas de cada MT en las trespoblaciones estudiadas se recogen en la tabla II. Obser-vamos cómo en todos los casos, éstas fueron superio-res en la población de cáncer de pulmón que en loscontroles sanos o patología pulmonar benigna.

Las concentraciones de los tres MT en la poblaciónde cáncer de pulmón, clasificadas según el estadioTMN, se muestran en la tabla III. Todos los subgruposmostraron valores séricos de los tres MT superiores alos encontrados en los dos grupos control. Además, sedetectó relación entre la concentración sérica de CEAy CA 125 y estadio TNM. Para estos dos marcadoreslas concentraciones fueron superiores, de forma signi-ficativa, en los estadios más avanzados. Por contra, laconcentración de SCC fue similar en los cinco subgru-pos TNM. A continuación se analizó la relación entreMT y tipo histológico tumoral (tabla IV). El CEA

TABLA IEstadio de los pacientes con cáncer de pulmón de célula

no-pequeña

1 18 13 1 32II 6 - - 6IIIA 15 5 3 23IIIB 8 1 2 11IV 3 2 - 4

Total 49 21 6

Epidermoide Adenocarci noma Células grandes Total

TABLA IIConcentraciones medias de marcadores tumorales en las

poblaciones estudiadas

Media

Control sanoSCC 0,42CEA 2,1CA 125 0,8

Patologíabenigna

SCC 0,62CEA 3**CA 125 5,3-1-+

Cáncer depulmón

SCC 3,l*+

CEA 36*+

CA 125 28*+

Desviaciónestándar

0,451,12

1,52,27,7

5,211067

Mediana

0,1720,2

0,32,32,6

1,753,98

Percentil 95

1,44,234,42

67

22

9,5200218

*Diferencia significativa p < 0,001 frente a controles sanos;+diferencia significativa p < 0,001 frente a patología benigna;**diferencia significativa p < 0,05 frente a controles sanos;^diferencia significativa p < 0,05 frente a patología benigna.

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 29. NÚM. 1, 1993

60-

s| 55-

1 50-:§ 45-

S 40-w

35-

30-

25-

5 10 15 20 25 30100 - Especificidad

CEA

CEA = 5 ng/ml •

\: '•

••

80-

I7»'•üÍ 60-Ul

1 50-

40-

30-

5 10 15 20 25 30 35100 - Especificidad

SCC=15U/ml scc

I • ••

•

Fig. 1. Curva ROC para el CEA.

g•o(C•n

S'»co>w

10-

50-| CA 125 =15 U/ml CA125

40-

30-

20- •

1 2 3 4100-

Í .•

•

•••

•

l l i i r i

5 6 7 8 9 10Especificidad

Fig. 2. Curva ROC para el CA 125.

TABLA III

+Diferencia significativa (DS) p < 0,01 frente a patología benigna;Diferencia significativa (DS) p < 0,05 frente a patología benigna;

^feí-encia significativa (DS) p < 0,001 frente a controles sanos;'.Diferencia significativa (DS) p < 0,001 frente a estadio I y II;^Diferencia significativa (DS) p < 0,05 frente a estadio I y II;'Diferencia significativa (DS) p < 0,01 frente a estadio 1 y II.

Media

Estadio 1CEA IS^SCC 4,1+*CA 125 9$*

Estadio ¡ICEA 4,9't*SCC 2,1$*CA 125 \^*

Estadio I I J ACEA POt*'SCC 2,9+*CA 125 24$*(

Estadio 1IIBCEA 29+**SCC 1,4+*CA 125 ó?^

Estadio IVCEA 45'1-*?SCC 3,y*CA 125 l^*?

+Diferencia significativa (DS) p < 0,01 frente a patología benigna;

Desviaciónestándar

46768,4

6,41,9

29

1882,7

49

451,5

109

552,2

183

Mediana

31,877,6

2,51,425,7

4,529

31,1

18,2

---

Casos (%)< cut-off

10(31%)15 (46 %)5 (15,6%)

2 (33 %)3 (50 %)1 (16%)

11 (47 %)14 (60%)9 (39 %)

4 (36 %)3 (27 %)6 (54 %)

3 (75 %)4 (100%)2 (50 %)

Fig. 3. Curva ROC para el SCC.

presentó concentraciones significativamente más ele-vadas en adenocarcinoma y carcinoma de célulasgrandes, el SCC lo hizo con el carcinoma epidermoidey el CA 125 en el carcinoma de células grandes.

En las figuras 1, 2 y 3 se muestran las curvas ROCde los tres MT. De acuerdo con éstas, escogimos losvalores cwí-o/Tsiguientes por presentar el mejor balan-ce sensibilidad/especificidad: CEA 5 ng/ml; CA 12515 U/ml y SCC 1,5 U/ml. Según éstos, el CEA ofrecióuna sensibilidad de 39 % con una especificidad de98 % con control sano y 83 % con patología benigna;para el CA 125 éstas fueron 31%, 100% y 94%,respectivamente y para el SCC 51 %, 100B% y 93 %respectivamente.

