Tratamiento Farmacológico

“ANTI-DIABÉTICOS ORALES”

Primera Pregunta

¿Qué objetivos terapéuticos me plantearé cuando trate a un diabético tipo 2?

Respuesta según ADA

• Argumento para recomendar este nivel de HbA1c es que

es el nivel alcanzado por el grupo de tratamiento

intensivo en el UKPDS, y que analizando los resultados

del DCCT y UKPDS reducir HbA1c desde 7% a 6%

requiere muchos más esfuerzos por parte del pte y mayor

riesgo de hipoglucemia con beneficios moderados.

OBJETIVOS GLUCÉMICOS

• HbA1c < 7%

• Glucemia en ayunas < 130 mg/dl

• Glucemia posprandial (2 hs) < 180 mg/dl

Respuesta según AACE/ACE

• Argumento en este caso es que tanto el estudio VADT como el ACCORD demostraron una disminución progresiva del riesgo de complicaciones micro y macrovasculares,

• Mientras que un meta-análisis de 5 ECA demostró que se reducían los eventos coronarios con una HbA1c de 6,6% respecto de 7,5%.

Objetivos glucémicos

• HbA1c < 6,5%• Glucemia en ayunas < 110 mg/dl• Glucemia posprandial (2 hs) < 140 mg/dl

Respuesta según CDA

• Según análisis epidemiológicos HbA1c > 7% se asocia a mayor morbilidad micro y macrovascular independientemente del tratamiento

• Tanto el DCCT como el UKPDS demostraron que no hay umbral a partir del que se logren mayores beneficios

• En el UKPDS el tratamiento intensivo aumenta el riesgo de hipoglucemia 2 – 3 veces, especialmente en los que utilizan insulina

• El beneficio de bajar HbA1c de 7 a 6,5% sería pequeño

Objetivos glucémicos

• HbA1c < 7%• Glucemia en ayunas entre 72 – 126 mg/dl• Glucemia posprandial (2 hs) entre 90 y 180 mg/dl

Respuesta según IDF

• Se argumenta que a mayor descenso de la glucemia mayor prevención de eventos vasculares

Objetivos glucémicos• HbA1c < 6,5%• Glucemia en ayunas entre <110 mg/dl• Glucemia posprandial (2 hs) entre < 145 mg/dl

Respuesta según NICE

• Hace referencia al UKPDS, donde se demuestra que el rcvg disminuye a medida que disminuye la HbA1c, incluso en valores < 6%.

HbA1c < 6,5%

Respuesta según SED

• El fundamento es que en estudios con pacientes con DBT más avanzada los beneficios del control metabólico estricto son escasos a nivel cardiovascular (ADVANCE y VADT) o puede aumentar la mortalidad (ACCORD).

•En pacientes jóvenes sin complicaciones establecidas < 6,5%.

•En pacientes > 70 años o con complicaciones establecidas severas <7,5%.

Respuesta según ALAD

Tanto el DCCT como el UKPDS demostraron que hay una relación lineal entre el riesgo cardiovascular y el control metabólico, sin que se hallen valores “umbrales”. Por lo tanto recomiendan el control más estricto posible evitando efectos adversos, especialmente hipoglucemias.

Segunda Pregunta

¿Cuándo debo iniciar el tratamiento farmacológico?

Respuestas de las distintas sociedades

De Inicio Diferido

•ADA -EASD •CDA (2 – 3 meses)

•AACE -ACE •ALAD (3 – 6 meses)

•NICE •IDF

•SED

•El principal argumento a favor del inicio con cambios en el estilo de vida exclusivamente es su bajo costo y los escasos efectos adversos (principalmente ligados a lesiones traumáticas por la actividad física en pacientes con neuropatía).

•Quienes sostienen el inicio precoz de la farmacoterapia argumentan que la gran mayoría de los estudios clínicos realizados con cambios en el estilo de vida fracasan en el largo plazo por la falta de adherencia.

