Diabetes Mellitus I MEDICINE 2013

Medicine. 2012;11(17):995-1002 995

Diabetes mellitusS. Aznar Rodrguez, A. Lomas Meneses, R.P. Qulez Toboso e I. Huguet MorenoServicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLa diabetes mellitus agrupa a un conjunto de enfermedades metablicas de diversa etiologa ca-racterizadas fundamentalmente por la presencia de hiperglucemia crnica. La diabetes tipo 2 su-pone ms del 90% del total de casos, y en su etiopatogenia participan factores genticos y ambien-tales. La diabetes tipo 1 representa del 5 al 10%, siendo la destruccin autoinmune de las clulas beta pancreticas la causa fundamental. Durante los ltimos aos, se ha observado un incremento gradual de la prevalencia e incidencia de ambos tipos de diabetes. Es importante llevar a cabo un diagnstico precoz de la enfermedad para evitar complicaciones metablicas y cardiovasculares a corto y largo plazo. Los sntomas que orientan al desarrollo de hiperglucemia son la presencia de poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. La intervencin precoz con medidas higi-nico-dietticas e incluso farmacolgicas en pacientes con prediabetes consigue disminuir la in-cidencia de diabetes tipo 2 y las complicaciones cardiovasculares.

AbstractDiabetes mellitus

Diabetes mellitus comprises a group of different metabolic diseases characterized primarily by chronic hyperglycemia. Type 2 diabetes, accounts for over 90% of cases and its pathogenesis in-volves genetic and environmental factors. Type 1 diabetes accounts for 5 to 10%, and autoimmune destruction of pancreatic beta cells is the main cause. There has been a gradual increase in the prevalence and incidence of both types of diabetes. It is important to perform early diagnosis of the disease to avoid metabolic and cardiovascular complications in the short and long term. Polyuria, polydipsia, polyphagia, fatigue and weight loss, suggest the development of diabetes. However, an early dietary and even pharmacological approaching in prediabetic asymptomatic patients, tends to reduce type 2 diabetes incidence and cardiovascular complications.

Palabras Clave:

- Diabetes

- Etiopatogenia

- Hiperglucemia

- Autoinmune

Keywords:

- Diabetes

- Pathogenesis

- Hyperglycemia

- Autoimmune

Concepto

La diabetes mellitus (DM) agrupa a un conjunto de enferme-dades metablicas de diversa etiologa caracterizadas por hi-perglucemia crnica y alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y protenas derivadas de defec-tos en la secrecin de insulina, de la accin de la insulina o de ambos1,2. Es una de las enfermedades con mayor prevalen-cia y repercusin sociosanitaria por su elevada frecuencia,

y por el impacto de las complicaciones crnicas de la enfer-medad o el papel que desempea como factor de riesgo car-diovascular.

Clasificacin etiolgica

La clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus2 se recoge en la tabla 1.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Diabetes tipo 1

Representa el 5-10% de todos los casos de diabetes. Se pro-duce por destruccin de las clulas pancreticas, lo que conlleva un dficit absoluto de insulina e implica la necesidad de insulina desde el inicio de la enfermedad. Se distinguen 2 subtipos: DM mediada por inmunidad (1A) e idioptica (1B).

La DM-1A o mediada por inmunidad se produce por destruccin autoinmune de las clulas pancreticas en su-jetos predispuestos genticamente y precipitada por facto-res ambientales no bien conocidos. Presentan anticuerpos circulantes contra diversos componentes del islote pancre-tico que confirman el diagnstico y permiten predecir el riesgo de progresin de la enfermedad. La mayor suscepti-bilidad gentica se encuentra ligada a genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-II) HLA DQ/DR2. Aunque no se incluye como tal en la actual clasificacin de la Asociacin de Diabetes Americana (ADA), la diabetes la-

tente autoinmune del adulto (LADA) es una entidad con nom-bre propio. Algunos autores la consideran como un subgrupo dentro de la DM tipo 1 (DM1) por la presencia de autoanticuer-pos circulantes indicadores de au-toinmunidad. Otros la sitan como una forma intermedia entre la DM1 y la DM tipo 2 (DM2), ya que comparte susceptibilidad ge-ntica con ambos tipos y presenta un ritmo de prdida de masa pan-cretica ms lento que el observa-do en los pacientes con DM1 y, por tanto, una clnica ms larvada. La generalizacin en las determi-naciones serolgicas nos ha per-mitido conocer que hasta un 10% de los pacientes con DM2 real-mente presentan una DM tipo LADA3.

La DM-1B o idioptica supone una minora dentro del total de casos de DM1. Se produce funda-mentalmente en pacientes de ori-gen asitico o africano que son pro- pensos a presentar episodios de cetoacidosis con grados variables de insulinopenia entre descompen-saciones. Esta forma de diabetes es hereditaria y, a diferencia de la DM-1A, no se asocia con los ha-plotipos HLA-II ni presenta mar-cadores serolgicos sugestivos de autoinmunidad2,4.

Diabetes tipo 2

Supone el 90-95% de todos los ca-sos diagnosticados de diabetes. Se caracteriza por resistencia a la accin de la insulina y dficit relativo de secrecin de insulina. La mayora de los pacientes con DM2 son obesos o presentan una distribucin centrpeta de la grasa, lo que con-tribuye a un incremento de la resistencia a la insulina. En fases iniciales no precisan insulina para la supervivencia ni es habitual el desarrollo de cetoacidosis a menos que concurra un agente precipitante como una infeccin en el contexto de dficit parcial de insulina2.

Otros tipos especficos de diabetes

Defectos genticos en la funcin de la clula El 5% de los casos de diabetes se producen en sujetos meno-res de 25 aos no obesos, y se transmiten de forma autos-mica dominante debido a mutaciones heterocigotas en, al menos, 6 genes diferentes que codifican enzimas glucolticas

I. Diabetes tipo 1 (destruccin de la clula , dficit absoluto de insulina)

A. Autoinmune

B. Idioptica

II. Diabetes tipo 2 (resistencia a insulina y dficit relativo de insulina)

III. Otros tipos de diabetes

A. Defectos genticos de la funcin de la clula

1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3)

2. Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY2)

3. Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1)

4. Cromosoma 13, factor promotor de insulina-1 (MODY4)

5. Cromosoma 17, HNF-1b (MODY5)

6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6)

7. ADN mitocondrial

8. Otros

B. Defectos genticos de accin de la insulina

1. Resistencia insulnica tipo A

2. Leprechaunismo

3. Sndrome de Rabson-Mendenhall

4. Diabetes lipoatrfica

5. Otros

C. Enfermedades del pncreas exocrino

1. Pancreatitis

2. Trauma/pancreatectoma

3. Neoplasia

4. Fibrosis qustica

5. Hemocromatosis

6. Pancreatopata fibroclculos

7. Otros

D. Endocrinopatas

1. Acromegalia

2. Sndrome de Cushing

3. Glucagonoma

4. Feocromocitoma

5. Hipertiroidismo

6. Somatostatinoma

7. Aldosteronoma

8. Otros

E. Inducida por drogas o compuestos qumicos

1. Vacor

2. Pentamidina

3. cido nicotnico

4. Glucocorticoides

5. Hormona tiroidea

6. Diazxido

7. Agonistas -adrenrgicos

8. Tiacidas

9. Dilantina

10. Interfern-

11. Otros

F. Infecciones

1. Rubola congnita

2. Citomegalovirus

3. Otros

G. Formas infrecuentes de diabetes mediada inmunolgicamente

1. Sndrome de stiff-man

2. Anticuerpos anti- receptor de insulina

3. Otros

H. Otros sndromes genticos asociados a diabetes

1. Sndrome de Down

2. Sndrome de Klinefelter

3. Sndrome de Turner

5. Ataxia de Friedreich

6. Corea de Huntington

7. Sndrome de Laurence-Moon-Biedl

8. Distrofia miotnica

9. Porfria

10. Sndrome de Prader-Willi

11. Otros

IV. Diabetes gestacional

TABLA 1Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (ADA 2012)

Fuente: American Diabetes Association2.

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o factores de transcripcin de la clula . Las formas ms frecuentes en nios son las debidas a una mutacin del gen de la glucoquinasa localizado en el cromosoma 7 (MODY 2) y, en jvenes, las producidas por mutacin en el gen que co-difica el factor nuclear heptico 1 ubicado en el cromosoma 12 (MODY 3)5. Mutaciones puntuales en el ADN mitocon-drial pueden condicionar la aparicin de diabetes y sordera de herencia materna.

Defectos genticos de accin de la insulinaMutaciones en el gen que codifica el receptor de insulina (antiguamente resistencia a insulina tipo A) pueden condi-cionar la resistencia extrema a la insulina y la presencia de acantosis nigricans.