Las variedades histológicas de adenocarcinoma ycarcinoma indiferenciado de células grandes presenta-ron con mayor frecuencia que la de carcinoma epider-moide valores de CEA superiores al cut-off utilizado(57 % y 59 % respectivamente) (p < 0,001) (tabla IV).El carcinoma de células grandes presentó, con mayorfrecuencia que las otras variedades, cifras elevadas deCA 125 (83 % de los casos) (p< 0,001). El carcinomaepidermoide presentó elevación de SCC en el 61 % delos pacientes, más frecuentemente y de forma significa-tiva, que los otros tipos histológicos (p < 0,05).

A continuación examinamos la combinación de losmarcadores en un test múltiple (tabla V). El 85 % delos casos de cáncer de pulmón presentaron al menosun MT alterado. En esta situación, la especificidaddisminuyó a 98 % frente a controles sanos y a 76 %frente a patología benigna.

Discusión

Los marcadores tumorales estudiados ofrecen indi-vidualmente una eficacia moderada en el diagnósticodel cáncer de pulmón, ya que ninguno ha superado unmínimo de sensibilidad del 60 %. La especificidad,por el contrario, ha sido elevada, pues cifras superio-res al cut-off de sospecha diagnóstica únicamente pu-dieron ser detectadas en 0-2 % de los controles sanos y7-17 % de los sujetos con patología benigna. La sensi-bilidad de estos tres MT se encuentra dentro del rango

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M. DÍEZ ET AL.- DETERMINACIÓN DE MARCADORES TUMORALES SÉRICOS (CEA, SCC Y CA 125) EN PACIENTESCON CÁNCER DE PULMÓN. I. ANÁLISIS PRETRATAMIENTO

TABLA IVRelación entre marcador tumoral y tipo histológico tumoral

Media

Epidermoide(n=49)

CEA 12,4SCC 3,8CA 125 25

Adeno-carcinoma( n = 2 1 )

CEA 57*SCC 2,2

CA 125 9,6Célulasgrandes(n'6)

CEA 154*SCC 1 4C A Í 25 112*>"

Desviaciónestándar

306,2

66

802,5

13

3521,4

116

Mediana

327,6

2211,16,5

6,51,25

69

Percentil 95

519,5

85

2216,6

45,5

8744,2

287

Casos (%) <cut-off

15(30%)30(61%)15(31%)

12(57%)*7 (33 %)+

3 ( 1 5 % )

3 (59 %)•2 (33 %)+

5 (83 %)*,*•

•Diferencia significativa p < 0,01 frente a carcinoma epidermoide;**Diferencia significativa p < 0,001 frente a adenocarcinoma;+Dife^encia significativa p < 0,05 frente a carcinoma epidermoide.

TABLA VDeterminación conjunta CEA + SCC + CA 125*

Especificidad

PatologisbenignaSensibilidad Control saflo

Global cáncerde pulmón (85 %)

40/49 (81 %)

17/21 (80%)

6/6 (100%)

25/32 (78 %)4/6 (78%)

22/23 (95 %)8/11 (72%)4/4 (100%)

98% 76%Tipohistológico

EpidermoideAdeno-carcinomaCélulasgrandes

Estadio TNM

IIIllaIIIbIV

*Los resultados hacen referencia al número de pacientes con elevación de almenos un marcador.

de cifras publicadas17'21. Por el contrario, la especifici-dad, y sobre todo el balance sensibilidad/especificidad,es más elevado que en estos últimos. Podemos decirque ese es un dato fundamental que parece caracteri-zar a estos nuevos marcadores'. En este aspecto lostres han proporcionado resultados similares, aunquecon ligera superioridad para SCC. En cualquier caso,no permiten atribuir a ningún MT un peso decisivo enel diagnóstico y/o screening y mucho menos en latoma de decisiones en un paciente determinado. Hayque tener en cuenta que la presente serie se ha elabo-rado a partir de enfermos seleccionados para trata-miento quirúrgico. Cabe pensar que en caso de haberincluido pacientes no seleccionados la sensibilidadhabría sido superior.

Sin embargo, los MT sí han demostrado poder ofre-cer una información complementaria útil. Por unaparte, hemos encontrado relación entre tipo histológi-

co tumoral y MT. El SCC se asoció significativamentecon el carcinoma epidermoide (concentración media ysensibilidad); el CEA lo hizo con el adenocarecinomay carcinoma de células grandes y el CA 125 con carci-noma de células grandes. En lo que se refiere a SCC,este hecho está confirmado14'15. Respecto a CEA y CA125, existen observaciones iniciales en otros trabajosque coinciden con nuestros datos, aunque se precisamayor información3'6-". Sin embargo, debemos reco-nocer que el número de pacientes que se incluyen enesta serie es reducido, por lo que no podemos extraerconclusiones definitivas en relación a este punto.

