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XAVIER ROURA LÓPEZ

Licenciado en veterinaria por la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), 1989. Doctor en medicina veterinaria por la misma Universidad con la tesis “Estudio comparativo de la aplicación de la Polymerase Chain Reaction en el diagnóstico de la leishmaniosis canina”, 1999. Diplomado del European Colle-ge of Veterinary Internal Medicine (especialidad en pequeños animales), 2004. Desde 1990 trabaja en el servicio de medicina interna del Hospital Clínico Ve-terinario de la U.A.B. Ha sido veterinario visitante de la Facultad de Veterinaria de Ohio State (1993) y North Carolina State (1997, 2001 y 2004). Ha presen-tado ponencias y conferencias en congresos y seminarios nacionales e inter-nacionales, y ha publicado artículos tanto nacionales como internacionales. Su trabajo e investigación se centran en medicina interna y en enfermedades infecciosas (como el diagnóstico y la inmunología de la leishmaniosis canina).

ARTUR FONT UTSET

Licenciado en Veterinaria en el año 1978 por la Facultad de Veterinaria de León (Universidad de Oviedo).Miembro del Hospital Ars Veterinaria desde 1981. Diplomado European College of Veterinary Internal Medine (ECVIM-CA), espe-cialidad de Medicina Interna en 1995.Miembro del Comité científico de AVEPA desde 1993.Responsable científico y coordinador general de la Formación continuada AVEPA 1998-1999 y 2000-2001.. Actualmente es el encargado del Servicio de Medicina Interna y del Hospital Ars Veterinaria. Dentro de la medicina interna sus áreas de especial interés son, Enfermedades Infecciosas, Renal, Gastroen-terología y Cardiología. Ha presentado más de 60 ponencias y conferencias en Congresos Nacionales e Internacionales, y publicado mas de 70 artículos en revistas científicas Nacionales e Internacionales.

CARLOS MELIÁN

Licenciado en veterinaria por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria en 1993. Trabajó en el Departamento de Endocrinología del Animal Medi-cal Center en Nueva York desde 1994 hasta 1996. Se doctoró en veterinaria en 1997 con una tesis acerca del diagnóstico de enfermedades tiroideas en animales de compañía. Recibió el primer premio “Daniels Awards” al artículo de endocrinología del año 1997, 1999 y 2001. Fue Coordinador de la Forma-ción Continuada de AVEPA 2000-2001 en la especialidad de Endocrinología. Es miembro de la Sociedad para la Endocrinología Comparativa (SCE) y de la Sociedad Europea de Endocrinología Veterinaria (ESVE). Tiene varias publica-ciones en revistas y libros nacionales e internacionales así como presentaciones en congresos nacionales e internacionales en el área de endocrinología de pequeños animales. Es Consultor de la especialidad de Endocrinología de VIN (Veterinary Information Network) y miembro del Comité evaluador de Medicina Interna en AVEPA.Trabaja en la Clínica Veterinario Atlántico en Las Palmas de Gran Canaria desde 1997. Director-Gerente del Hospital de la Facultad de Veterinaria de La Universidad de Las Palmas de Gran Canaria desde 2006

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ÍNDICE

- Opciones terapéuticas del hiperadrenocorticismo canino

- Causas menos frecuentes de poliuria y polidipsia

- Resistencia a la insulina

- Diarrea crónica de intestino delgado y grueso: algo más que cambios de dieta (I y II)

- Enteropatías con pérdida de proteínas

- Diagnóstico clínico de las enfermedades infecciosas transmitidas por vectores: ¿Que información nos da cada prueba? ¿La PCR es la solución final?

- Protocolos de tratamiento del linfoma canino y felino


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Existen varias opciones de tratamiento para el hipe-radrenocorticismo canino. Un factor importante, a la hora de decidir el tratamiento más adecuado para un determinado paciente, es el tipo de hiperadrenocorti-cismo. Mientras que para un paciente con hiperadre-nocorticismo hipofisario puede ser suficiente un medi-camento que suprima la secreción de cortisol, para el tratamiento de un tumor adrenal es recomendable la extirpación quirúrgica o un medicamento que tenga capacidad de destrucción del tumor.