Alteraciones del pncreas exocrinoProcesos que afectan extensamente al parnquima heptico como pancreatitis, trauma, pancreatectoma, hemocromato-sis o fibrosis qustica pueden dar lugar al desarrollo de diabe-tes habitualmente dependiente de la insulina.

EndocrinopatasEnfermedades endocrinolgicas que suponen el exceso en la produccin de hormonas contrarreguladoras se asocian al desarrollo de diabetes: sndrome de Cushing, hipertiroidis-mo, acromegalia o somatostatinoma.

FrmacosAlgunos frmacos como vacor o pentamidina intravenosa destruyen la clula pancretica irreversiblemente.

Diabetes por infeccionesEnterovirus, Coxsackie o rubola.

Formas poco frecuentes mediadas inmunolgicamenteEl sndrome del hombre rgido es un proceso autoinmune neurolgico caracterizado por rigidez de la musculatura axial y ttulos elevados de anticuerpos anti-GAD que inducen el desarrollo de diabetes en la tercera parte de los casos. La presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina puede causar diabetes si actan como antagonistas del receptor (an-tiguamente resistencia a la insulina tipo B) o hipoglucemias si se comportan como agonistas2.

Sndromes genticos asociados a diabetesPacientes con sndrome de Down, Turner o Klinefelter pre-sentan una mayor predisposicin al desarrollo de diabetes e intolerancia a los hidratos de carbono.

Diabetes gestacional

Se define como la aparicin de intolerancia a la glucosa e hiperglucemia durante la gestacin, cuando la funcin pan-cretica no es capaz de vencer la resistencia insulnica provo-cada por la secrecin de hormonas secretadas por la placenta, especialmente durante el tercer trimestre. La diabetes gesta-cional afecta a un 1-14% de gestantes y constituye un factor de riesgo para el desarrollo posterior de DM21,2.

Epidemiologa

Diabetes tipo 1

Hasta hace unos aos, los nicos datos referentes a la inci-dencia de la DM1 correspondan a estudios escandinavos, britnicos y norteamericanos6. Existe una gran variabilidad geogrfica en la distribucin de DM1 en todo el mundo. La mayor incidencia la presentan pases escandinavos como Finlandia (37-40 casos/100.000 habitantes al ao) y la menor Venezuela y China (0,1 casos/100000 habitantes al ao)5,7,8. Es patente una clara diferencia entre el hemisferio norte (con mayor incidencia de DM1) y el sur, con excepciones como el elevado riesgo de DM1 en Cerdea (37 casos/100.000 habi-tantes al ao) a diferencia de sus pases vecinos7,9,10. Espaa es un pas con riesgo intermedio de DM1 con una incidencia de 12.,3 casos/100.000 habitantes al ao5,7,9. La prevalencia de DM1 est aumentando en todo el mundo como demues-tran los resultados de los registros obtenidos por la Organi-zacin Mundial de la Salud (OMS) (proyecto DIAMOND)7, estudios americanos (SEARCH)11,12 y europeos (EURO-DIAB)8,9. Segn estos, la incidencia de DM1 se incrementa anualmente entre un 2,87 y un 3,4%9. En Europa, el mayor incremento de incidencia se observa en los pases centroeu-ropeos y del este, pases de baja incidencia que, curiosamen-te, han experimentado grandes cambios socioeconmicos durante los ltimos aos6,9. En cuanto a las edades, aunque el pico de incidencia de la DM1 se sita entre los 10-14 aos, el mayor aumento de incidencia anual se est produciendo en nios menores de 5 aos (incremento anual del 6,3%)5,9. La DM1 es la principal forma de diabetes en la infancia, y supone el 85% de todos los casos diagnosticados de diabetes en menores de 20 aos8,11,12. La incidencia disminuye con la edad, aunque un 25% de todos los casos de DM1 se diagnos-tican en la edad adulta. Adems de la distinta prevalencia de DM1 entre pases, tambin se observan diferencias entre grupos tnicos, lo que indica la importancia de los factores ambientales en su etiologa, y el distinto grado de susceptibi-lidad gentica5. El estudio americano SEARCH puso de ma-nifiesto que la poblacin de raza blanca no hispana menor de 20 aos presentaba un riesgo de DM1 1,5 veces mayor que la poblacin hispana o afroamericana8,10-12. Existe una distri-bucin igual por sexos, aunque parece haber mayor predomi-nancia masculina en poblaciones de elevada prevalencia de DM1 y femenina en zonas con escasa prevalencia7,9. Otros estudios indican que existen ms casos de DM1 en hombres, cuando el diagnstico se realiza en la edad adulta (hombre/mujer > 1,5)8,13,14.

Diabetes tipo 2

Segn los datos de la OMS, la diabetes se incrementa en proporciones epidmicas en todo el mundo, paralelamente al aumento de la obesidad y a la mayor esperanza de vida. La prevalencia de la DM2 vara mucho de unos pases a otros, alcanzando en algunas poblaciones proporciones epidmicas como entre los indios Pima (reserva de Arizona) o en la po-

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blacin de Nauru (Oceana), donde la enfermedad afecta al 20-30% de sus habitantes6,15,16. Las prevalencias ms bajas (menos de 2%) se encuentran en Indonesia y en pases afri-canos como Tanzania o Camern. En general, las poblacio-nes ms afectadas son aquellas en las que el estilo de vida tradicional ha dejado paso al occidental, o que se han indus-trializado en un corto perodo de tiempo, como lo demuestra el aumento de casos de DM2 en inmigrantes de zonas de baja prevalencia residentes en Norteamrica o en determinados pases del continente asitico. Estas diferencias se explican por la distinta susceptibilidad gentica y por factores de ries-go como la obesidad, el sedentarismo, cambios en la dieta o longevidad6,16. Espaa se sita dentro de los pases con pre-valencia media-alta, con cifras en torno al 6-10%, siendo mayor en los grupos de edad ms avanzada y en ciertas zonas como en el municipio de Nuestra Seora de Gua en Cana-rias (12-14%). La prevalencia de la DM2 en nios espaoles es de un 2-3%, aunque es preocupante el aumento que se est produciendo estos ltimos aos, debido fundamental-mente al incremento de la obesidad infantil (6-10%)5. La incidencia de la DM2 es difcil de conocer debido a que es una enfermedad de curso silente y que puede permanecer ignorada durante aos antes del diagnstico. La incidencia de la DM2 en los estudios europeos publicados vara entre 1,2 y 4,1 casos/1.000 personas al ao6,15 .

Etiopatogenia

Diabetes tipo 1

La etiopatogenia de la diabetes 1B es desconocida, por lo que nos referiremos nicamente a la etiopatogenia de la DM1 mediada inmunolgicamente.

La DM1A se produce por destruccin autoinmune de las clu-las pancreticas en sujetos genticamente susceptibles, probable-mente precipitado por factores ambientales. El componente ge-ntico est presente desde el nacimiento, mientras que los

anticuerpos circulantes contra el islote pancretico se detec-tan tras el inicio del proceso autoinmune aos antes del diag-nstico de la enfermedad (fig. 1).

Susceptibilidad genticaAunque la mayora de los casos de DM1 carecen de historia familiar, los parientes de primer grado presentan ms riesgo de padecerla que la poblacin general. El mayor riesgo se observa sobre todo en gemelos univitelinos seguidos a largo plazo, en los que la concordancia puede llegar hasta el 65%17,18. La DM1 es una enfermedad polignica donde un locus gentico confiere el 50% de riesgo gentico, mientras que el resto de los genes implicados matizan modestamente dicho riesgo.

Complejo HLA-II. La mayor susceptibilidad gentica se encuentra en la regin del HLA-II localizada en el cromoso-ma 6p que confiere el 40-50% de riesgo de DM118. Esta re-gin contiene genes que codifican molculas que se expresan en la superficie de clulas presentadoras de antgeno, permi-tiendo su unin a linfocitos T-helper (CD-4), desencadenan-do as la respuesta inmune. El mayor riesgo lo presentan los pacientes portadores de HLA-DR3/HLA-DR4 en heteroci-gosis (30% pacientes), seguidos de pacientes homocigotos para DR4 y DR3, respectivamente. Las variaciones en el lo-cus HLA-DQ definen la susceptibilidad o proteccin a DM1. HLA-DQ es un heterodmero compuesto por dos ca-denas alfa (DQA1) y beta (DQB1) implicadas en la presenta-cin de antgeno a las clulas T- CD4. La asociacin ms frecuente con la DM1 la presentan pacientes portadores de HLA-DQ8 (codificado como DQA1*0301, DQB1*0302) y HLA-DQ2 (codificado como DQA1*0501, DQB1*0201). Estos alelos se encuentran en desequilibrio con HLA-DR4 y DR3, respectivamente, de manera que un sujeto con la pre-sencia de DR4/-DQ8 o DR3/-DQ2 tendra un riesgo de pa-decer DM1 equivalente al que presentara un familiar de primer grado14. El 90% de los pacientes con DM1 presentan cualquiera de estos haplotipos de riesgo, frente al 40% de la

poblacin general no diabtica. Por otro lado, existen alelos que disminuyen el riesgo de diabetes. En concreto, los haplotipos DQA1*0102,DQB1*0602 asocia-dos a DR-2 confieren cierta pro-teccin al desarrollo de DM14,18.

