DHEA

Y

ENVEJECIMIENTO

Dr. Julian Bayon Plaza

DHEA PRODUCTION

La corteza suprarrenal produce 3 clases de esteroides:Corteza glomerular: mineralocorticoides, aldosterona. Corteza fascicular: glucocorticoides, cortisol. Corteza reticular: andrógenos: DHEA(dihidroepiandrosterona).

La DHEA es la hormonacirculante, mas abundanteen el cuerpo humano e influencia mas de 150 funciones anabólicas de reparacion tanto en el cuerpo como en el cerebro.

NIVELES DE DHEA

Medición del envejecimiento

Recientemente los investigadores del NIA han encontrado por vez primera 3 medidas fisiológicas relacionadas con la restricción calórica y que pueden estar relacionadas con la longevidad en el hombre y son: Temperatura corporal, Niveles plasmáticos de Insulina y niveles plasmáticos de DHEA-S (Science August 2,2002)

DHEA NO ES UNA HORMONA, YA QUE:

– NO TIENE RECEPTORES ESPECÍFICOS

– ACTÚA A TRAVÉS DE SUSMETABOLITOS

CONCEPTO CLASICO

La Dehydroepiandrosterona (DHEA) activa un receptor de membrana en las celulas del endotelio vascular y fosforila la ERK ½ (extracellularsignal-regulated kinase).(Endocrinology. 2008 Mar;149(3):889-98. Epub 2007 Dec

13)

En 2002 se descubre un receptor acoplado a una proteína G en células de endotelio, especifico para la DHEA y capaz de inducir la producción de NO

RECEPTORES

“Direct effect of dehydroepiandrosteronesulfate (DHEAS) on PC-12 cell differentiation processes”.

This study provides evidence that dehydroepiandrosterone sulfate, independent of its conversion to dehydroepiandrosterone, directs PC-12 cells' differentiation to a neuroendocrine direction.(Mol Cell Endocrinol. 2010 Dec 30. [Epub ahead of print]

“Up-regulation of high-affinity dehydroepiandrosteronebinding activity by dehydroepiandrosterone in activated human T lymphocytes”.These results not only indicate the existence of a DHEA receptor, but also suggest that T cells become susceptible to regulation by DHEA during the process of signal-induced activation. (J Clin Endocrinol Metab. 1995 Oct;80(10):2993-6.)

RECEPTORES

“The presence of a dehydroepiandrosterone-specific receptor binding complex in murine T cells”.T cells contain a specific DHEA receptor. We believe that DHEA is a steroid hormone that is directly involved in the regulation of IL-2 production by both normal and some T-cell hybridomas. (J Steroid Biochem Mol Biol. 1992 May;42(3-4):293-304.)

RECEPTORES

La DHEA, se produce no solo en las suprarenales sino también en

cerebro y tubo digestivo, ejerciendo su efecto a través de receptores

propios, receptores de andrógenos, estrógenos y mediante un efecto

genómico sobre diferentes grupos de genes.

ACCION DIRECTA

En la actualidad la activación de los receptores: PPAR-alfa, pregnano X y estrógeno por la DHEA y sus metabolitos ha sido demostrada. (Drug Metabolism Reviews;2006, Vol. 38, No. 1-2, Pages 89-116)

ACCION DIRECTA

Niveles bajos de DHEA se asociaron con:

•Inflamación crónica

•Disfuncion inmune

•Depresión

•Artritis reumatóide

•Complicaciones de la Diabetes tipo 2

Niveles bajos de DHEA se asociaron con:

•Mayor riesgo para ciertos tipos de cáncer

•Exceso de grasa corporal

•Decline cognitivo

•Enfermedad cardiaca en hombres

•Osteoporosis

Se pueden aclarar los efectos beneficiosos de la DHEA como esteroide antienvejecimiento teniendo en cuenta su efecto estimulante del sistema inmune, su efecto anti-diabético, anti-aterosclerótico, anti-demencia (neurosteroide), anti-obesidad y anti-osteoporótico. (Horm Res. 2004;62 Suppl 3:110-4.)