Otros factores a considerar en la elección de un deter-minado tipo de tratamiento son: la eficacia, los efectos secundarios, el estado del paciente, la disponibilidad del tratamiento o la experiencia del veterinario con el medicamento.

OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

TRATAMIENTO DEL HIPERADRENOCORTICISMO PITUITARIO

El hiperadrenocorticismo pituitario se puede tratar mé-dica o quirúrgicamente. La gran mayoría de los casos son tratados médicamente y el tratamiento puede ir di-rigido a bloquear la síntesis de hormonas de la corteza adrenal (trilostano o ketoconazol), a producir necrosis parcial o total de la corteza adrenal (mitotano) o a reducir la liberación de ACTH endógena (selegilina). Existe también la posibilidad de tratamiento quirúrgico (hipofisectomía), pero su disponibilidad es muy reduci-da. Algunos perros, en especial aquellos con grandes tumores pituitarios invasivos, pueden también, para reducir el tamaño del tumor y los signos neurológicos asociados, someterse a un tratamiento de radiación

Hiperadrenocorticismo Hipofisario Mecanismo de Acción

Trilostano Inhibición de la síntesis de esteroides adrenales

Ketoconazol Inhibición de la síntesis de esteroides adrenales

Mitotano Necrosis de la corteza adrenal

Selegilina Inhibición de la secreción de ACTH

Cabergolina Inhibición de la secreción de ACTH

Ácido Retinoico Inhibición de la secreción de ACTH

Hipofisectomía Extirpación quirúrgica de la hipófisis

Hiperadrenocorticismo Adrenal Mecanismo de Acción

Adrenalectomía Extirpación quirúrgica de las adrenales

Mitotano Necrosis de la corteza adrenal

Trilostano Inhibición de la síntesis de esteroides adrenales

Tabla 1. Mecanismo de acción de las opciones del tratamiento del hiperadrenocorticismo.


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con cobalto. Independientemente del método elegi-do, el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino es costoso y requiere una intensa monitorización del paciente pero, en la mayoría de los casos, la respuesta es satisfactoria.

Elección del Medicamento.

En la actualidad, el medicamento más utilizado para el tratamiento del hiperadrenocorticismo hipofisario en el perro es el trilostano, principalmente por su dispo-nibilidad y su alta eficacia, similar a la del mitotano, aunque con menos efectos secundarios que él. Entre sus inconvenientes están el precio y que puede provo-car necrosis adrenal en algunos pacientes. El mitotano es igualmente muy efectivo, pero es más tóxico y no está disponible en España. Otros tratamientos como el ketoconazol o la selegilina tienen una eficacia menor, mientras que la cabergolina y el ácido retinoico son nuevas opciones que podrían resultar de utilidad, pero aún no disponemos de suficientes estudios clínicos en perros con hiperadrenocorticismo.

Trilostano

Hasta hace 10 años, el mitotano era el único tratamien-to médico efectivo para el tratamiento del síndrome de Cushing en el perro, a pesar de sus inconvenientes: riesgo de producir hipocortisolemia, intolerancia al medicamento, tendencia a las recaídas durante la fase de mantenimiento y precio elevado. Sin embargo, en los últimos años el trilostano se ha convertido en el tratamiento médico más utilizado para el hiperadre-nocorticismo hipofisario, debido a que su eficacia es similar a la del mitotano, pero con menores efectos secundarios.

El trilostano es un análogo de hormonas esteroideas que inhibe competitivamente la enzima 3 beta-hidroxieste-roide deshidrogenasa, lo que da lugar a una disminu-ción de los niveles circulantes de hormonas esteroideas adrenales y gonadales, entre ellas cortisol y aldosterona. Esta inhibición es reversible y alcanza su nivel máximo entre las 2 y las 6 horas después de la administración oral. La duración de la acción es variable y en la ma-yoría de los perros el efecto empieza a desaparecer a partir de las 8 horas de la administración.