GenINS. El locus que flanquea la regin 5 del gen de la insulina lo-calizado en el cromosoma 11 tam-bin se ha identificado como un vnculo gentico que contribuye al aumento de riesgo de DM1, aun-que en mucho menor grado que el HLA-II (10%). Este locus consta de un nmero variable de repeti-ciones en tndem (VNTR) y, segn el nmero de repeticiones, se han definido varios alelos en la pobla-cin blanca: alelos cortos (clase I) y

Fig. 1. Inicio de la respuesta inmune en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1): el antgeno se une a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad II (HLA-II) en la membrana de las clulas presentadoras de antgeno (macrfagos). Esta unin permite que el antgeno se una a receptores de membrana de linfocitos T-helper, iniciando el dao inmune a la clula pancretica.

IL-2R

CD4+T-clula

Interleucina-2

CD3

CD4

T-clulareceptora

AntgenoMHCclaseII

Clulapresentadorade antgeno

Protenascoestimuladoras

Protenascoestimuladoras

B7LFA-3

CD28CD2

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alelos largos (clase III). Los alelos de clase III (repeticiones largas) son protectores, ya que podran modular la tolerancia a la insulina, afectando a su grado de expresin en el timo: niveles altos de insulina en timo podran promover eficaz-mente la seleccin negativa de linfocitos T autorreactivos aumentando la cantidad de linfocitos T reguladores18.

GenCTLA4. En el cromosoma 2q33 se localizan genes que codifican protenas implicadas en la coestimulacin de linfo-citos T, como la citotxica 4 asociada a linfocito T (CTLA4). Polimorfismos en dicha regin producen un descenso en las concentraciones de la forma soluble de CTLA4 que deja de inhibir la respuesta inmune incrementando el riesgo de DM1. Existen haplotipos protectores que ejerceran un efec-to contrario al aumentar la cantidad de CTLA418.

AutoinmunidadLa anormal activacin inmunolgica de las clulas T en in-dividuos susceptibles genticamente conduce a una respuesta inflamatoria dentro del islote pancretico con infiltracin de linfocitos y macrfagos (insulinitis), y a una respuesta humo-ral mediada por las clulas plasmticas con produccin de anticuerpos contra mltiples antgenos pancreticos. La pre-sencia de estos autoanticuerpos es patente desde el inicio del proceso inmune, puede preceder en aos al diagnstico de la enfermedad, determina la progresin de DM1 y disminuye con el tiempo de evolucin de la diabetes4. Hasta el 85% de los pacientes recin diagnosticados de DM1 presentan positividad a uno o ms autoanticuerpos pancreticos: anticuerpos antiinsulina (AAI), contra la decarboxilasa del cido glutmico (GAD 65), antitirosn-fosfatasa (IA2,IA2) o contra el trasportador de zinc (ZnT8). Los AAI son los primeros en aparecer, y los ms frecuentes en nios, pero tras el tratamiento insulnico, todos los pacientes desarrollan anticuerpos antiinsulina, por lo que no se considera un buen marcador de respuesta inmunolgica. Los anti-ZnT8 tambin aparecen a edades tempranas, pero desaparecen rpidamente. Los antiGAD se consideran marcado-res generales de autoinmunidad, no tienen relacin con la edad en el momento del diagnstico y son los de mayor sensibilidad en DM1 entre los 20-40 aos, mientras que los antiIA2 son marcadores ms especficos de destruccin pancretica. La presencia de varios marcadores positivos indica un mayor riesgo de progresin de la DM119,20. En adultos diabticos no dependientes de la insulina, la deteccin de antiGAD orienta al diagnstico de diabetes LADA.

Asociacin con otras enfermedades autoinmunes. El presentar una enfermedad autoinmune confiere una mayor predisposicin a padecer otras, debido, en la mayora de los casos, a que comparten cierta susceptibilidad gentica. El hi-potiroidismo autoinmune (enfermedad de Hashimoto) es la enfermedad asociada con ms frecuencia la DM1, y existen anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO) hasta en un 30% de los pacientes, la mitad de los cuales desarrollarn la enfer-medad. Un 5-10% pueden asociar gastritis crnica autoin-mune, un 2,6% anemia perniciosa, un 4-13% enfermedad celaca y un 0,5% insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison). Hasta un 10% de los pacientes con vitligo pueden presentar DM1. El sndrome poliglandular autoinmune II o

sndrome de Schmidt se caracteriza por la asociacin de in-suficiencia suprarrenal autoinmune (Addison), enfermedad tiroidea autoinmune (Graves o Hashimoto) y/o DM1, siendo constante el diagnstico de Addison y estando presentes las tres entidades en el 10-20% de los casos19,21.La presencia de anticuerpos circulantes asociados a estas patologas (anti-TPO, anti clulas parietales gstricas, anti factor intrnseco, antitransglutaminasas o anti 21-hidroxilasa) nos da la posi-bilidad de establecer un diagnstico precoz, siendo la de- terminacin anual de TSH el mtodo de despistaje ms aconsejable por la frecuente asociacin DM1/tiroiditis de Hashimoto20.

Factores ambientalesEl aumento de incidencia de la DM1, observado durante los ltimos aos, sugiere un papel importante de los factores ambientales en la patogenia de la enfermedad. Diversos estu-dios epidemiolgicos han descubierto que factores ambien-tales que actan a una edad temprana podran desencadenar el proceso autoinmune en individuos susceptibles.

Virus.El sndrome de rubola congnita es la nica infec-cin que ha demostrado que aumenta el riesgo de DM1, apa-reciendo en un 30% de los nios afectos. Parece ser que comparten haplotipos HLA de riesgo, ms riesgo de autoin-munidad y hasta en un 20% de anticuerpos contra el islote pancretico (antiGAD)21,22. Tambin se ha descrito la asocia-cin con la infeccin por enterovirus, aunque los mecanis-mos patognicos se desconocen22. Algunos estudios, como el BABYDIAB alemn, aportan datos que niegan el papel etio-patognico de los virus y las vacunas infantiles como desen-cadenantes de la enfermedad23.

Dieta. La lactancia materna o la suplementacin de vitami-na E24 en nios parecen conferir cierto efecto protector en el desarrollo de DM1, aunque los datos son equvocos. Es-tudios epidemiolgicos realizados en pases escandinavos sugieren que algunos componentes de la albmina de la le-che de vaca podran precipitar la aparicin de DM1, aunque esta observacin no ha sido confirmada por estudios pros-pectivos australianos, alemanes (BABYDIAB) ni norteameri-canos (DAISY), que no han encontrado asociacin entre la duracin de la lactancia y el desarrollo de DM1 en nios de riesgo20,24,25. La introduccin temprana de cereales o el con-sumo de componentes nitrosaminados podra aumentar el riesgo de desarrollo de diabetes25.

Perinatal. Un metaanlisis reciente demuestra un leve au-mento del riesgo de DM1 en recin nacidos con mayor peso, aunque se desconoce el mecanismo causal26.

Diabetes tipo 2

La DM2 se caracteriza por resistencia a la insulina y altera-cin en la secrecin de la clula , contribuyendo ambos mecanismos a la aparicin de hiperglucemia (fig. 2). La DM2 es una enfermedad con claro trasfondo gentico, don-de la contribucin de factores ambientales, sobre todo obe-

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sidad, es fundamental para el inicio y desarrollo de la enfer-medad.

Resistencia a la insulinaSe define como la disminucin de la capacidad de la insulina para ejercer sus acciones biolgicas en tejidos diana como el hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo. La DM2 se desarrolla cuando el aumento de resistencia a la insulina no puede ser compensado por la secrecin de insulina de la clula-. Implica la reduccin de la capacidad de insulina para estimular la utilizacin de glucosa por el msculo es-queltico, y la reduccin de la supresin de lipolisis en el tejido adiposo, induciendo la elevacin de cidos grasos li-bres circulantes que, a su vez, disminuyen el efecto supresor de la insulina sobre la produccin de glucosa heptica. La resistencia a la insulina per s no condiciona la aparicin de enfermedad si no existe cierto fallo compensatorio pancre-tico. Las causas de resistencia a la insulina pueden ser adqui-

ridas o heredadas. Se han descrito mutaciones que afectan al receptor de insulina y su sustrato, pero slo explican una es-casa proporcin de casos. Varios factores ambientales contri-buyen al incremento de resistencia a la insulina como la obe-sidad o el sedentarismo27.