ACCION SOBRE:

La DHEA y sus esteroides relacionados inhiben la inflamación y la hiperplasia epitelial asociada, la carcinogénesis, aterosclerosis, al menos en parte mediante la inhibición de la G6PDH y la formación de radicales libres de oxigeno. ( Ageing Res Rev. 2004 Apr;3(2):171-87.)

ACCION COMO

La DHEA puede afectar a la producción de citoquinasasociadas a Th1 y Th2 lo quesugiere su significancia en enfermedades donde el desequilibrio en la actividadlinfocitaria juega un papelesencial como en la atopia.(Inflammation. 2008 Feb 21)

Inflamación

Inflamación crónica

Los niveles de IL-6 tienden a incrementarse con la edad.

En todas las enfermedades inflamatoriascrónicas incluidas Lupus Sistémicoeritematoso, artritis reumatóide, polimialgia reumática y enfermedadesinflamatorias intestinales, los valoresplasmáticos de DHEA-S se hanencontrado por debajo de los valoresnormales.

LA DHEA inhibe selectivamente la producción de TNF-alfa e IL-6 en los astrocitos. (Int J DevNeurosci. 1999 Dec;17(8):765-75)

Inflamación crónica

Inmunidad

MEJORA EL SISTEMA INMUNE,

-AUMENTA LAS CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)

-DISMINUYE LAS CÉLULAS CD4

-AUMENTA LA SECRECIÓN DE IL2

-AUMENTA LOS RECEPTORES PARA LA IL2 EN LOS LINFOCITOS T

-INHIBE EL AUMENTO DE LA IL6

Inmunidad

Relación entre niveles en suero de DHEA y Cortisol como medidores de la función inmune en el HIV. (Am J MedSci. 1993 Feb; 305(2):79-83.)

LA DHEA PUEDE TRASFORMARSE EN ANDROSTENEDIONA, ANDROSTENEDIOL Y ANDROSTENETRIOL DERIVADOS QUE NO SON NI ANDROGENICOS NI ESTROGENICOS SINO INMUNOMODULADORES

CEREBRO/SNC

Recientemente se está prestando atención a las propiedades que sobre las funciones cognitivas del sistema nervioso central tienen algunas hormonas esteroides llamadas “Neuroesteroides”.Entre ellas las mas intensamente estudiadas han sido la Pregnenolona y la DHEA. (Brain Res Brain Res Rev 2001 Nov;37(1-3):287-93 ) (Int Rev Neurobiol 2001;46:1-32 ) (HormBehav 2001 Sep;40(2):215-7 )

DHEA Y DECLINE COGNITIVO

La DHEA esta ahora reconocidacomo un importanteneuroesteroide que desempeñaun importante papel en la funcionneurotrasmisora, memoria, cognición y profundos beneficiosantidepresivos.(Ann NY Acad Sci. 1995 Dec 29;774:337-9.)

CEREBRO/SNC

La DHEA estimula la generaciónde nuevas células en el giro dentado del hipocampo y contraresta el efecto supresor de los glucocorticoides. En esteestudio hemos confirmado que el tratamiento crónico con DHEA aumenta la proliferación celularen el giro dentado de ratasadultas. (Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS), Second Conference; Queens' College, Cambridge, England;7-11 September 2005)

CEREBRO/SNC

Efecto sobre receptores GABAA

Mejora la supervivencia de neuronas y promueve el crecimiento de dendritas(J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Apr;99(1):50-8)

CEREBRO/SNC

-Modulador de la transmision sinaptica

-Efecto de la DHEA yDHEA-S sobreGlutamato y GABA.

-Efecto sobre dopamina, serotonina y óxido nitrico.

-Activation of voltage-gated ion channels and calcium homeostasis( Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007 Dec 8)

CEREBRO/SNC

DHEA-S (y no DHEA) es capaz en concentraciones farmacológicasde estimular la produccion de melatonina en la glandula pineal de las ratas independientementede la edad de los animales.( Steroids. 2004 May;69(5):343-9.)