Este medicamento se comercializa para el tratamien-to del hiperadrenocorticismo canino como Vetoryl® en cápsulas de 30, 60 y 120 mg. La dosificación inicial recomendada actualmente en perros es de 2-5 mg/kg/día. La dosis se adaptará posteriormente a cada

individuo en las revisiones. Esta dosis inicial se puede administrar en una sola toma diaria o dividiendo la misma dosis en dos tomas cada 12 horas. El proto-colo de una sola toma diaria es el recomendado por el fabricante y tiene la ventaja de que es más cómo-do para el propietario, pero tiene el inconveniente de que un 20-30% de los perros no tiene una buena res-puesta por la corta duración del efecto del trilostano. Por otro lado, el protocolo de administración cada 12 horas tiene la ventaja de que es eficaz en la práctica totalidad de los pacientes, se necesita una dosis diaria total menor y el tiempo de supervivencia es ligeramen-te superior en comparación con el protocolo de una administración diaria.

Trilostano administrado cada 24 horas. Con este protocolo obtendremos una buena respuesta en un 70-80% de casos. Sin embargo, el otro 20-30% de los perros pueden continuar manifestando signos de hiperadrenocorticismo a pesar de obtener un buen control del cortisol. Esto puede ser debido a que el efecto del trilostano en algunos pacientes tiene una duración sensiblemente inferior a las 24 horas. Por tanto, en estos animales será necesario cambiar al protocolo de administración cada 12 horas. Con el protocolo de administración cada 24 horas, observa-remos una mejoría de los síntomas en los primeros 10 días de tratamiento, especialmente en la poliuria, polidipsia y nivel de actividad. Otros síntomas como la polifagia pueden tardar más en resolverse. Además, los problemas dermatológicos o la distensión abdo-minal generalmente requieren de 2 a 4 meses para resolverse completamente. Debemos tener en cuenta que en algunos perros los signos dermatológicos pue-den empeorar ligeramente en las primeras semanas del tratamiento y, posteriormente, el pelo puede cre-cer de color diferente, generalmente más oscuro (lo mismo ocurre en el tratamiento con mitotano). En un estudio de 78 perros con hiperadrenocorticismo hipo-fisario tratados con trilostano cada 24 horas se obtuvo un tiempo medio de supervivencia de 661 días.

Monitorización de los pacientes que reciben trilostano cada 24 horas. Las revisiones se realizan a los 7-10 días, al mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses. Las revisiones deben incluir evolución clínica, hemograma y bioquímica (incluyendo electrolitos) y test de estimulación con ACTH (cortisol antes y 1 hora des-pués de la administración de ACTH sintética). La bio-química es necesaria para comprobar que una buena respuesta clínica, va acompañada de una reducción de la concentración de las enzimas hepáticas, y que la glucosa se mantiene en niveles normales. También es de gran utilidad para evaluar una posible sobredosis


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es menor y se requiere una menor dosis total diaria de trilostano para el control del hiperadrenocorticis-mo, por lo que puede resultar más económico para el propietario. La dosis media diaria a largo plazo, para obtener un buen control de la enfermedad, fue de 8 mg/kg/día en perros tratados con trilostano cada 12 horas, mientras que los perros tratados cada 24 horas necesitaron dosis de 11 a 19 mg/kg/día.

No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en los estudios que han comparado la su-pervivencia media de los dos protocolos de tratamien-to con trilostano y los dos protocolos de tratamiento con mitotano, Sin embargo, la mayor supervivencia se obtuvo en perros tratados con trilostano cada 12 horas y fue de 930 días.

Monitorización de los pacientes que reciben trilosta-no cada 12 horas. Realizaremos revisiones a los 7-10 días, al mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses. Estas revisiones deben incluir evolución clínica, hemograma y bioquímica (incluyendo electrolitos) y test de estimulación con ACTH (cortisol antes y 1 hora después de la administración de ACTH sintética). El test de estimulación con ACTH lo realizamos en el úl-timo tercio del intervalo entre dos dosis de trilostano, es decir entre 8-12 horas después de la toma. De esta forma no evaluamos el momento de máxima supre-sión, sino el momento en el que comienza a elevarse el cortisol después de la máxima supresión, para así asegurarnos que no provocamos una hipocortisolemia excesiva y mantenida a lo largo del día. Con este pro-tocolo de monitorización, generalmente observamos un buen control clínico en animales con concentracio-nes de cortisol antes y después de la ACTH entre 2 y 10 mcg/dl.