Defectos en la secrecin de clula-La alteracin ms precoz es la prdida de la primera fase de secrecin de insulina, que es fundamental para suprimir la produccin de glucosa heptica y estimular su utilizacin pe-rifrica. En sujetos sanos, la insulina se secreta en grnulos neurosecretores, junto con su precursor proinsulina (10-15%), y con un polipptido amiloide (amilina). En pacientes diab-ticos, la proporcin de proinsulina es mayor (hasta un 40%), mostrando una alteracin en el procesamiento de insulina. Por otra parte, se han encontrado mayores concentraciones de amilina que parece inhibir la secrecin endgena de insu-lina, aunque se desconoce si la amilina tiene un papel causal en la patogenia de la enfermedad, o si supone la consecuencia del defecto de secrecin pancretico. La resistencia a la insu-lina puede tener un papel importante en el deterioro de la clula , ya que inicialmente se ve compensada por una ma-yor secrecin de insulina (hiperinsulinemia), seguida aos despus de un fracaso pancretico. Por ltimo, tambin se ha documentado una disminucin clara de respuesta de GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en pacientes diabticos, disminuyen-do la liberacin de insulina dependiente de glucosa.

Factores genticosExiste una clara predisposicin gentica en el desarrollo de la DM2, como indica la existencia de DM2 hasta en un 40% de familiares de individuos afectos, la concordancia de diabe-tes en el 90% de gemelos univitelinos o la elevada prevalen-cia de DM2 en determinadas etnias28. La DM2 es una enfer-medad polignica, y se han identificado mltiples loci

genticos, cuyos polimorfismos se han asociados a una incidencia au-mentada de diabetes, pero que afectan a un nmero escaso de in-dividuos. En realidad, a pesar de la multitud de genes implicados des-cubiertos, sabemos muy poco acer-ca de los factores genticos relacio-nados con la etiologa de la DM2. Los genes identificados pueden afec-tar a la secrecin de insulina, al desa-rrollo pancretico o a la accin de la insulina (tabla 2). Se conocen tres loci que afectan a poblaciones amplias: TCF7L2, PPARG y KCNJ11.

Polimorfismos de TCF7L2, que codifica factores de transcripcin, se han relacionado con el desarrollo de DM2 y la alteracin en la secrecin de insulina dependiente de gluco-sa29,30. Polimorfismos en PPARG oca-sionan alteraciones en la sensibili-dad a la insulina. KCNJ11 codifica la subunidad Kir6.2 de los canales

100

50

% S

ecre

cin

insu

lina

Meses-aos0

Factores ambientalesdesencadenantes

Disfuncin subclnicade clula-beta

Masa crtica de clula-betaDesarrollo de DM1clnica

Fig. 3. Historia natural de la diabetes mellitus 1 (DM1). Los determinantes genticos estn presentes desde el nacimiento, mientras que los marcado-res serolgicos se desarrollan tras el desencadenante ambiental. La DM1 clnica aparece tras la prdida de una gran masa funcionante de clula -pancretica.

TABLA 2Algunos genes relacionados con la predisposicin a la diabetes mellitus 2

Desarrollo pancretico

Factor de transcripcin TCF7L2 Implicado en el desarrollo de la clula

Riesgo atribuible de DM2 70%

Gen KCNQ1 Codifica la subunidad- de una protena que forma parte de los canales de K de la clula

Gen WFS1 Implicada en la supervivencia de de la clula . Asociacin con el sndrome de Wolfram

Secrecin de insulina

Factor de transcripcin TCF7L2 Alteracin de la respuesta de la clula a GLP-1. Reduccin secrecin insulina tras SOG

HHEX Disminucin de la respuesta insulnica tras sobrecarga oral e intravenosa

SLC30A8 Codifica al transportador de zinc -8

Disminuye la secrecin de insulina dependiente de glucosa

Gen del receptor ADRA2A Menos secrecin de insulina en respuesta a glucosa

Accin de la insulina

Gen del receptor de insulina Mutaciones asociadas a hiperandrogenismos y acantosis nigricans

Gen de sustrato del receptor de insulina IRS-2 Resistencia a la insulina heptica

Gen del receptor beta-3-adrenrgico Riesgo de obesidad y DM2

Gen del receptor PPAR-gamma Diferente sensibilidad a la insulina

DM2: diabetes mellitus tipo 2.

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DIABETES MELLITUS

de potasio de la clula , y sus polimorfismos afectan a la apertura del canal influyendo en la secrecin de insulina y tambin en la secrecin de glucagn por parte de las clulas . Otros genes implicados en el desarrollo de la DM2 que afectan a la secrecin de insulina dependiente de glucosa son SLC30A8 y HHEX31 (tabla 2).

Factores ambientalesLa obesidad est claramente asociada con el aumento de prevalencia de la diabetes experimentado en los ltimos aos. La combinacin de sobreingesta calrica y sedentarismo propician el desarro-llo de obesidad, fundamentalmente centrpeta o abdominal, metablicamente activa. El tejido adiposo libera mediadores inflamatorios como interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) o cidos grasos libres que aumentan la resis-tencia insulnica a nivel heptico y de tejidos perifricos y el estrs oxidativo. Otros factores asociados al desarrollo de DM2 son la edad, el embarazo y factores perinatales como el bajo peso al nacimiento, el peso elevado al nacimiento o la prematuridad.

Historia natural y formas clnicas

Diabetes tipo 1

En la mayora de nios que desarrollan DM1 encontramos un haplotipo HLA-II susceptible, y uno o ms autoanticuer-pos contra el islote pancretico32. Se produce un deterioro progresivo variable en la funcin de la clula , siendo ms rpido entre sujetos de alto riesgo gentico con varios au-toanticuerpos circulantes. Los anticuerpos anti GAD son los principales predictores de progresin. En otros pacientes, la progresin es tan lenta que la diabetes clnica aparece aos despus del inicio del proceso. Progresivamente, se altera la glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa, la HbA1c y se pierde la primera fase de secrecin de insulina ante diversos secretagogos. La prueba ms til durante esta fase es la res-puesta de insulina durante un test de tolerancia a glucosa intravenosa. Durante la fase preclnica, tericamente podra realizarse la intervencin teraputica con el objetivo de en-lentecer el desarrollo de la enfermedad y preservar la funcin pancretica. El inicio clnico suele ser abrupto, con el desa-rrollo de sntomas cardinales de insulinopenia como poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. En el diagns-tico puede haber cierta funcin pancretica remanente (se-crecin pptido C), aunque la cantidad de clula beta pan-cretica suele ser inferior al 10%33. El comienzo de DM1 frecuentemente es un episodio de cetoacidosis diabtica, proceso grave precipitado habitualmente por un agente desencade-nante como una infeccin. En otras ocasiones, el paciente presenta clnica de insulinopenia durante semanas, manifes-tando hiperglucemia simple o cetsica, sin llegar a desarro-llar una descompensacin metablica grave. Tras el diagns-tico, puede haber una fase de remisin parcial tambin conocida como luna de miel caracterizada por una dismi-nucin de la necesidades de insulina y un mejor control glu-cmico. Esta fase puede durar desde meses hasta varios aos.

Finalmente, aparece la diabetes establecida, con la consi-guiente aparicin de complicaciones micro y macroangiop-ticas si no se consigue un buen control glucmico (fig. 3).

Diabetes tipo 2

La DM2 se asocia sobre todo a la presencia de obesidad y, debido al aumento de incidencia de obesidad en nios y ado-lescentes, esta patologa cada vez es ms frecuente a edades tempranas. Es comn que aparezca dentro del llamado sn-drome metablico, que es una entidad clnica caracterizada por la presencia de resistencia a la insulina, alteracin del meta-bolismo de hidratos de carbono, obesidad, hipertensin y dislipidemia.

El diagnstico de diabetes es habitual que se realice en individuos asintomticos durante un anlisis rutinario o un ingreso por otra causa. Es excepcional el desarrollo de ceto-acidosis, aunque puede producirse en pacientes con dficit parcial de insulina precipitado por un desencadenante como estrs o infeccin grave. Es ms habitual el desarrollo de si-tuacin hiperglucemica hiperosmolar, sobre todo en ancianos diabticos, y es una condicin grave con un riesgo de morta-lidad del 50%.