No conocemos exactamente el significado de estasasociaciones. La relación entre tejido tumoral y MTséricos no está en estos momentos bien estudiada. Enprincipio, habría que pensar en la existencia de unpatrón antigénico específico y diferenciador para cadatipo histológico y que se caracterizaría por la expre-sión en suero y tejido de determinados MT. Los tumo-res pulmonares no son compartimentos estancos, porel contrario, puede existir cierto grado de heterogenei-dad tumoral en el examen histológico, que se traduceen la existencia de cierto componente de las otrasvariedades22. De esta forma, se podría especular quela elevación de SCC en adenocarcinomas podría serconsecuencia de un componente de diferenciación es-camosa. Incluso, la elevación de CA 125 en carcino-mas epidermoides podría indicar una pobre diferen-ciación y por tanto un mal pronóstico. En este sentidodebemos recordar estudios previos que han atribuidoun peor pronóstico en carcinomas epidermoides yadenocarcinomas con concentraciones elevadas deCA 125 en suero". Los estudios de inmunohistoquí-mica y de cuantificación de MT en tejido deben ayu-dar a aclarar este aspecto32 24.

Por otra parte, detectamos la existencia de relaciónentre CEA y CA 125 y grado de extensión tumoral(estadio TNM): cuanto más avanzada se encontró laenfermedad, mayor fue la concentración y la sensibili-dad. Este hecho se debe atribuir a la relación entreconcentración de marcador y masa tumoral, por loque indirectamente podrían proporcionar una infor-mación con capacidad pronostica. En este sentidoconviene recordar que algunos autores han encontra-do relación entre concentración inicial de CEA oCA 125, resecabilidad tumoral y supervivencia3"5'".Para SCC, al igual que en otros trabajos, no pudimosencontrar datos equivalentes13. La producción de SCCpudiera depender más de las propiedades intrínsecasde la célula neoplásica que de la cantidad de masa tu-moral.

La información aportada por cada MT ha demos-trado ser complementaria y no redundante. En efecto,su asociación a una batería conjunta permitió detectarque el 85 % de los pacientes con cáncer de pulmóntienen al menos un MT alterado. Aunque esto seconsiguió gracias a disminuir la especificidad al 76 %frente a PPB y 98 % frente a controles sanos. Estosdatos son similares a los presentados por Pohl et al,con una batería formada por CEA, enolasa, CA 125 yCA 19,912. En este estudio, la sensibilidad se incre-

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 29. NÚM. 1, 1993

mentó en el carcinoma de células pequeñas de 47 % a77 % al asociar los marcadores y de 44 % a 86 % enNSCLC. Por otra parte, los datos son superiores a lospublicados en el cáncer de pulmón con otras bateríasde marcadores no monoclonales18'21. Entre éstos esespecialmente interesante el trabajo de Gail et al25 2".En él se desarrolló un análisis multidiscriminante con10MT. Los mejores resultados se obtuvieron conCEA y ferritina en estadios iniciales y CEA y ácidosiálico en fases avanzadas. Para asegurar una especifi-cidad del 95 %, la sensibilidad de la combinación seredujo al 30 %.

En conclusión, la gran variabilidad para cada MTdentro de cada grupo de pacientes, así como la ampliasuperposición de valores, impiden obtener conclusio-nes aplicables individualmente. En cualquier caso,hay que tener en cuenta que el 98 % de los controlessanos y el 85 % de los pacientes con patología pulmo-nar benigna muestran todos los marcadores dentro dela normalidad. Los mejores resultados individuales sehan obtenido con el SCC. Sin embargo, la informa-ción aportada por la batería conjunta de marcadoreses más completa. La relación con el tipo histológico, elestadio TNM y la aportación de información comple-mentaria entre los MT, son los datos más característi-cos de la batería conjunta. Todo ello contribuirá aaumentar la información previa al tratamiento de pa-cientes con cáncer de pulmón.

BIBLIOGRAFÍA

1. Sell S. Cáncer markers of the 1990s. Comparison of the newgeneration of markers defined by monoclonal antibodies and onco-gene probes to prototypic markers. Clin Lab Med 1990; 10:1-37.

2. Carney DN. Lung cáncer biology. Eur J Cáncer 1991; 27:369-372.

3. Bates S, Longo D. Use of serum tumor markers in cáncerdiagnosis and management. Semin Oncol 1987; 14:102-138.

4. Diez M, Cerdán FJ, Ortega MD, Balibrea JL. Utilización demarcadores tumorales en el diagnóstico de cáncer de pulmón. Estu-dio comparativo entre CEA, CA 125, ferritina. B-HCG y B-2 micro-globulina. Cir Esp 1989; 46:337-342.