Tercera Pregunta

¿Con qué fármaco debo comenzar el tratamiento?

¡¡METFORMINA!!

Todas las guías analizadas recomiendan a la metformina como la droga de elección para iniciar el tratamiento farmacológico de la Diabetes tipo 2.

¿Por qué Metformina?• En el estudio UKPDS demostró disminuir la muerte por todas

las causas, la muerte relacionada con diabetes, y la incidencia de infarto de miocardio.

• Además, comparado con las SUs y la insulina, disminuyó todos los endpoints relacionados con la diabetes (tanto micro como macrovasculares).

• Por otra parte la metformina tuvo muchos menos efectos adversos que las SUs y la insulina (produjo disminución de peso vs. aumento con los otros tratamientos, casi no produce hipoglucemia y no se produjeron acidosis lácticas) y es más económica.

• Cuando se agregó metformina a las SUs produjo un aumento de la incidencia de muerte por todas las causas!!!

Sin embargo…

• Las guías NICE y ALAD todavía mantienen la recomendación (opcional) de utilizar las SUs como droga de primera línea para los pacientes que no tienen sobrepeso.

• Algunas guías (AACE, CDA, SED, ALAD) recomiendan iniciar esquema combinado si la HbA1c inicial es mayor a 8,5 – 9%.

• Algunos pacientes con marcada descompensación metabólica requerirán insulinoterapia desde el inicio…

Cuarta Pregunta

¿Cuánto tiempo debo esperar para introducir modificaciones en el

tratamiento si el paciente no alcanza los objetivos?

Intervalo de Tiempo

Guía Intervalo

ADA – EASD 3 meses

AACE – ACE 2 – 3 meses

CDA 6 – 12 meses

IDF N/D

NICE 2 – 3 meses

SED 3 meses

ALAD 2 – 3 meses (max. 4 meses)

Quinta Pregunta

¿Cuál es la segunda o tercera droga que debo utilizar?

Según ADA – EASD

• Según volumen de evidencia y experiencia acumulada

• Se sugieren las terapias bien validadas:• inhibidores de la a-glucosidasa, • SUs (no clorpropamida ni glibenclamida)• insulina.

• Como alternativas:• pioglitazona (la rosiglitazona NO es recomendada) no produce

hipoglucemia• agonistas GLP-1, produce disminución de peso y no produce

hipoglucemia.

Según AACE – ACE • Depende del perfil clínico del paciente:

• Hiperglucemia en ayunas: • SUs

• Hiperglucemia posprandial: • análogos GLP-1, • metiteglinidas, • inhibidores a-glucosidasa

• Hiperglucemias pre y posprandial: • inhibidores DPP-4

• Sme. Metabólico: • tiazolidinedionas

Según CDA

Según NICE

• Las SUs son las drogas de segunda elección (recomienda no utilizar glibenclamida), pero las metiglinidas y los inhibidores de la a-glucosidasa también pueden ser utilizados.

• En una actualización reciente recomienda los inhibidores de la DPP-4 o las tiazolidinedionas como drogas de segunda línea si el paciente tiene riesgo de hipoglucemias o las SUs están contraindicadas.

• La rosiglitazona ya no se comercializa en el Reino Unido.

Según NICE 2

• Las tiazolidinedionas puede agregarse como tercera droga si la combinación de dos drogas falla.

• El exenatide sólo se recomienda como droga de tercera línea si se busca reforzar la pérdida de peso o la insulinoterapia no es adecuada por el estilo de vida del paciente.

Según SED• Proponen los secretagogos de la insulina como segunda línea, en

base a la disponibilidad de evidencia y la experiencia acumulada.

• Como primera alternativa en paciente con riesgo alto de hipoglucemias proponen los inhibidores de la DPP-IV.

• En tercer lugar indican al exenatide, cuando el sobrepeso o la obesidad son un problema importante.