La clnica de hiperglucemia en DM2 (poliuria, polifagia, astenia...) se desarrolla de manera lenta e insidiosa, pudiendo estar presente durante aos la enfermedad sin diagnosticar, de modo que hasta en el 50% de los pacientes con DM2 esta permanece ignorada. Esto supone dos grandes problemas: por un lado, la hiperglucemia crnica inadvertida durante aos condiciona el desarrollo de complicaciones micro y ma-crovasculares y, por otra parte, la funcin pancretica en el momento del diagnstico se encuentra reducida, limitando el arsenal teraputico disponible. Por ello, es fundamental esta-blecer estrategias de prevencin en individuos susceptibles de alto riesgo. El trmino prediabetes engloba a pacientes con glucemia en ayunas alterada (GAA) y con intolerancia a la glucosa (ITG). Los criterios diagnsticos de GAA, ITG y diabetes segn la clasificacin actual de la ADA 2012 se ex-ponen en las tablas 3 y 4. Diversos estudios como el Diabetes Prevention Program (DPP) o el STOP-NIDDM muestran

Etiopatogenia de la DM2

Genes diabetognicos

Genes relacionados con ladiabetes

Reduccin sensibilidada la insulina

Aumentosecrecin insulina

Glucotoxicidadlipotoxicidad

DMtipo 2

Normal IOG

Aumento PHG

Fracasoclula pancretica

Accin insulina Secrecin insulina

Factores adquiridos

Obesidad, distribucin adiposidad Actividad fsica, edad, sexo, lpidos Dieta, tabaco

Fig. 2. Etiopatogenia de la diabetes mellitus 2 (DM2). IOG: tolerancia disminuida a la glucosa; PHG: produccin heptica de glucosa.

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que la intervencin mediante cambios del estilo de vida o farmacolgica (con metformina e inhibidores de -glucosida-sa respectivamente) en sujetos con prediabetes es una me-dida coste-eficaz que retrasa de manera significativa la pro-gresin a diabetes, disminuyendo el riesgo cardiovascular34-36.

Conflicto de intereses

Los pacientes declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

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TABLA 3Categoras con riesgo aumentado de diabetes

Glucemia alterada en ayunas Glucemia 100-125 mg/dl

Intolerancia a glucosa Glucemia a las 2 horas de SOG (75 g) 140-199 mg/dl

HbA1c 5,7-6,4%

Fuente: American Diabetes Association1,2.

TABLA 4Criterios diagnsticos de la diabetes

HbA1c 6,5%*

o

Glucemia plasmtica en ayunas 126 mg/dl*

o

Glucemia tras 2 horas de SOG (75 g) 200 mg/dl*

o

Sntomas de hiperglucemia en paciente con muestra de glucosa al azar 200 mg/dl

SOG: sobrecarga oral de glucosa.*Confirmado en una segunda ocasin.Fuente: American Diabetes Association1,2.

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Complicaciones microvasculares: nefropata diabticaL. Louhibi Rubioa, J. Silva Fernndezb e I. Huguet MorenoaaServicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Espaa. bServicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Mancha Centro. Alczar de San Juan. Albacete. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLa nefropata diabtica (ND) puede aparecer tanto en la DM tipo 1 como en la tipo 2, y en cualquier otra forma de DM. Estos pacientes necesitan una valoracin de la funcin renal mediante la esti-macin del filtrado glomerular y de la presencia de microalbuminuria. Estas medidas son tiles pa-ra evaluar el grado de empeoramiento de la funcin renal, el seguimiento del curso de la enferme-dad y la valoracin de la respuesta al tratamiento. Un enfoque teraputico multifactorial ha demos-trado ser el ms eficaz tanto en prevencin primaria como secundaria. Concretamente, un buen control glucmico y de la tensin arterial es muy importante, siendo los frmacos de primera elec-cin en el control de la HTA los inhibidores del sistema renina-angiotensina. La presente actualiza-cin aporta datos epidemiolgicos y fisiopatolgicos sobre la ND y permite repasar el manejo de la ND basado en la evidencia disponible hasta la fecha.

AbstractMicrovascular complications: diabetic nephropathy

Diabetic nephropathy can occur in type 1 and type 2 diabetes mellitus, or in any other form of dia-betes mellitus. All those patients should undergo an assessment of renal function by estimating the glomerular filtration rate and the concentration of microalbuminuria. Those measurements are used to evaluate the degree of renal impairment, to follow the course of the disease, and to assess the response to therapy. Multifactorial intervention is the best way to prevent diabetic nephropa-thy. Specifically, a strict glycemic and blood pressure control are needed, using renin-angiotensin system inhibitors as hypertensions first line treatment. Here will be presented an overview of epidemiologic and pathofisiologic data to provide a better understanding of the diabetic nephropathy and an up-dating of the management of this disease.

Palabras Clave:

- Nefropata diabtica

- Microalbuminuria

- Funcin renal

- Enfoque teraputico multifactorial

Keywords:

- Diabetic nephropathy

- Microalbuminuria

- Renal function

- Multifactorial intervention

Concepto

La nefropata diabtica (ND) es una glomerulonefropata ca-racterizada por cambios estructurales y funcionales progresi-vos (hiperfiltracin glomerular, microalbuminuria, hiperten-sin arterial [HTA], proteinuria, insuficiencia renal [IR]). Las estrategias de prevencin parecen ms ntidas en la diabetes

mellitus (DM) tipo 1, ya que la ND en la DM tipo 2 presenta una historia natural menos definida, y es posible que el pacien-te tenga manifestaciones evolucionadas de la enfermedad des-de el diagnstico. La mayora de los estudios analizan un solo tipo de DM o variables concretas. Sin embargo, la evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que el riesgo de IR es equi-valente en la DM tipo 1 y tipo 2, por lo que parece aceptable extrapolar estos resultados al tratamiento global de la ND1.

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Patogenia

La hiperglucemia crnica es necesaria para el inicio de la lesin renal, ya que los pacientes sin DM no presentan el tipo de lesin de la ND. Pero adems deben estar implicados otros factores para que se produzca su aparicin (ver aparta-do de factores de riesgo). Tpicamente en la DM tipo 1 la ND se asocia inicialmente a hipertrofia glomerular y aumen-to del tamao renal. Se produce a consecuencia de una hiper-trofia renal asociada a alteraciones hemodinmicas intrarre-nales que contribuyen a la hipertensin glomerular. Estas anomalas hemodinmicas se ven exacerbadas por la ingesta excesiva de protenas y por la HTA sistmica.

La liberacin de factores de crecimiento y citoquinas contribuye al desarrollo de anomalas estructurales (hiper-trofia glomerular, expansin mesangial y engrosamiento de la membrana basal) que caracterizan la ND.

Pueden estar implicados mltiples factores metablicos como, por ejemplo, el metabolismo anmalo de los polioles, la formacin de productos finales de la glucosilacin avanza-da, las alteraciones del metabolismo del colgeno y la activa-cin de la va de la proteincinasa C, entre otros. La angioten-sina II, como mediador de la lesin renal, parece ser un excelente abordaje teraputico para prevenir la evolucin de la lesin renal, al margen de su efecto hipotensor, los inhibi-dores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) reducen la presin intraglomerular y bloquean el efecto tisu-lar proliferativo de la angiotensina, lo que condiciona un efecto antiproteinrico aadido a la accin antihipertensiva2. Existen varios estudios en marcha que investigan agentes moduladores/inhibidores de las vas metablicas citadas, como por ejemplo inhibidores de la glucosilacin avanzada, inhibidores de seal intracelular incluida la va de la protein-cinasa C o antagonistas de la endotelina.

Epidemiologa e historia natural de la nefropata diabtica

La ND tiene un gran impacto sobre la poblacin mundial, ya que es la primera causa de IR crnica3. Aparece entre el 20 y el 40% de los diabticos, y es la primera causa de enfermedad renal terminal4. Ms del 80% de los diabticos en programa de dilisis tiene DM tipo 2. En pases desarrollados, la mayo-ra de los pacientes con ND mueren de complicaciones car-diovasculares o infecciosas antes de llegar a la IR, debido en parte a la presencia y gravedad de la ND que empeora el pronstico global5.

Diabetes mellitus tipo 1

La hiperfiltracin glomerular es la elevacin de la tasa de filtrado glomerular (FG) por encima del valor normal. Aun-que clsicamente se ha descrito como fase inicial de la ND6, no es un hallazgo universal, por lo que sigue siendo contro-vertida su importancia como predictor de ND1. De la misma manera, la aparicin de HTA sistmica no es un hallazgo

constante, y suele empezar despus de la aparicin de la mi-croalbuminuria como marcador de ND ms evolucionada, por lo que no es til en el diagnstico precoz de la ND7. Clsicamente, la microalbuminuria apareca en el 20-30% de los casos a partir de los 15 aos del diagnstico, con IR ter-minal en el 4-17% de los casos a los 20 aos del diagnstico8. Sin embargo, en las ltimas dcadas asistimos a una mejora espectacular del pronstico de la ND, en relacin principal-mente con un manejo ms global de factores de riesgo y un mejor control glucmico9,10.

