Maira Cabrera, PhD LSHTM

Determinar la Importancia Biológica del

Sistema Mayor de Histocompatibilidad en el

desarrollo de la Respuesta Inmune

Adaptativa

Un ratón de un genotipo dado recibe un injerto

de piel de un ratón de diferente genotipo.

Piel del injerto

normal

La respuesta in-

mune contra Ag

del MHC destruye

el tejido injertado.

ADN & EL Producto de los GenesConceptos

Básicos

AÑO AUTORES DESCUBRIMIENTO

1939 Gorer et al.

Bases genéticas del rechazo de

trasplantes en ratones y la

identificación de anti-sueros

específicos contra el MHC

1958 Snell et al.

Generación de cepas singénicas de

ratones que permitió la manipulación

genética del sistema MHC del ratón:

H2.

1959-1962

Dausset et al.,

Payne y Roof,

van Roods et al.

Identificación de los antígenos

leucocitario humano (HLA) y el

establecimiento de los HLA (human

leukocyte antigen). Workshops.

1972 Mc Davitt et al.

Mapeo de los genes de la respuesta

inmune en el MHC del ratón

12 KD

44 KD

34 KD29 KD

HLA clase I y II con péptidos unidos (rojo)

HLA-A2

Residuos 309-317

de la transcriptasa

reversa del VIH

HLA-DR1

Residuos 306-318 de la hemaglutinina del virus de influenza

Poligénico: El MHC contiene múltiples genes independientes de clase I & de clase II.

*Polimórfico: Existen múltiples variantes de cada gen dentro de una población dada.

Clasificación de las Moléculas

del MHC/HLA

Clase I A, B, C E,F,G,H, MIC-A, MIC-B, Hef

Clase II DR, DQ, DP DM, DO

Clase III Hsp, LT-alfa, C4, C2, B, TNF, 21-Hidrolasa

El MHC es altamente Polimórfico, para cada locus se

han descrito numerosos alelos en la población humana.

La expresión de los alelos

de MHC es CODOMINANTE

La mayoría de los humanos son

heterocigotos en el HLA

Cromosoma 6

Haplotipo Paterno: A32, Cw3,B65,DR11,DQ1,DP6

Haplotipo Materno: A2, Cw2,B27,DR1,DQ5,DP4

Por su estrecha proximidad la combinación de alelos de cada uno de los locus de un solo cromosoma se hereda en bloque como una unidad. Esta unidad es el HAPLOTIPO.

Cada padre contribuye con uno de sus dos haplotipos.

La recombinación dentro de un determinado haplotipo es poco frecuente 1%

Evento mediante el cual genes muy cercanos en un mismo cromosoma tienden a permanecer asociados. En consecuencia la frecuencia de encontrar ambos genes juntos en mas alto de lo esperado

EJEMPLO:

En la población Caucásica de U.S.A las frecuencias de los alelos HLA B8 = 0,09; HLA DR3 = 0,12

La frecuencia esperada del haplotipo HLA B8-DR3 es de: 0,09 x 0,12 = 0,0018

Sin embargo la frecuencia de este haplotipo en esta población es de 0,740 (casi 7 veces mas de lo esperado).

Presentar los antígenos endógenos a los linfocitos T CD8+, lo cual activa una respuesta citotóxica contra virus, células tumorales, células mutantes.

Interactúa con las células NK para prevenir lisis de células normales.

Presentar los antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+, lo cual incrementa la inmunidad celular y de anticuerpos contra diversos patógenos

1- Discriminación entre lo propio y lo no propio.

2-Maduración de linfocitos T

3- Determinar la individualidad Biológica de cada sujeto ygrupos humanos.

4- Constituye un factor genético de resistencia ysusceptibilidad a ciertas enfermedades.

1- Trasplantes

2-Transfusión de plaquetas.