• Las tiazolidinedionas quedan relegadas a un cuarto lugar, solamente para pacientes que controlan adecuadamente la glucemia posprandial, en atención al incremento del riesgo cardiovacular.

• Los inhibidores de las disacaridasas quedan relegados al último lugar debido a su muy baja tolerancia.

Según ALAD• No estabece una preferencia clara en

la elección entre SUs, TZD, inhibidores de la DPP-IV.

• Hace bastante hincapié en el uso de fármacos para ayudar a la disminución de peso, como el orlistat y el rimonabant (éste último finalmente no se aprobó debido a sus efectos adversos).

Sexta Pregunta

¿Cuándo le indico Insulina a un paciente con Diabetes Mellitus tipo 2?

Algoritmo ADA-EASD DBT tipo 2

Algoritmo ADA-EASD DBT tipo 2

Insistir en los cambios de estilo de vida en cada consulta. Chequear HbA1C cada 3 meses hasta lograr niveles < a 7. Luego chequear cada 6 meses. Modificar el tratamiento si los objetivos no se alcanzan. a Sulfonilureas distintas de clorpropamida y tolbutamida. b No hay suficiente experiencia clínica para asegurar su seguridad.

Algoritmo AACE-ACE

ALAD 2011

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDIABÉTICOS

• Insulinosensibilizadores• Biguanidas

• Metformina

• Tiazolidinedionas• Rosiglitazona• Pioglitazona

• Secretagogos• Sulfonilureas

• Clorpropamida• Glibenclamida• Glimepirida• Glipizida• Glicazida

• Metiglinidas• Repaglinide• Nateglinida

•Análogos de las Incretinas• Exenatide• Liraglutide

•Bloqueantes de la DPP-4• Vidagliptina• Sitagliptina• Saxagliptina

•Agonistas de la Amilina• Pramlintide

•Bloqueantes de la a-glucosidasa

• Acarbose

METFORMINAEFECTOS CLÍNICOS

1. Disminuye la producción hepática de glucosa

2. Produce una moderado aumento de la

captación de glucosa por el músculo

esquelético

3. Produce pérdida de peso, probablemente por

disminución del apetito

INDICACIONES Y USO CLÍNICO

• Debido a la altísima prevalencia de obesidad e insulinorresistencia en diabéticos tipo 2, se considera como droga de primera elección para iniciar el tratamiento farmacológico.

• Se inicia en dosis bajas (500 mg/día) asociado a una comida, para minimizar los efectos adversos gastrointestinales.

TITULACIÓN DE LA METFORMINA

• Comenzar con 500 a 850 mg/ día junto con una comida (desayuno o cena)

• Si a la semana no se presentan efectos gastrointestinales, aumentar a 850 – 1000 mg/día en una o dos dosis (desayuno y/o cena).

• Si aparecen efectos gastrointestinales disminuir la dosis, no suspender, e intentar aumentarla nuevamente en 7 días.

DOSIS MÁXIMA

• La dosis máxima efectiva es 1000 mg dos veces por día.

• Muchos pacientes no mejoran con dosis mayores a 850 mg dos veces por día.

• Se ha reportado que dosis de 2500 mg diarios podrían traer mayor beneficio, pero la incidencia de efectos adversos limita la utilización de estas dosis.

EFECTOS ADVERSOS

• Gusto metálico• Náuseas y vómitos• Dolor abdominal• Diarrea• Acidosis láctica (3 de cada 100.000 pacientes,

50% de letalidad, sólo ocurre en pacientes que padecen situaciones donde está contraindicada la metformina)

• Malabsorción de B12 (mecanismo desconocido). Anemia megaloblástica muy rara.

CONTRAINDICACIONES

• Creatinina ≥ 1,5 en hombres o ≥ 1,4 en mujeres.