Restaurar el equilibrio hormonal en el cerebro por medio de la suplementacion con DHEA puedereducir significativamente el riesgo de muchas enfermedadespsquiatricas.(World J Biol Psychiatry. 2003 Jul;4(3):98-102.)

DHEA Y DECLINE COGNITIVO

Depresión

Los niveles endógenos de DHEA-S, pero no de otras hormonas se asoció con estado depresivo en las mujeres mayores:

“The Rancho Bernardo Study”.(J Am Geriatr Soc 1999; 47:685-91.)

Diabetes

Los niveles de Insulina se correlacionan positivamente con las concentraciones de glucosa, peso, circunferencia abdominal y negativamente con los niveles de DHEA-S.(Bull Exp Biol Med. 2004 Mar; 137 (3): 280-3)

Diabetes

Algunos de los efectos antidiabéticos de la DHEA puede ser causada por por la inhibición de la amplificación local de glucocorticoides por la 11beta-HSD1 en el tejido adiposo.(Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Dec 21)

OBESIDAD

La disminucion de los niveles de DHEA se han asociado tanto en animales como en humanos con una disminucion de la oxidacionde acidos grasos mediada por la Carnitina. Por tanto restaurarlos niveles óptimos de DHEA puede tener un profundo efectosobre el control del peso a largo plazo .

OBESIDAD

Pharmacological administration of dehydroepiandrostenone (DHEA, 300 mg/kg, p.o.) for 2 weeks significantly increased (P < 0.01) the activity of hepatic peroxisomal beta-oxidation of fatty acids in male F-344 rats. Similar effects were observed following 8 week administration of DHEA. These results are discussed in the light of oxidative stress-mediated hepatocarcinogenesis.(Pharmazie. 2008 Dec;63(12):915-6)

•EXCESO DE GRASA CORPORAL

En ensayos clinicos en humanosla DHEA se ha visto que mejorala sensibilidad a la Insulina y promueve la formacion de masamuscular.(Effects of DHEA replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol. (Oxf) 2000 Nov;53(5):561-8.)

•EXCESO DE MASA GRASA

Nuestras investigacionesmuestran que las mujeresobesas tienen niveles mas bajosde DHEA-S que las mujeresdelgadas de control. (Dehydroepiandrosterone sulfate levels in women; relationship with body mass index, insulin and glucose levels. Saudi Med J. 2003; 24(8):837-41.)

•EXCESO DE GRASA CORPORAL

28 HOMBRES Y 28 MUJERES

EDAD ENTRE 65 Y 78 AÑOS

DOSIS 50 MG/DIA

MUJERES PIERDEN UN 10,2% DE GRASA VISCERAL Y 6% DE SUBCUTANEA

HOMBRES PIERDEN 7,4% DE GRASA VISCERAL Y 6% DE SUBCUTANEA

PLACEBO GANAN DE AMBAS

NO ELEVACIÓN DEL PSA NI EFECTOS SECUNDARIOS

Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men. DFT. Villareal, JO. Holloszy, JAMA, 2004, vol. 292, pp. 2243—2248

TIROIDES

Recientemente los cientificosencontraron una fuerte correlacionentre niveles bajos de DHEA-S e Hipotiroidismo. (Clin Chem. 2000 Apr; 46(4):523-528.)

Niveles altos de anticuerposantitiroideos se han correlacionadocon niveles bajos de DHEA. (ClinChem Lab Med. 2001; 39:753-7.)

La reduccion del riesgocardiovascular mediado por la DHEA es un proceso gradual resultado de la disminucion de la agregacion plaquetaria, reduccion de los lipidosplasmaticos, mejora de la sensibilidad a la insulina y de la funcion endotelial

RIESGO CARDIOVASCULAR

“Un aumento en las concentracionesplasmaticas de DHEA-S de 100 microgramos por decilitro produce una reducción de la mortalidadcardiovascular de un 48% y de un 36% en la mortalidad por cualquiercausa. Los niveles naturales de DHEA-S se midieron y en aquellosindividuos con niveles mas altos fueron mas longevos y tuvieronmenor riesgo de enfermedadescardiacas.”(N Engl J Med. 1986 Dec 11; 315:1519-24.)