3- Estudios antropológicos:

• Grupos Étnicos HLA

• Japoneses HLA-BW54

• Chinos HLA-BW46

• Caucásicos HLA-A1

4- Estudios de HLA y Enfermedad

A*0101

DQB1*0501 DPA1*0202

B*2709

Frecuencias de algunos genes de HLA a nivel Mundial

* Linfocitotoxicidad dependiente de complemento.

* Polimorfismo de longitud del fragmento de restricción (RFLP)

* Sondas de oligonucleótidos (PCR-SSOP).

* Reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSP).

HLA-A*0201

Locus (Sufijos A,B,C)

Número de Alelo

Subtipos HLA-DRB *2710

Locus Subregión (R,P,Q)

Cadena Número de Alelo

Subtipos

Se indica la cadena solo para clase II.

Si una especificidad no ha sido suficientemente definida, se añade la letra W (del inglés Workshop) a la designación. Ejemplo: HLA-Cw*0101

Dos hermanos que presenten la enfermedad bajo investigación. Se

comparan los haplotipos y/o alelos entre padres y hermanos sanos

Frecuencia de un determinado alelo u haplotipo entre los enfermos se

compara con la frecuencia de los mismos en una población no

afectada. Ambos deben provenir de una misma región geográfica.

Es un coeficiente que muestra la probabilidad de contraer una

enfermedad en individuos que poseen un alelo del HLA en particular

relacionado con una enfermedad respecto a los sujetos que no lo tienen.

OR=(Pacientes con el alelo HLAx)(Controles sin el alelo HLAx)

(Pacientes sin el alelo HLAx)(Controles con el alelo HLAx)

Enfermedad Susceptibilidad Protección

Espondilitis

Anquilosante

B*2701

B*2704

B*2705

B*2706

B*2709

Enfermedad de

Graves

C*07

B*08

C*16

C*04

B*44

Esclerosis Múltiple C*05

C*15

C*01

Diabetes tipo I B*39

B*18

B*24

A*01

A*11

A*31

Enfermedad Susceptibilidad Protección

Tiroiditis Hashimoto DR4

DR3

DR7

Enfermedad de Graves DR3

DRβ1*08

DR7

Esclerosis Múltiple DR15 DR14

Diabetes tipo I DR3

DR4

DR15

DR14

Lupus eritematoso sistémico DR3

DR8

DR15

--

Artritis Reumatoide

Epítope compartido

DRβ1*0101

DRβ1*0102

DRβ1*0401

DRβ1*0404

DRβ1*0408

DRβ1*1001

DRβ1*1402

DRβ1*0103

DRβ1*07

DRβ1*1201

DRβ1*1301

DRβ1*1501

Enfermedad Población Alelos

Tuberculosis Mexicanos

Rusos

DR3 DR2

DR3

Lepra Venezolanos DQw1

Esquistosomiasis Egipcios A1 B5 B8

Malaria

Africanos (Este)

Africanos (Oeste)

DRβ1*0101

DRβ1*1302

Resistencia

Leishmaniasis

Brasileños (LCM)

Venezolanos LCM,

LCL

Venezolanos LCM

DR2 DR3

DR2 DR11

TNFα2.2 TNFβ2.2

Cambios de un aminoácido en la

secuencia proteica del MHC de

clase II se correlaciona con

Susceptibilidad y Resistencia en la

Diabetes Tipo 1

La secuencia del HLA-DQb1 contiene

un ácido aspártico en la posición 57

(Asp57) en la mayoría de la población

caucásica. Muchos pacientes con

IDDM tienen en esa posición: valina,

serina o alanina.

El Asp57 (en rojo) en la estructura de la

cadena beta del HLA-DQ forma un

puente de sal (en verde) con un residuo

de Arginina en la cadena alfa (en

rosado) adyacente. Esto estabiliza la

molécula.

03-0302 0401

03-0302

03-0302

03-0302

03-0301

0405

0404

0403

0401

TRENDS in Immunology 22(9):467, 2001

GRACIAS