• Insuficiencia cardíaca congestiva• Enfermedad hepática• Alcoholismo• Sepsis• Administración de radiocontrastes• Enfermedad pulmonar crónica con hipoxia

SULFONILUREASMECANISMO DE ACCIÓN

• Las sulfonilureas actúan sobre el canal de

potasio ATP dependiente, produciendo su

cierre.

• Esto produce entrada de calcio a la célula b

produce exocitosis de los gránulos que

almacenan insulina.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

• Produce un incremento de la secreción de insulina.

• Pueden producir hipoglucemias posprandiales tardías o en ayunas.

• Con el tratamiento crónico, van perdiendo eficacia luego de los 2 primeros años de uso.

• Producen ganancia de peso

INDICACIONES Y USO CLÍNICO

• En comparación con la metformina, el control de la glucemia no es tan sostenido con las SU, razón por la cual fueron relegadas a una segunda línea.

• La glipizida, glimepirida y gliclazida presentan menor incidencia de hipoglucemia, por lo cual se prefiere su uso.

• En general, se alcanza el máximo efecto terapéutico con la mitad de la dosis máxima, por lo que no se recomienda utilizar dosis mayores.

DOSIS

• Clorpropamida: 100 – 500 mg/día en una toma

• Glibenclamida: 1,25 – 20 mg/día en una o dos tomas

• Glimepirida: 1 – 8 mg/día un una toma• Glipizida: 5 – 20 mg/día en dos tomas• Gliclazida: 80 – 320 mg/día en dos tomas o

30 – 120 mg/día en una toma de liberación prolongada

EFECTOS ADVERSOS

• Hipoglucemia: mucho más frecuente con la glibenclamida y la clorpropamida que con las más nuevas.

• No tendría que ver con la vida media del fármaco sino con que las sulfonilureas más viejas producen un desacople del mecanismo de inhibición de la secreción de insulina glucosa-dependiente, mientras que las drogas más nuevas no lo hacen.

OTROS EFECTOS ADVERSOS

• Efecto disulfiram (clorpropamida)• Náuseas y vómitos• Colestasis• Agranulocitosis• Anemia aplásica• Anemia hemolítica

SULFONILUREAS Y CLEARENCE DE CREATININA

• Se acumulan en la medida en que se deteriora el clearence de creatinina, aumentando el riesgo de hipoglucemia:

• Si el clearence está entre 30 y 60 ml/min sólo pueden utilizarse la glipizida y la gliclazida.

• Si el clearence es menor a 30 ml/min se deben suspender las sulfonilureas y reemplazarse por insulina.

SULFONILUREAS INTERACCIONES

• Aumentan riesgo de hipoglucemia:

• Fármacos que se fijan a la albúmina plasmática: aspirina, el bezafibrato, el trimetoprim

• Inhibidores de la excreción urinaria: alopurinol, probenecid

• Inhibidores competitivos del metabolismo: alcohol, bloqueantes H2, anticoagulantes

• Fármacos que poseen per se propiedades hipoglucemiantes: alcohol, aspirina

• Antagonistas de las hormonas contrareguladoras: b-bloqueantes, simpaticolíticos

• Pueden ocasionar hiperglucemias:

• Fármacos que incrementan el metabolismo: barbituratos, rifampicina

• Agentes que antagonizan los efectos: b-bloqueantes

• Inhibidores de la secreción o de la accion de la insulina: diuréticos tiazídicos, b-bloqueantes, corticosteroides, estrógenos, fenitoina.

TIAZOLIDINEDIONASMECANISMO DE ACCIÓN

• Son ligandos de un receptor huérfano, el PPAR-

g, que regula la expresión de varios genes.

• Aumentan la captación de glucosa por el

músculo esquelético.

• Aumentan la adipogénesis (grasa subcutánea).

Indicaciones y Uso Clínico

• Sus efectos adversos las han colocado en una tercera línea terapéutica.