RIESGO CARDIOVASCULAR

La DHEA-S puede tener un importante papel en la etiologíay prevención de la aterosclerosis.(Okamoto K. Relationship between dehydroepiandrosterone sulfate and serum lipid levels in Japanese men. J Epidemiol.) 1996 Jun;6(2):63-7.

RIESGO CARDIOVASCULAR

La habilidad de la DHEA parareducir el riesgo de enfermedades cardiovasculareses independiente de suconversion en sus esteroidessexuales.(Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Varone G, Caruso A, Genazzani AR. Dehydroepiandrosterone modulates endothelial nitric oxide synthesis via direct genomic and nongenomic mechanisms. Endocrinology. 2003 Aug;144(8):3449-55.)

RIESGO CARDIOVASCULAR

El tratamiento a corto plazo con DHEA aumenta la produccion de cGMP en las plaquetas y disminuyePAI-1 Ag y colesterol LDL en ancianos sugiriendo que la utilizacion a largo plazo puedeejercer efectos antiaterogenicossobre todo en los que tienen nivelesbajos circulantes de DHEA. ( Clin Endocrinol (Oxf), 2006; 64(3): 260-4.)

RIESGO CARDIOVASCULAR

El tratamiento de las células endoteliales con DHEA inhibe dramaticamente la activacion de NK-kappaB inducida por TNF-alfa, un factor de trascripcion inflamatorio y aumenta los niveles de IkappaB-alpha que es un inhibidor del NF-KappaB

(Vascul Pharmacol. 2007 Dec 15 )

RIESGO CARDIOVASCULAR

CANCER

La DHEA puede ser un agente quimiopreventivo al menos potencialmente contra el cancer de colon debido a su accion inhibitoria sobre la induccion de criptas aberrantes producidas por el azoxymethane (AOM) lo cual es un precursor de adenomas y cancer. (J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 Jun;85(2-5):469-72)

CANCER

Nuestros resultados sugieren quela utilizacion intravaginal de DHEA es segura y bien tolerada y puede promover la regresion de las lesiones cervicales de gradobajo. ( Gynecol Obstet Invest. 2003;55(1):25-31.)

CÁNCER

La DHEA regula la radio-sensibilidad para inducir la parada del ciclo celular y apoptosis en células tumorales a través de la regulación de la señal Akt dependiente de GSH.Mantiene la relación GSH/GSSGSuprime la p21 que es una de las mas importantes proteínas implicadas en la detención del ciclo celular sin actuar sobre la p53. (Free Radical Research, November 2008;42(11-12):957-965)

CÁNCER

La DHEA inhibe la fase de progresion en la carcinogénesis mamaria induciendo la senescencia celular por medio de un mecanismo dependiente del p16 y p21-pero independiente del p53 .(Breast Cancer Res. 2005;7(6):R1132-40. Epub 2005 Nov 16.)

MENOPAUSIA

Nuestros datos soportan la hipótesisde que el tratamiento con DHEA actua de forma similar al reemplazamiento con estrógenos-progestágenos en el eje GHRH-GH-IGF-1. Lo que nos sugiere que la DHEA es mas que un simple productoantiaging y debe de ser consideradaun tratamiento de reemplazohormonal efectivo.(Fertil Steril. 2001 Aug;76(2):241-8.)

La administración vaginal de DHEA permiterapidamente obtener beneficios locales en la atrofiavaginal.

(J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Sep;111(3-5):178-94. Epub 2008 Jun 12)

Intravaginal dehydroepiandrosterone (prasterone), a highly efficient treatment of dyspareunia.

(Climacteric. 2011 Jan 18. [Epub ahead of print]

MENOPAUSIA

OSTEOPOROSIS

La DHEA mejora la densidad mineral ósea no aumentando los nivelessistémicos de estradiol sino por mediode la conversion local en los osteoblastos en estrona. (Mech Ageing Dev.