Diabetes mellitus tipo 2

La historia natural de la nefropata en la DM tipo 2 se cono-ce de manera menos precisa que en la DM tipo 1, porque se trata de una poblacin de mayor edad con otras enfermeda-des asociadas (obesidad, HTA, dislipidemia y elevadas tasas de enfermedad cardiovascular) que modifican las manifesta-ciones clnicas de la nefropata. Fuera de estas consideracio-nes, la ND en la DM tipo 2 parece tener una patogenia y evolucin similar a la de la DM tipo 11.

Factores de riesgo

A continuacin desarrollamos los diferentes factores de riesgo2.

No modificables

Grado de insuficiencia renal en el momento del diagnsticoSe relaciona con un peor pronstico.

Susceptibilidad genticaEs posible la implicacin del polimorfismo del gen de la en-zima convertidora de angiotensina. Hay una mayor probabi-lidad de padecer una ND en caso de padres afectos.

EtniaLa incidencia de ND es de tres a seis veces mayor en afro-americanos, mejicanos e indios Pima frente a caucsicos, pero es difcil separar la influencia de los factores socioeco-nmicos y del grado de control metablico.

SexoEl pronstico es peor en hombres.

EdadExiste una mayor prevalencia de IR en relacin con la dismi-nucin de la masa renal y glomrulos esclerosados asociada a la edad.

Modificables

Hipertensin arterial sistmicaEs uno de los principales factores de riesgo modificables para prevenir la ND.

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COMPLICACIONES MICROVASCULARES: NEFROPATA DIABTICA

ProteinuriaSe considera el predictor de progresin a ERC ms potente, por encima de la HTA.

Control glucmicoLa elevacin del 1% de HbA1c aumenta en 1,26 el riesgo relativo de nefropata manifiesta.

Hiperuricemia, dislipidemia, obesidad, anemia y tabaquismoSe relacionan con mayor incidencia de enfermedad renal pero no existe una evidencia clara de que su correccin se asocie a un mejor pronstico de la misma.

Frmacos nefrotxicosNingn factor de riesgo es predictivo por s solo de la apari-cin de ND en un individuo concreto.

Manifestaciones clnicas

Hipertensin arterial sistmica

La ND en la DM tipo 1 se caracteriza clnicamente por la trada de HTA, proteinuria y finalmente IR. En la DM tipo 2 la HTA es ms a menudo un componente del sndrome metablico que un marcador de dao renal. La HTA en los diabticos se asocia con frecuencia a la prdida de la cada nocturna de la misma, y tpicamente a HTA sistlica aislada1.

Hiperfiltracin glomerular

Hasta la mitad de los diabticos tipo 1 pueden tener una FG mayor del 25-50% de lo normal en los primeros 5 aos del diagnstico. Se asocia con una hipertrofia glomerular y un aumento del tamao renal. Estos pacientes con hiperfiltra-cin glomerular podran estar en mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal11. En la prctica, la hiperfiltracin glo-merular o el aumento del tamao renal no resultan marcado-res tiles por s solos para predecir la ND, teniendo que re-currir a indicadores ms slidos (ver apartado de diagnstico).

Es un hallazgo relativamente frecuente tambin en la DM tipo 2, de tal manera que hasta el 45% presenta FG superior a 2 desviaciones estndar (DS)12. Sin embargo, esta hiperfiltracin suele ser menos importante, y la edad media de los pacientes es mayor que en la DM tipo 1, con una ma-yor probabilidad de arteriosclerosis, lo que limita la FG y el tamao glomerular13.

Microalbuminuria

Es la manifestacin ms constante y precoz de la ND en la DM tipo 1 (tabla 1). Suele aparecer entre los 5 y los 15 aos desde el diagnstico de la DM 11. Diversos estudios indican que en la DM tipo 1 la microalbuminuria puede ser transi-toria y reversible. Este fenmeno se asocia con mayor fre-cuencia a una corta duracin de la microalbuminuria, con

un mejor control glucmico y con cifras de tensin arterial y del perfil lipdico bajas14. En la DM tipo 2, el 7% de los pacientes ya tiene microalbuminuria en el momento del diagnstico, y esta cifra aumenta hasta un 18% en los prime-ros 5 aos tras el diagnstico, y hasta un 25% a los 10 aos de este15. Esto se puede explicar por la presencia de DM no tratada durante un promedio de 10 aos antes del diagns-tico y/o porque la microalbuminuria es adems un marcador de riesgo cardiovascular asociado a otras patologas (obesi-dad, HTA sistmica, insuficiencia cardiaca) independiente-mente de la ND.

Macroalbuminuria

En esta fase hablamos de ND manifiesta, y en ausencia de una terapia efectiva se le sigue habitualmente un empeora-miento progresivo de la funcin renal (tabla 1). La proteinu-ria, adems de un marcador de dao renal, es un potente indicador de progresin2. Se produce habitualmente despus de 10-15 aos desde la aparicin de la DM tipo 1, y se asocia hasta en dos tercios de los casos con HTA sistmica16. En la DM tipo 2, los datos del estudio UKPDS reflejan una preva-lencia de macroalbuminuria de 5,3% a los 10 aos del diag-nstico15.

Hematuria

De los escasos estudios realizados sobre esta variable se con-cluye que existe hematuria hasta en un tercio de los diabti-cos con ND. Pueden aparecer incluso cilindros hemticos en aproximadamente un 10% de los casos de ND manifiesta. La hematuria en el contexto de ND se asocia a una lesin renal ms severa en las biopsias17, y a la presencia de proteinuria moderada a severa. Por otro lado, en ms de un tercio de los casos existir una nefropata no diabtica18 asociada o no a la ND, tanto en la DM tipo 1 como tipo 219.

Deterioro del filtrado glomerular

Suele ir en paralelo a la aparicin de microalbuminuria. Sin embargo, se ha descrito tanto en la DM tipo 1 como tipo 2 casos de IR sin albuminuria o albuminuria leve, hecho ms frecuente en mujeres y en diabticos de edad ms avanza-da20,21. Se desconoce la causa exacta de este fenmeno, pero parece existir un componente vascular importante en esta forma de disfuncin renal no proteinrica. En la fase urmi-

TABLA 1Microalbuminuria

DescripcinUnidad de medida

mg/24 horas g/minuto g/mg de creatinina

Normal < 30 < 20 < 30

Alta o microalbuminuria 30-300 20-200 30-300

Muy alta o macroalbuminuria > 300 > 200 > 300

Tomada de National Kidney Foundation22.

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ca (estadio 5) el paciente es candidato a dilisis y se plantea como mejor opcin actual el trasplante renal o de pncreas- rin1.

Diagnstico

Filtrado glomerular

El diagnstico de IR se realiza a travs del FG (tabla 2). Ac-tualmente se recomienda su clculo con la frmula MDRD que se ha validado para la poblacin general incluidos diab-ticos. Por el contrario, no est validada en embarazadas, ni-os, mayores de 70 aos y no caucsicos. Aunque es precisa, esta frmula lo es menos con FG altas y tiende a infraestimar la misma. La frmula de Cockroft-Gault presenta sesgos opues-tos al sobreestimar el FG, siendo menos precisa para FG bajos. Por ello se ha sugerido utilizar cada una segn el nivel de creatinina sea normal o elevado4.

Microalbuminuria

La prueba preferida para medirla es el ndice albmina/creati-nina de una muestra de orina matutina, despus de al menos 2 horas de ayuno. En caso de microalbuminuria, lo primero es descartar falsos positivos y repetir tras haber corregido la causa del falso positivo. El ejercicio fsico vigoroso en las 24 horas previas, la fiebre, infecciones, insuficiencia cardiaca descompensada, hiperglucemia e HTA marcada pueden pro-ducir falsos positivos. Existe un riesgo de infraestimacin en personas musculosas y a la inversa en la caquexia.

Para confirmar el diagnstico se debern obtener 3 muestras en los tres a seis meses siguientes, y se diagnostica-r en caso de presentar 2 de 3 pruebas positivas4,22,23.

La medicin de albmina en orina de 24 horas y de orina minutada se han visto desplazadas por ser menos prcticas (tabla 1).

La medicin semicuantitativa de albuminuria con tiras reacti-vas no se recomienda al ser un mtodo poco sensible y poco preciso (falso positivo en caso de deshidratacin, hematuria, ejercicio, orina extremadamente alcalina y falso negativo en caso de hidratacin excesiva, protena urinaria distinta de al-bmina).

Las guas clnicas recomiendan no usar la creatinina s-rica aislada para valorar la funcin renal, ya que existe la

posibilidad de FG disminuida sin alteracin de la creati-nina13.