5. Concannon JP, Dalbow M, Hodgson S et al. Prognostic valuéof preoperative CEA plasma levéis in patients with bronchogeniccarcinoma. Cáncer 1978; 42:1.477-1.483.

6. Romero S, Martín C, Senent C, López M, Padilla I, Hernán-dez L. Utilidad de la determinación plasmática del antígeno carci-noembrionario en el diagnóstico del carcinoma bronquial. Med Clin1987; 88:529-533.

7. Bast RC, Feeney M, Zazarus H. Reactivity of a monoclonalantibody with human ovarían carcinoma. J Clin Invest 1981;68:1.331-1.337.

8. Rustin G, Gennings }, Nelstrop A, Covarrubias H, Lamber!HE, Bagshave K.D. Use of CA 125 to predict survival of patientswith ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1989; 7:1.667-1.671.

9. Kato H, Torigoe T. Radioimmunoassay for tumor antigen ofhuman cervical squamos cell carcinoma. Cáncer 1977; 40:1.621-1.628.

10. Mino N, Atsushi I, Hamamoto K. Availability of tumor anti-gen 4 as a marker ofsquamous cell carcinoma ofthe lung and otherorgans. Cáncer 1988; 62:730-734.

11. Diez M, Cerdán FJ, Onega MD, Torres A, Picardo A, Bali-brea JL. Evaluation of serum CA 125 as a tumor marker in non-small cell lung cáncer. Cáncer 1991; 67:150-154.

12. Poní AL, Worofka B, Dudezak R. Diagnostic efficacy of múl-tiple markers in lung cáncer. J Tumor Marker Oncol 1988; 3:387-391.

13. Mizushima Y, Hirata H, Izumi S et al. Clinical significance ofthe nunber of positive tumor markers in assisting the diagnosis oflung cáncer with múlt iple marker assay. Oncology 1990; 47:43-48.

14. Body J, Sculier JP. Raymarkers N et al. Evaluation ofsqua-mous cell carcinoma antigen as a new marker for lung cáncer.Cáncer 1990; 65:1.552-1.556.

15. Ebert W, Kayser K, Buelzebruck H, Vogt-Moykopf I. Diag-nostic validity ofthe SCC antigen assay in squamous cell carcinomaof the lung. J Tumor Marker Oncol 1988; 3:35-44.

16. Molina R, Filella X, Torres M et al. SCC antigen measured inmalignan! and nonmalingnant diseases. Clin Chem 1990; 36:251-254.

17. Mountain CF. A new international staging system for lungcáncer. Chest 1986; 89:225S-233S.

18. Makuch RW, Muenz LR. Evaluat ing the adequacy of tumormarkers to discriminate among dislinct populations. Semin Oncol1987; 14:89-101.

19. Muller T, Marshall RJ, Cooper EH, Watson DA, Waiker D,Mearns AJ. The role of serum tumour markers to aid the selection oflung cáncer patients for surgery and the assessment of prognosis. EurJ Cáncer Clin Oncol 1985; 12:1.461-1.466.

20. Lombardi C, Tassi GF, Pizzoilo G, Donato F. Clinical signifi-cance ofa múltiple biomarker assay in patients with lung cáncer. Astudy with logistic regression analysis. Chest 1990; 97:639-644.

21. Buccheri GF, Violante B, Sartoris M, Ferrigno D, Curcio A,Vola F. Clinical valué ofa múltiple biomarker assay in patients withbronchogenic carcinoma. Cáncer 1986; 57:2.389-2.396.

22. Minna JD, Pass H, Glatsein E, Ihde DC. Cáncer of the lung.En: De Vita VT, Hellman S, Rosernberg SA (eds): Cáncer principiesand practice ofoncology 3TH ED. Philadelphia: JB. Lippicott Com-pany, 1989; 591-705.

23. Gazdar AF, Linnoila RI. The patology of lung cáncer. Chan-ging concepts and newer diagnostic techniques. Semin Oncol 1988;15:215-225.

24. Diez M, Torres A. Ortega MD et al. CEA, CA 50, CA 125 andSCC in non-smal cell lung cáncer tissue. J Tumor Marker Oncol1991; 8:89 (abstract).

25. Gail MH, Muenz L, Mcintire K.R et al. Múltiple markers forlung cáncer diagnosis: Validation of modeis for localized lung cán-cer. J Nati Cáncer Inst 1988; 80:97-101'.

26. Gail MH, Muenz L. Mcintire K.R et al. Múltiple markers forlung cáncer diagnosis: Validation ofmodeis for advanzed lung cán-cer. J Nati Cáncer Insí 1986; 76:805-816.

26 42