2002 Apr 30;123(8):1107-14.)

La investigacion nos muestra de forma concluyente que la deficiencia en DHEA contribuye significativamente a la perdida osea relacionada con la edad tanto en hombres como en mujeres. (Prostate Suppl. 2000;10:2-8.)

En un estudio realizado en 375 hombres con una media de edad de 60 años encontramosque la actividad sexual y satisfacción se asoció masestrechamente con los nivelesde DHEA que con los de Testosterona.(Aging Male. 2002 Dec; 5(4):233-8.)

LIBIDO/HOMBRES

PIEL

• PRODUCCIÓN DE SEBO• MÉTODO: CINTAS ADHESIVAS SOBRE

LA FRENTE (MANCHAS)• AUMENTA EN TODOS LOS GRUPOS Y

MÁS EN EL GRUPO DE MUJERES MÁS MAYORES (MEJOR ESTADO DE LA

PIEL)(BAULIEU et al., PNAS, 97 (8), 4279-84, 2000)

• HIDRATACIÓN SUPERFICIAL• MÉTODO: CONDUCTANCIA ELÉCTRICA DE

UNA CORRIENTE DE ALTA FRECUENCIA (10MHz)

• AUMENTA EN TODOS LOS GRUPOS: BENEFICIO REAL PARA LA PIEL

MEJORA LA RUGOSIDAD DE LA PIEL Y EL CONTENIDO ACUOSO DEL ESTRATO CÓRNEO)

(BAULIEU et al., PNAS, 97 (8), 4279-84, 2000)

PIEL

• PIGMENTACIÓN (COLOR)• MÉTODO: CROMOMETRÍA (MINOLTA

CR200 CHROMAMETER) DE LA CARA • DISMINUYE LA PIGMENTACIÓN DE LA

PIEL DE LA CARA: TENDENCIA AL REJUVENECIMIENTO DEL COLOR DE LA PIEL

(BAULIEU et al., PNAS, 97 (8), 4279-84, 2000)

PIEL

ESPESOR EPIDÉRMICO• MÉTODO: ECOGRAFÍA DE LA PIEL DE

LA PARTE POSTERIOR DE LA MANO • SE REDUCE LA ATROFIA CUTÁNEA

(BAULIEU et al., PNAS, 97 (8), 4279-84, 2000)

PIEL

• CONCLUSIONES GLOBALES• LA DHEA MEJORA LA PIEL• MEJORA ASÍ LA PERCEPCIÓN DE LA

PROPIA PERSONA EN EL ENVEJECIMIENTO

(BAULIEU et al., PNAS, 97 (8), 4279-84, 2000)

PIEL

• Este estudio piloto muestra efectosbeneficiosos de la DHEA sobrecaracteristicas de la piel que se consiguen dificilmente con tratamientos tópicos. Esto nosplantea interesantes retos en el tratamiento de la piel envejecida..(Maturitas. 2008 Jan 31)

PIEL

La DHEA se absorberápidamente por via oral.

La mayor parte de estudios en humanos han utilizado unadosis de 50 mg/dia, aunquese han conseguido beneficiosclinicos significativos con dosis tan bajas como10mg/día.

DOSIS ÓPTIMA

DOSIS ÓPTIMA

Via Tópica 10 mL 20% dehydroepiandrosterone (DHEA)

PRODUCE LOS MISMOS EFECTOS CON MENORES CANTIDADES QUE POR BOCA: MAYOR COCIENTE DHEA/S-DHEA

MENOR CONVERSION A ANDRÓGENOS EN MUJERES Y A ESTRÓGENOS EN HOMBRES, PORQUE EVITA LA 5-α-REDUCTASA Y LA AROMATASA HEPÁTICAS

(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 82, No. 8 2403-2409;1997)

HOMBRES

400-560 mcg/dL

MUJERES

350-430 mcg/dL

NIVELES ÓPTIMOS EN SANGRE

The development of steroidsulfatase inhibitors forhormone-dependent cancertherapy. (Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb;1155:80-7.)