Diagnstico diferencial

Hay que sospechar una enfermedad renal no diabtica si el paciente presenta alguno de estos criterios recogidos en la tabla 322, por tratarse de presentaciones atpicas de la misma.

Estrategias de intervencin para prevencin primaria y secundaria de la nefropata diabtica

La estrategia esencial es la prevencin, mejor cuanto ms precoz, ya que las medidas de tratamiento son menos eficaces cuanto ms avanzada est la enfermedad renal24.

La mayor parte de los factores de progresin de la enfer-medad renal son adems factores de riesgo cardiovasculares, como lo es tambin la propia enfermedad renal. Por lo tanto, la correccin de estos factores tendr un doble efecto: retra-sar el deterioro de la funcin renal y disminuir el riesgo car-diovascular2.

Control de la tensin arterial

El control de la tensin arterial es la intervencin aislada de mayor impacto en la prevencin secundaria de la ND tanto en la DM tipo 1 como tipo 21,15. Las evidencias actuales no permiten definir un objetivo tensional concreto, ya que pa-rece que cuanto ms baja, mayor prevencin de progresin de la ND, especialmente en pacientes de mayor riesgo o con nefropata franca. En las distintas guas existentes el objetivo oscila entre menos de 140/90 mm Hg y menos de130/80 m Hg para pacientes diabticos sin ND2,4,22,23,25. Sin embargo, hay que individualizar el objetivo en cada paciente, ya que una situacin de bajo gasto podra precipitar una angina o des-compensacin cardiaca entre otros efectos adversos26.

En caso de dao renal, se recomienda un objetivo por debajo de 130/80 mm Hg y en caso de proteinuria mayor de 1 g/da el efecto ptimo se conseguir con control estricto

TABLA 2Clasificacin de la enfermedad renal crnica (National Kidney Foundation)

Estadio FG (ml/minuto/1,73 m2) Descripcin

1 90 Dao renal* con FG normal

2 60-89 Dao renal*con ligero descenso de FG

3 30-59 Descenso moderado del FG

4 15-29 Descenso grave del FG predilisis/dilisis

5 < 15 o dilisis

*Dao renal definido como anomalas analticas o radiolgicas12.FG: filtrado glomerular.

TABLA 3Criterios para la sospecha de una enfermedad renal no diabtica

No hay retinopata; en la DM tipo 1 precede a la ND en fase de proteinuria, pese a que slo una minora de diabticos tipo 1 con retinopata avanzada tiene afectacin renal. En la DM tipo 2, pese a que la ausencia de retinopata no excluye la ND, en caso de no existir la misma hasta un tercio de los casos de nefropata sern de causa no diabtica

HTA muy elevada o resistente a tratamiento

Empeoramiento rpido de la FG

Hematuria

Proteinuria de aparicin brusca, con cociente albmina/creatinina previo normal o de aparicin antes de 5 tras el diagnstico en DM tipo 1

Sospecha de otra enfermedad sistmica

Disminucin significativa de FG (> 30%) en los 2-3 meses tras la introduccin de inhibidores del SRAA

DM: diabetes mellitus; ND: nefropata diabtica; FG: filtracin glomerular; HTA: hipertensin arterial; SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona.

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por debajo de 125/75 mm Hg27, independientemente del fr-maco utilizado, aunque los inhibidores del SRAA pueden aportar un beneficio adicional, y por ello deben ser el trata-miento de primera lnea2.

En general, hay que promover cualquier medida encami-nada a disminuir la tensin arterial sistmica. Por ejemplo, la intervencin intensiva sobre el estilo de vida que consiga una prdida de entre el 5-10% del peso corporal disminuye sig-nificativamente la tensin arterial o la necesidad de medica-cin hipotensora28. La restriccin de sodio en la dieta tiene un efecto importante (disminucin media de 9 mm Hg de tensin arterial sistlica) tanto en DM tipo 1 como tipo 2 al cabo de una semana29.

Tratamiento de la albuminuria/proteinuria

Diabetes mellitus tipo 1En pacientes normotensos sin microalbuminuria la adminis-tracin de inhibidores de la enzima convertidora de angioten-sina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARAII) no parece prevenir la aparicin de microalbuminu-ria30,31. Por otro lado, administrar un IECA en fase microal-buminrica aislada disminuye la microalbuminuria y la pro-gresin a ND manifiesta a los 2 aos, comparado con placebo32. Por otro lado, mantener la tensin arterial por de-bajo de 120/75 mm Hg, independientemente del agente uti-lizado, parece suficiente para disminuir la progresin del deterioro renal17. As, la regresin o remisin de la ND pro-teinrica se asocia con un control agresivo de la tensin ar-terial, y el tratamiento con IECA puede tener un efecto adi-cional sobre la mejora de la proteinuria cuando no se logra el objetivo de tensin arterial33.

Diabetes mellitus tipo 2Un objetivo de una tensin arterial menor de 130/80 mm Hg, independientemente del tipo de frmaco, previene la aparicin de microalbuminuria en diabticos hipertensos se-gn el estudio BENEDICT34. En los casos que no logran el objetivo de tensin arterial, los IECA parecen tener un be-neficio adicional sobre la progresin a microalbuminuria. Los ARAII han demostrado frenar la evolucin a macroalbu-minuria35 y a enfermedad renal terminal36 en diabticos tipo 2 hipertensos frente a otros frmacos, en el contexto de ten-sin arterial media superior al objetivo recomendado. Los ARAII no han demostrado prevenir la aparicin de microal-buminuria en pacientes normotensos diabticos31,37.

Inhibicin del sistema renina angiotensina aldosteronaLa mejor evidencia de prevencin farmacolgica de enfer-medad renal se relaciona con inhibidores del SRAA (tanto IECA como ARAII) como efecto de clase16. Se asume de ma-nera universal que el bloqueo del SRAA es esencial en la prevencin secundaria de la ND. Sin embargo, su efecto be-neficioso ms all del mero control de la tensin arterial slo est claramente demostrado para prevenir la proteinuria24 y no as para la enfermedad renal terminal. En definitiva, pare-ce apropiado recomendar inhibidores del SRAA como pri-mera lnea para el tratamiento de la HTA en la DM4.

Doble bloqueo del sistema renina angiotensina aldosteronaAunque existe una evidencia moderada sobre el beneficio del doble bloqueo del SRAA34, obteniendo una disminucin adi-cional de proteinuria, el balance riesgo/beneficio real no est establecido, ya que la mayora de los estudios son de corta duracin38. Parece beneficioso en fase proteinrica pero tam-bin con mayor riesgo de IR e hiperpotasemia segn los es-tudios de mayor duracin como el ON-TARGET que ana-liza la combinacin de IECA con ARAII39. Recientemente se ha interrumpido el estudio ALTITUDE que combina aliski-ren con un IECA o un ARAII en el tratamiento de pacientes diabticos tipo 2 hipertensos con ND40. La causa de esta in-terrupcin fue un exceso de eventos adversos en el grupo de aliskiren. Por lo tanto, la estrategia del doble bloqueo del SRAA no se recomienda de manera rutinaria.

Otros enfoques teraputicos

Aliskiren. Es el nico inhibidor directo de la renina comercia-lizado actualmente. Aunque es una alternativa atractiva a otros inhibidores del SRAA por su mecanismo de accin, no es un tratamiento de primera lnea por su escasa experiencia clnica, comparado con los otros inhibidores de SRAA. Como ya se ha comentado, el bloqueo dual (aliskiren + IECA o ARA-II) no debe utilizarse en pacientes diabticos41.

Antagonistasdelaaldosterona. Hace falta ms experiencia para delimitar su papel en la ND. La espironolactona es su-perior a losartn para disminuir la proteinuria, pero produce ms hiperpotasemia42. La eplerenona tiene igualmente una accin antiproteinrica43. Se debera limitar su uso en caso de FG menor de 60 ml/minuto con control estricto de nive-les de potasio2.

Calcioantagonistas dihidropiridnicosPor su efecto vasodilatador de la arteriola aferente podran aumentar la hipertensin intraglomerular, sobre todo en el contexto de una HTA sistmica. Por ello, pueden ser un tra-tamiento de segunda o tercera lnea tras los inhibidores del SRAA (con o sin diurticos) al compensarse su efecto con la vasodilatacin de arteriola eferente de los inhibidores del SRAA.

Calcioantagonistas no dihidropiridnicos (verapamil y diltiazem) Parecen tener un efecto antiproteinrico independiente del control de la HTA pero poco marcado. Podran ser de utili-dad en caso de intolerancia a IECA/ARAII2.

