FISIOPATOLOGÍA

Enfermedad compleja multifactorial:

Patología de DM2

Insulinoresistencia Función de Cél. Beta

Glucemia

Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adecuada Inadecuada

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad AGL

Resistencia a la Insulina

Insulinoresistencia

• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células.

• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células• Como compensación, inicialmente se produce más

insulina.• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e

hiperglucemia

Progresión de Insulinoresistencia

Insulinoresistencia

Producción Insulina

Glucemia

Tiempo

No-diabetes

Pre-diabetes

DM2

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos celulares

• El receptor de insulina es tirosinkinasa– Autofosforilación– Fosforilación de proteínas IRS– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción

corriente-abajo

• Internalización de RI• Degradación de IRS:

– Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Papel del adipocito: NEFA

• Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática

• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación

Ser/Tre de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Adipocito: Citoquinas proinflamatorias

• Aumenta lipólisis….NEFA• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR

– Humanos??• IL-6: Inhibe señalización de insulina por

aumento de expresión de proteínas SOCS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Adipocito: Adiponectina

• Acción por AMP kinasa– Suprime gluconeogénesis hepática– Captación de glucosa en músculo esquelético

ejercitado– Oxidación de AG– Inhibe lipólisis

• AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Falla de célula beta pancreática

• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia

• En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico

NFκβ y actividad de IKK

• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (Iκβ)

• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación– NFκβ transloca al núcleo– Participa en transcripción de genes involucrados en

respuesta inflamatoria

• Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Defectos mitocondriales

• Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado

• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético

• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM– Es factor de transcripción de genes involucrados en

oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Mecanismos celulares

Glucotoxicidad

• Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,

glutatión peroxidasa

• Hiperglucemia daña componentes celulares:– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1

• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia

– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente induce apoptosis de células B

Lipotoxicidad

• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA• AG inducen secreción de insulina de forma

aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben

• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga– Abre canales de K en célula B e inhibe secreción

de insulina

Lipotoxicidad 2

• Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2– Reduce la formación de ATP

• Apoptosis de la célula B– Síntesis de ceramida inducida por TAG– Generación de NO

Islotes de polipéptido amiloide

• Amilina: cosecretada con insulina (10-)• Función????

– Inhibe acción y secreción de insulina– Inhibe secreción de glucagón

• Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales

• Descritos como hallazgo postmortem

Amilina

• No se encuentra en todos los casos de DM• Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas

tempranas de la enfermedad?

Manifestaciones clínicas

Complicaciones