DOSIS ÓPTIMA

¿DHEA

Ó

-7-KETO DHEA?

DOSIS ÓPTIMA

-7-KETO DHEA-Cuando haya contraindicacion formal para la DHEA

No efecto hormonal-Aumenta termogénesis

-Disminuye el Colesterol

-Efecto inmunoestimulante

Dosis: 50-100mg 2 veces diarias

DOSIS ÓPTIMA

HISTORIA DE CANCER

HORMONO-SENSIBLE

CONTRAINDICACIONES

Solo se han identificado 2 posibles interacciones:

Mujeres en tratamiento con Tamoxifen y Hombres tratados por cancer de prostata con bloqueo de la testosterona.

INTERACCIONES

In this collaborative analysis of the worldwide data on endogenous hormones and prostate cancer risk, serum concentrations of sex hormones were not associated with the risk of prostate cancer.(J Natl Cancer Inst. 2008 Feb 6;100(3):170-83).

CONTRAINDICACIONES

En mujeres a la dosisclinicamente efectiva de entre 5 y 25 mg la incidencia de efectossecundarios relacionadoscon su efectoandrogénico es menosdel 2%.

SEGURIDAD

No hay evidencia ni clinica niexperimental en la que se hayanasociado la suplementacion a dosisfisiologicas de DHEA con ningunefecto indeseable, salvo los ya bienconocidos de aumento de produccion de grasa en la piel y acné en un pequeño porcentaje de mujeres.

SEGURIDAD

DHEA in Elderly Women andDHEA or Testosterone in ElderlyMen. ( NEJM Volume 355:1647-1659;October 19 2006)

Conclusiones: Ni la suplementación con DHEA ni con dosis bajas de Testosterona en ancianos tiene efectos fisiológicos beneficiosas en composición corporal, forma física, sensibilidad a la insulina o calidad de vida.

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

Niveles altos de DHEA se asocianfuertemente con longevidad.

Normal Human Aging: the Baltimore Longitudinal Study on Aging. Washington, DC: US Government Printing Office;1984.

(Ageing Res Rev. 2004 Apr;3(2):171-87)

Serum Dehydroepiandrosterone Sulfate Levels Predict Longevity in Men: 27-Year Follow-Up Study in a Community-Based Cohort (Tanushimaru Study).

(J Am Geriatr Soc. 2008 Apr 18)

Niveles altos de DHEA se asocianfuertemente con longevidad.

Los niveles elevados de DHEA-S pueden ser un predictor de longevidad en hombres independientemente de la edad, tensión arterial, niveles de glucosa.(Journal of the American Geriatrics Society ;Volume56 Issue 6 Page 994-998, June 2008)

La concentración de DHEA-S es independiente e inversamente relacionada con la muerte por cualquier causa y muerte por enfermedad cardiovascular en hombres por encima de los 50 años. Un aumento de DHEA-S de 100 microgramos por decilitro se ha asociado a un 36% de reducción de la mortalidad por cualquier causa y un 48% de reducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular. ( NEJM; Volume 315:1519-1524; December 11, 1986)

Niveles altos de DHEA se asocianfuertemente con mortalidad.

Plasma sex hormone levels and mortality in disabled older men and women.

Low testosterone in men and low DHEA-S in women receiving care at facilities are associated with increased mortality risk, independent of other risk factors and pre-existing health conditions.

(Geriatr Gerontol Int. 2010 Dec 10. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00670.x. [Epub ahead of print]

Niveles altos de DHEA se asocianfuertemente con mortalidad.

Circulation.2006 Oct 24;114(17):1829-37

INTRACRINOLOGÍA

La DHEA es transformada en los andrógenos y estrógenosactivos en el tejido periféricode forma intracrina con ausencia o minima formaciónde esteroides activos E(1), E(2) o testosterona en la circulación.

(J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Oct;107(1-2):57-69.)