• Se las puede asociar a metformina y/o sulfonilureas para realizar dobles o triples esquemas.

• No se recomienda su uso como monoterapia.

Contraindicaciones y Dosis

• Edemas periféricos o insuficiencia cardíaca: iniciar con dosis bajas.

• Contraindicadas en CF III y IV. • Enfermedad Hepatocelular.

• Dosis: Pioglitazona: 45 mg 4 veces al día. Rosiglitazona 4 mg dos veces al día

Efectos Adversos

• Retención hidroelectrolítica. • Insuficiencia cardíaca.• Osteoporosis. Aumento del riesgo de fracturas.• Aumento de peso.• La rosiglitazona fue asociada en un reciente

metaanálisis con un 30 - 40% de aumento del riesgo de IAM, por lo cual ha sido desaconsejado su uso.

• La hepatotoxicidad es muy infrecuente con la rosiglitazona y la pioglitazona y, además, de menor severidad que con la troglitazona.

INHIBIDORES DE LA A-GLUCOSIDASA

ACARBOSE

• Actúa retrasando la digestión y absorción de la glucosa, disminuyendo los picos de glucemia posprandial.

• Se produce un aumento de la llegada de oligosacáridos al colon, donde son fermentados por la flora, produciendo flatulencia y dolores abdominales, que causa el abandono del tratamiento hasta en el 45% de los pacientes.

METIGLINIDAS REPAGLINIDA - NATEGLINIDA

• Su mecanismo de acción es similar al de las sulfonilureas, pero el sitio de unión al canal de potasio es diferente.

• Tiene un efecto más rápido y de menor duración, logrando controlar los picos de hiperglucemia posprandial y con menor riesgo de hipoglucemias.

• Ambos tienen eliminación principalmente hepática por lo que se los puede administrar en pacientes con insuficiencia renal.

DOSIS

Repaglinida: 30 minutos antes de las comidas. 0,5 a 4 mg. Dosis máxima: 16 mg

Nateglinida: 120 mg 30 min antes de las comidas principales. Dosis máxima 360 mg.

• Contraindicaciones: embarazo, hipersensibilidad, lactancia, IR severa (ClCr < 30 ml/min), insuficiencia hepática.

ANÁLOGOS DEL GLP-1MECANISMO DE ACCIÓN

• Incretinas (GLP-1 y GIP): son hormonas secretadas por la mucosa intestinal (por estímulos neurales y químicos por el contenido de la luz), que producen liberación de insulina.

• Tienen vida media muy corta no útiles clínicamente.

• Exenatide y el liraglutide: son análogos con vida media más larga.

EXENATIDE - LIRAGLUTIDE

• Son de administración parenteral.

• Actúan principalmente reduciendo la

hiperglucemia posprandial.

• Producen pérdida de peso, se supone que

a expensas de los efectos colaterales

gastrointestinales.

EFECTOS ADVERSOS

• Producen retraso del vaciamiento gástrico, que a su vez produce náuseas y vómitos, que tienden a desaparecer con el tiempo.

• No producen hipoglucemias, por sí mismos, pero aumentan la posibilidad de sufrirlas al asociarlas a secretagogos.

INHIBIDORES DE LA DPP-IVMECANISMO DE ACCIÓN

• La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV): es la enzima que degrada el GLP-1 y el GIP.

• Al inhibir a la enzima se aumenta la vida de ambas hormonas (se especula que al aumentar también el GIP podrían tener una ventaja sobre los análogos GLP-1).

Sitagliptina – Vidagliptina - Saxagliptina

• La información disponible sobre su seguridad es muy limitada.

• La VIDAGLITPINA está disponible en comprimidos combinados con metformina.

• Podría interferir con el normal funcionamiento del sistema inmune y se ha reportado un aumento de la incidencia de infecciones respiratorias con su uso.

• Y…

A NO DORMIRSE ÚLTIMO TEMA

¡INSULINIZACIÓN!