Ajustes en la dosis. Para ajustar la dosis de trilostano consideraremos la evolución de los signos clínicos, los resultados de los análisis sanguíneos y los resultados del test de estimulación con ACTH, de forma similar a los ajustes del protocolo de administración de trilosta-no una vez al día. A la hora de hacer estos ajustes, no debemos olvidar que nuestro objetivo es controlar los signos de Cushing y, al mismo tiempo, evitar los signos de hipocortisolismo. Después de cada cambio de dosis se recomienda reevaluar al paciente en 2-4 semanas y, una vez alcanzado un buen control de la enfermedad, cada 3 meses.

La dosis ideal para un paciente determinado puede va-riar con el transcurso del tiempo, especialmente en perros obesos que pierden peso una vez controlada la enfer-medad, y puede ser necesaria una reducción de la dosis

de trilostano, ya que estos pacientes suelen presentar azotemia e hiperkalemia. El test de estimulación con ACTH debe realizarse coincidiendo con el momento de máxima acción del trilostano, por lo que debe co-menzar de 2 a 6 horas después de haber tomado la cápsula.

Ajustes en la dosis. Realizaremos ajustes en la dosis de trilostano en base a la evolución de los signos clínicos, los resultados de los análisis sanguíneos y los resulta-dos del test de estimulación con ACTH. A la hora de hacer los ajustes en la dosis, debemos tener presente que el riesgo de sobretratamiento (Addison) es muy su-perior al riesgo de tratamiento insuficiente (reaparición de síntomas de hiperadrenocorticismo).

• Se mantendrá la dosis si hay mejoría clínica y la con-centración de cortisol pre o post ACTH está entre µg/dl (50-200 nmol/L). Si hay mejoría clínica y los niveles de cortisol están ligeramente elevados (7-9 µg/dl; 200-250 nmol/l), también se mantendrá la dosis.• Se incrementará la dosis si el paciente continúa con la sintomatología de la enfermedad y la concentración de cortisol pre o post ACTH es > 7 µg/dl (200 nmol/L)• Se disminuirá la dosis si hay mejoría de la sintoma-tología relacionada con hiperadrenocorticismo, pero la concentración de cortisol pre o post ACTH es < 2 µg/dl (50 nmol/L)• Se cambiará a dos tomas diarias a aquellos pacien-tes que no presenten una buena respuesta clínica a pesar de presentar unas concentraciones de cortisol adecuadas (cortisol pre o post ACTH entre 2-7 µg/dl (50-200 nmol/L)

Después de cada cambio de dosis se recomienda ree-valuar al paciente en 2-4 semanas y, una vez alcanza-do un buen control de la enfermedad se debe reeva-luar cada 3 meses durante toda la vida. Trilostano administrado cada 12 horas. Este pro-tocolo tiene el inconveniente de que requiere mayor dedicación por parte del propietario, ya que tiene que medicar dos veces al día, y que su dosificación puede resultar más difícil debido a la presentación en cápsu-las. Por otro lado, su principal ventaja es que podemos evitar la falta de respuesta por una corta duración.

Las variaciones de la concentración de cortisol con el protocolo de administración del trilostano cada 12 horas son menores y esto puede ser útil no sólo para el control del hiperadrenocorticismo, sino también para obtener una mejor regulación en pacientes que tam-bién presenten diabetes mellitus. Por otro lado, utili-zando este protocolo, el grado de supresión de cortisol


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para evitar provocar una disminución excesiva de los ni-veles de cortisol y aldosterona (enfermedad de Addison).

Monitorización ecográfica. La monitorización habi-tual de pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisa-rio tratados con trilostano no requiere hacer ecogra-fías. Sin embargo, si realizamos una ecografía de las adrenales en uno de estos perros debemos tener en cuenta que, debido a que el trilostano sólo produce un bloqueo enzimático, las glándulas adrenales no se destruyen ni disminuyen de tamaño, sino que su ta-maño puede aumentar ligeramente. Probablemente, el trilostano contribuye al aumento del grosor de la corteza adrenal porque la reducción de los niveles de cortisol estimula la secreción de ACTH y, por tanto, el crecimiento de la corteza adrenal.