Control glucmico

Segn el estudio UKPDS por cada 1% de hemoglobina glu-cosilada (HbA1c) menos, disminuye entre un 33-44% la apa-ricin de complicaciones microvasculares (fotocoagulacin, hemorragia vtrea e IR) en la DM tipo 2. El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ha demostrado que el control glucmico en la DM tipo 1 tambin previene todas las complicaciones microvasculares44. En cambio, en fases

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ms avanzadas de la enfermedad renal un control glucmico estricto tiene un efecto incierto sobre la evolucin de la ND7. Por otro lado, el control demasiado estricto de la glucemia en el contexto de riesgo cardiovascular elevado o de DM de larga duracin puede aumentar la morbimortalidad45 a costa de ms hipoglucemias, entre otros. Por lo tanto, es funda-mental individualizar el objetivo de control glucmico en cada paciente.

Control de la dislipidemia

En el contexto de una nefropata, el tratamiento con estati-nas podra tener un efecto antiproteinrico modesto al cabo de 6 meses de tratamiento46, aunque la evidencia es dbil.

Disminucin de protenas en la dieta

Una restriccin proteica moderada podra mejorar el pro-nstico de la nefropata establecida, incluida la ND47, aunque hacen falta ms estudios para definir mejor esta estrategia. Se debe plantear sobre todo en ND que progresa a pesar de un adecuado control glucmico y tensional con inhibidores del SRAA.

Tratamiento de la hiperuricemia

La hiperuricemia podra ser un predictor independiente de aparicin de macroalbuminuria en pacientes diabticos. Queda por dilucidar si la normalizacin de los niveles de ci-do rico se acompaa de un mejor pronstico de la enferme-dad renal48.

Intervencin multifactorial

En la DM tipo 1 con ND manifiesta, un tratamiento precoz e intensivo (objetivo de HbA1c inferior a 6,5%, tensin ar-terial inferior a 125/75 mm Hg con IECA, y restriccin de la ingesta proteica) dio como resultado una recuperacin de la FG de 26 ml/minuto de media y una disminucin de albumi-nuria de 200 mg/da49.

En pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria, la in-tervencin sobre estilo de vida, control intensivo de gluce-mia y de tensin arterial con IECA redujo en el 50% las complicaciones macro y microvasculares en el grupo de tra-tamiento intensivo a los 7 aos50.

Tratamiento

Tratamiento no farmacolgico

Se basa2 en aplicar una dieta baja en sodio, establecer un con-trol de peso con medidas dietticas y ejercicio fsico regular adaptado, insistir en el cese del hbito tabquico y en la res-

triccin de protenas 0,8-1 g/kg/da en estadios iniciales de IR y 0,8 g/kg/da en estadios ms avanzados23.

Tratamiento farmacolgico

Control de la tensin arterial Aunque hay ms experiencia clnica con IECA que con ARAII, las evidencias parecen indicar que son equivalentes. Hay unanimidad sobre el uso de IECA o ARAII como frmaco de primera eleccin en la DM. Desde un punto de vista de coste-efectividad se debe empezar por un IECA de 24 horas de accin4, reservando el ARAII en caso de intolerancia o efectos adversos (los ARAII no producen tos y parecen pro-ducir menos hiperpotasemia23). El doble bloqueo con IECA y ARAII se podra plantear en un paciente con proteinuria y FG conservada, aunque este tratamiento se debera reservar para la consulta especializada de nefrologa.

Como segundo y tercer hipotensor se aconseja un calcio antagonista y un diurtico por la amplia experiencia clnica acumulada. Sin embargo, el objetivo fundamental es el con-trol de la tensin arterial, independientemente del frmaco utilizado, por lo que no existe un orden cerrado de preferen-cia para elegir el segundo hipotensor en la actualidad25.

Los bloqueadores beta y la combinacin bloqueadores beta y diurticos tienen peor perfil metablico, pero los pri-meros son de eleccin en caso de cardiopata previa. Los in-hibidores de la aldosterona se deben manejar con precaucin por el riesgo de hiperpotasemia23.

Control de la proteinuriaEn caso de proteinuria se recomienda aumentar la dosis de inhibidor del SRAA (IECA o ARAII) en dosis mximas para lograr el control de proteinuria, aunque se haya logrado el objetivo de tensin arterial (mientras no produzca hipoten-sin), ya que el efecto sobre la proteinuria es dosis depen-diente.

Control glucmicoLa eleccin de antidiabticos orales en caso de ND depende-r de la FG, ya que la mayora se excretan por va urinaria. Por norma general, si la FG es menor de 30 ml/minuto se deber utilizar insulina subcutnea para lograr el control glucmico, es-tando contraindicados la mayora de los antidiabticos orales. El objetivo de control glucmico se debe individualizar, pudien-do oscilar entre HbA1c inferior a 6,5% en caso de riesgo cardiovascular bajo en prevencin primaria e inferior a 8% en enfermedad renal avanzada23.

Dislipidemia Las estatinas no precisan ajuste de dosis en general en la IR leve-moderada, aunque se tiene que utilizar con precaucin empezando por dosis bajas. Los fibratos se pueden utilizar ajustando la dosis en IR, excepto cuando el FG es menor de 30 ml/minuto.

HiperuricemiaSe recomienda alopurinol 100 mg inicialmente y aumentar la dosis segn respuesta y tolerancia.

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Seguimiento/monitorizacin

1. Se reforzarn peridicamente los consejos sobre estilo de vida.

2. Medir la tensin arterial al menos una vez al ao en diabticos no hipertensos sin enfermedad renal. Si son dia-bticos hipertensos, medir la tensin arterial cada mes si es mayor de 140/90 mm Hg, cada 2 meses si es mayor de 130/80 mm Hg con comorbilidad (enfermedad ocular, renal o cerebrovascular)4.

3. Medir la microalbuminuria y FG por MDRD anual-mente a partir de los 5 aos de diagnstico de la DM tipo 1 y al diagnstico en DM tipo 24,23.

4. En caso de proteinuria superior a 1 g/da, el objetivo ser conseguir al menos una proteinuria inferior a 0,5 mg/da, aunque lo ideal es llegar a menos de 0,3 mg/da.

5. Deben medirse los niveles de creatinina y potasio s-ricos a las 2 semanas de introducir o modificar la dosis de inhibidor de SRAA2. El tratamiento con inhibidores del SRAA se mantendr salvo si se produce un deterioro agudo de la funcin renal o hiperpotasemia superior a 5,5 mEq/l (la hiperpotasemia es rara en pacientes con funcin renal conservada). Ante un deterioro marcado de la funcin renal (ms del 30% con respecto al basal) tras el inicio o in-cremento de los inhibidores de SRRA se deben descartar causas de descompensacin como la hipoperfusin renal o el uso de frmacos nefrotxicos. Si no existe dicha causa y la funcin renal se estabiliza no se debe suspender el trata-miento2.

6. Cuando la FG es menor de 60 ml/minuto se debe rea-lizar un control de enfermedades crnicas (tabla 4). Se reco-mienda la vacuna contra la hepatitis B en pacientes con pro-babilidad de progresar a enfermedad renal terminal. Adems se debe recomendar la reduccin de ingesta de potasio, dis-continuar la dosis de otros frmacos que eleven el potasio (amiloride, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], ciclos-porina, tacrolimus) corregir la acidosis y utilizar resinas de intercambio y/o diurticos de asa si fuera necesario, siendo

este manejo ms especfico de la consulta especializada de nefrologa2.

Los criterios de derivacin a nefrologa segn el consen-so de la Sociedad Espaola de Medicina de Familia y Comu-nitaria y la Sociedad Espaola de Nefrologa se basan en la valoracin de la edad del paciente, velocidad de progresin de la IR, grado de albuminuria y presencia de signos de alar-ma51. En caso de incertidumbre, difcil manejo o estadio 4 y 5 se deber remitir a nefrologa tambin23.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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TABLA 4Monitorizacin del paciente con nefropata diabtica

FG Recomendaciones

Todos Creatinina srica, cociente albmina/creatinina y potasio srico anualmente

45-60 Remitir a nefrologa si sospecha de nefropata no diabtica

Ajustar la dosis de medicacin necesaria

Monitorizar la FG cada 6 meses

Monitorizar electrolitos, bicarbonato, hemoglobina, calcio, fsforo y PTH anualmente

Asegurar niveles de aporte adecuado de vitamina D, considerar medir la densidad mineral sea

Realizar asesoramiento diettico

Monitorizar FG cada 3 meses

Monitorizar electrolitos, bicarbonato, calcio, fsforo, PTH, hemoglobina, albmina y peso cada 3 a 6 meses

30-44 Ajustar la dosis de medicacin necesaria

< 30 Remitir a nefrologa

FG: filtracin glomerular; PTH: hormona paratiroidea.Tomada de National Kidney Foundation22.

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Complicaciones macrovasculares del paciente diabticoF. Molina Escriba

Diabetes Mellitus I MEDICINE 2013

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