Efectos Secundarios. El trilostano se considera un medicamento seguro, aunque puede producir letargia o pérdida de apetito transitoria, frecuentemente rela-cionadas con una rápida disminución de los niveles de cortisol. También debemos tener presente que, si pro-vocamos una disminución excesiva de los niveles de cortisol y aldosterona por sobredosificación de trilos-tano, pueden aparecer signos como depresión, ano-rexia, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Este riesgo de hipocortisolismo resalta la importancia de realizar las revisiones indicadas durante el tratamiento con tri-lostano (cada 3 meses durante toda la vida), incluso cuando el animal se encuentra clínicamente bien, ya que la sintomatología asociada a la hipocortisolemia es muy variable en diferentes perros y, en algunos pa-cientes, puede ser prácticamente asintomática.

Se han descrito casos de hipocortisolismo prolonga-do, de meses de duración, durante el tratamiento con trilostano, y esto puede ocurrir como consecuencia de una necrosis de la corteza adrenal. En algunos casos hay que ir reduciendo progresivamente la dosis, hasta interrumpirla definitivamente, si se presentan unos ni-veles bajos o indetectables de cortisol antes y después de ACTH. Una vez interrumpido el tratamiento, estos perros pueden permanecer sin síntomas de hiperadre-nocorticismo durante meses o incluso de forma per-manente. Un estudio reciente ha demostrado que, de 7 perros tratados con trilostano, 5 presentaban lesio-nes histológicas compatibles con necrosis de la corteza adrenal, afectando principalmente a la zona fascicular y reticular, donde se producen los glucocorticoides, aunque también puede afectar a la zona glomerular donde se producen los mineralocorticoides. De estos 7 perros, 2 presentaban necrosis severas que podían explicar un hipocortisolismo y 3 presentaban además hemorragias en la corteza adrenal.

Mitotano

El mitotano (o’p-DDD) actúa produciendo una necro-sis selectiva de la zona fascicular y la zona reticular de la corteza adrenal, lo que conlleva una reducción de la capacidad de producción de cortisol. Es un tratamien-to efectivo para controlar la hipercortisolemia y existen dos protocolos de tratamiento: uno para obtener una necrosis selectiva o parcial de la corteza adrenal y otro para conseguir una necrosis no selectiva o completa de la corteza adrenal, con la finalidad de convertir el hiperadrenocorticismo en hipoadrenocorticismo.

El protocolo de necrosis selectiva consta de dos fases: una de inducción y otra de mantenimiento. La dosis inicial de mitotano en la fase inducción es de 30 a 50 mg/kg/día, divididos en dos tomas diarias, durante 7 a 10 días. Es recomendable administrarlo con la comi-da porque la grasa del alimento favorece su absorción intestinal. La fase de inducción termina a los 10 días de comenzado el tratamiento, o antes si disminuye el apetito del animal o aparecen efectos secundarios a la medicación. Aproximadamente un 25% de los perros tratados puede presentar uno o más efectos secunda-rios (letargia, vómitos, anorexia, debilidad, diarrea o ataxia) si bien en la mayoría de los casos son leves y pueden estar relacionados con un descenso rápi-do de los niveles de cortisol. Si ocurren estos efectos secundarios, además de interrumpir el mitotano, ad-ministraremos un glucocorticoide hasta que el perro pueda ser evaluado. Para ayudar a prevenir esos efec-tos secundarios se puede administrar de forma pre-ventiva, durante el período de tratamiento inicial con mitotano, un glucocorticoide (prednisona o predniso-lona, 0.15-0,25 mg/kg/día). Existe controversia sobre este tratamiento preventivo, porque puede ocultar los signos que nos permiten saber cuándo interrumpir la fase de inducción. En el caso de usar glucocorticoides durante el tratamiento de inducción, antes de hacer el test de estimulación con ACTH debemos esperar 24 horas después de la última toma de prednisona o prednisolona, para que no interfiera la medición del cortisol con la medición de este glucocorticoide. Si se ha utilizado dexametasona no es necesario esperar las 24 horas porque no produce reacción cruzada con la determinación de cortisol.

La efectividad del tratamiento la vamos a evaluar mediante el test de estimulación con ACTH y nuestro objetivo es obtener unos valores de cortisol, antes y después de ACTH, dentro del valor basal normal de cortisol (1-5 µg/dl). No debemos confundir este valor objetivo, con el rango de referencia de perros normales que usamos cuando utilizamos el test de estimulación


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con ACTH para el diagnóstico de hiperadrenocorticis-mo (cortisol post ACTH= 5-18 µg/dl)

Si los niveles de cortisol antes y después de la admi-nistración de ACTH caen por debajo del rango normal (<1 µg/dl), se debe interrumpir el tratamiento con mi-totano y administrar glucocorticoides (prednisona 0,2-0,5 mg/kg/día), dosis que se irán reduciendo de forma progresiva a lo largo de varias semanas hasta parar el tratamiento y practicar un nuevo test de estimulación con ACTH (que nos permita valorar la recuperación de la corteza adrenal). Si al final de la fase de inducción las concentraciones de cortisol, antes y después de la administración de ACTH, están por encima del ran-go normal (cortisol >5 µg/dl) debe continuarse con el tratamiento diario de mitotano y repetirse el test de estimulación con ACTH, en intervalos de 5 a 10 días, hasta que las concentraciones de cortisol sérico vuel-van a situarse dentro del rango normal.

Una vez se obtienen concentraciones normales de cor-tisol en el test de estimulación con ACTH, se continúa con una dosis de mantenimiento de 30 a 50 mg/kg semanalmente divididos en 2 o 3 tomas. Si durante la terapia de mantenimiento se producen efectos secun-darios adversos, al igual que en la fase de inducción, el mitotano se debe interrumpir y debe administrarse un glucocorticoide. Aproximadamente un 5% de los perros desarrollan hipoadrenocorticismo iatrogénico con alteraciones electrolíticas (hiponatremia e hiperka-lemia). Estos perros generalmente requieren una admi-nistración de mineralocorticoides de por vida (fludro-cortisona acetato o desoxicorticosterona pivalato).

Aunque en la mayoría de los casos se logra un buen control inicial del hiperadrenocorticismo con mitotano, a largo plazo suelen aparecer recaídas de la enferme-dad. Aproximadamente un 50% de los perros tratados con mitotano, recaen en el transcurso del primer año de tratamiento, mostrando nuevamente síntomas clíni-cos de hiperadrenocorticismo y concentraciones ele-vadas de cortisol antes y después de la administración de ACTH. Para efectuar un control continuo y prevenir recaídas durante el tratamiento, el test de estimulación con ACTH debe repetirse al mes y a los 3 meses de iniciar el tratamiento de mantenimiento y posterior-mente cada 6 meses. Si las concentraciones de cor-tisol, antes y después de la administración de ACTH, aumentan por encima del rango normal (4-5 µg/dl), la dosis de mitotano debe incrementarse a 50 mg/kg/día durante cinco días, y la dosis de mantenimiento sema-nal debe incrementarse aproximadamente en un 50% para ayudar a prevenir una posterior recaída. Como consecuencia de las múltiples recaídas, algunos perros

requieren en ocasiones unas dosis de mantenimiento de mitotano de 100 a 300 mg/kg a la semana para controlar el hiperadrenocorticismo.

El protocolo de destrucción completa de la corteza adre-nal consiste en administrar una dosis de 50-75 mg/día durante 25 días para lograr la destrucción completa de la corteza adrenal. A partir del tercer día de tratamiento se administra un tratamiento de glucocorticoide (predni-sona 0,4 mg/kg/d durante 3 semanas y posteriormente 0,2 mg/kg/d posteriormente) y mineralocorticoide (flu-drocortisona 0,01 mg/kg). Los efectos secundarios de este protocolo son similares a los que aparecen con el protocolo anterior de destrucción selectiva. Es necesario realizar un test de estimulación con ACTH, después de los 25 días de tratamiento, para confirmar la eficacia y el animal no debe recibir prednisona el mismo día del test. Se recomienda un test de estimulación con ACTH cada 3-6 meses para detectar una posible recuperación de la corteza adrenal. Este protocolo de tratamiento puede resultar más económico que el mantenimiento a largo plazo con mitotano del protocolo anterior. Sin embar-go, tiene el inconveniente que supone la necesidad de administrar diariamente glucocorticoide y mineralocor-ticoide, por tanto sólo debe utilizarse con propietarios comprometidos.

L-deprenil (selegilina)

Aproximadamente en un 30% de los perros con hi-peradrenocorticismo hipofisario, el origen de la en-fermedad es una secreción excesiva de ACTH en la parte intermedia de la hipófisis. El origen de este problema puede estar asociado a un déficit de do-pamina. El L-deprenil es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B, que restablece los niveles centrales de dopamina y conseguir así una norma-lización de la liberación de ACTH y una resolución del hiperadrenocorticismo. Los primeros estudios en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario anun-ciaban una respuesta clínica favorable en más del 80% de los perros tratados. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que la mayoría de los perros tienen una mejoría clínica parcial, relacionada con los al-tos niveles circulantes de anfetamina, derivados de la metabolización del L-deprenil. Estudios posteriores independientes han demostrado que la eficacia en la reducción del cortisol y en la resolución completa de los signos clínicos está en torno al 20%. Su principal ventaja es que su toxicidad es muy baja.Cabergolina

La cabergolina puede actuar sobre la hipófisis reducien-do la liberación de ACTH. En un estudio con 40 pe-


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rros con hiperadrenocorticismo hipofisario se utilizó una dosis de cabergolina de 0.07mg/kg/semana durante 4 años. En el 42% de los perros se logró una disminución de la concentración de ACTH, del ratio urinario cortisol/creatinina y del tamaño del tumor. En la actualidad es el único estudio publicado acerca de la cabergolina para el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino.

Ácido Retinoico

Un reciente estudio ha evaluado la capacidad del ácido retinoico para disminuir la secreción de ACTH en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario. Se evaluaron 22 perros tratados con ácido retinoico y se demostró una mejoría clínica en todos los pacientes, así como una reducción de la concentración de ACTH, del ratio urinario cortisol/creatinina y del tamaño del adenoma hipofisario. No se observaron efectos secundarios. Aún son necesarios más estudios clínicos en perros, pero el ácido retinoico podría convertirse en una buena opción de tratamiento para el cushing canino.

Ketoconazol

El ketoconazol es un fungicida que también inhibe un determinado número de sistemas enzimáticos en la glán-dula adrenal, llevando a una reducción en la biosíntesis de cortisol. La dosis inicial es de 5 mg/kg cada 12 horas durante 7 días; si no aparecen efectos secundarios se aumenta la dosis a 10 mg/kg cada 12 horas durante dos semanas. La reserva adrenal es entonces evalua-da con un test de estimulación con ACTH. El objetivo del tratamiento es conseguir un hipoadrenocorticismo subclínico, en el que las concentraciones de cortisol, antes y después de la administración de ACTH, estén dentro del rango normal de cortisol basal (1-5 µ/dl o 25-150 nmol/L). Si se advierte una respuesta exagerada al ACTH, puede incrementarse la dosis de ketoconazol hasta 15 mg/kg administrados dos veces al día.

A pesar de estos resultados inicialmente prometedores, la eficacia del ketoconazol a largo plazo no ha sido co-rroborada por estudios posteriores y la mayoría de los animales inicialmente tratados con ketoconazol tuvieron que ser tratados al final con mitotano. La experiencia clínica ha demostrado que los resultados de este trata-miento a largo plazo no son satisfactorios, por lo que menos del 2% de los veterinarios optan por el ketoco-nazol como tratamiento del hiperadrencorticismo. Este tratamiento se ha utilizado durante años para perros con intolerancia al mitotano pero, en la actualidad, hay otras alternativas más eficaces como el trilostano. Los efectos secundarios más comunes del ketoconazol son síntomas gastrointestinales (vómitos, diarrea, anorexia)

que pueden verse como un resultado directo del medi-camento o asociado a la hipocortisolemia.

Terapia de radiación

La terapia de radiación puede ser útil en aquellos casos de hiperadrenocorticismo causado por un macroadeno-ma pituitario, especialmente en los que presentan sinto-matología neurológica. La radiación de Cobalto 60, es el tratamiento de radioterapia de elección para los tu-mores pituitarios. En general, la dosis total de radiación es repartida en fracciones durante 4 a 6 semanas. La respuesta al tratamiento puede ser rápida o puede tar-dar semanas. Los perros con signos neurológicos leves y tumores más pequeños (<2,0 cm) tienen mejor pro-nóstico que los perros con déficits neurológicos severos y tumores grandes (>2,5 cm). La complicaciones son mínimas: algunos perros tienen que ser tratados con glucocorticoides al agravarse los signos neurológicos como consecuencia de edema asociado a la radiación. En la mayoría de los casos la radiación tiene un efec-to mínimo sobre la capacidad de secreción del tumor, por lo que los animales continúan necesitando un trata-miento médico para el hiperadrenocorticismo.

Tratamiento quirúrgico

El hiperadrenocorticismo pituitario puede ser tratado mediante hipofisectomía. Con este tratamiento se ob-tiene una respuesta favorable en más del 85% de los casos. Las complicaciones asociadas a este tratamien-to son hipernatremia transitoria, disminución transi-toria de la producción de lágrimas, diabetes insípida e hipotiroidismo. Aparecen recidivas en aproximada-mente un 15% de los perros tratados. En la actualidad su disponibilidad es limitada.

TRATAMIENTO DEL HIPERADRENOCORTICIS-MO ADRENAL

Los tumores adrenales pueden tratarse de forma médi-ca o quirúrgica. La adrenalectomía es un tratamiento curativo y por tanto es considerado como el tratamien-to de elección, sin embargo, la mortalidad periopera-toria de esta cirugía es alta (25%) y muchos propieta-rios optan por un tratamiento médico para no asumir este riesgo.

Adrenalectomía

La adrenalectomía es el tratamiento de elección para perros con adenoma o carcinoma adrenal de pequeño


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tamaño, ya que si se realiza con éxito puede conse-guirse la curación completa. Antes de realizar la inter-vención quirúrgica es recomendable realizar un trata-miento médico del hiperadrenocorticismo, durante 2-4 semanas, para mejorar el estado clínico del paciente y disminuir los riesgos anestésicos. Aún así, los perros sometidos a adrenalectomía deben ser cuidadosa-mente monitorizados intraoperativamente, incluyendo temperatura, electrocardiograma, presión sanguínea y perfusión de los tejidos. Dado que la glándula adrenal contralateral está atrofiada, la insuficiencia adrenocor-tical aparece rápidamente después de la adrenalec-tomía, a menos que se administren glucocorticoides durante y después de la cirugía. Utilizaremos dexame-tasona (0.1 a 0.2 mg/kg) intravenosa justo antes de la adrenalectomía, al final de la cirugía y después cada 6 a 8 horas en el período postoperatorio inmediato.

La adrenalectomía puede dar lugar a complicaciones postoperatorias como una mala recuperación de la anestesia, fallo cardíaco, tromboembolia pulmonar, neumonía, pancreatitis e insuficiencia renal aguda. Es necesaria una monitorización intensiva postope-ratoria para prevenir, reconocer y tratar esas com-plicaciones potenciales. La función renal y el estado electrolítico y ácido-base deben ser monitorizados y sus alteraciones deben ser corregidas en la medida necesaria. Para evaluar la reserva adrenal y excluir metástasis ocultas o resección incompleta, debe rea-lizarse un test de estimulación con ACTH en el primer día tras la operación. Una vez completado el test, debe administrarse prednisona a la dosis de 0.5 mg/kg durante 3 a 4 días. Si en el test de estimulación con ACTH se demuestra una insuficiencia adrenal, esta dosis puede reducirse progresivamente durante 10 a 14 días, para luego mantener una dosis de man-tenimiento de 0.2 mg/kg al día. La administración de prednisona se continúa a esta dosis hasta que el resto de la glándula adrenal haya recuperado su fun-ción, determinada mediante el test de estimulación con ACTH. En la mayoría de los casos, la prednisona puede ser interrumpida en un período de 2 meses. La administración de glucocorticoides se interrumpe si el test de estimulación con ACTH posterior a la opera-ción muestra algún tumor residual, demostrado por unos niveles normales o altos de cortisol sérico en la prueba de estimulación con ACTH.Mitotano

El mitotano se utiliza en el tratamiento de la neoplasia adrenocortical, como un agente quimioterápico, con la finalidad de destruir todo el tejido tumoral adrenal. El objetivo de este tratamiento es la disminución de las concentraciones séricas de cortisol, antes y después de

la administración de ACTH, hasta niveles bajos o in-detectables (<1.0 µg/dl). Para alcanzar este objetivo, pueden ser necesarias dosis altas y en algunos anima-les aparece toxicidad al medicamento. El tratamiento con mitotano es preferible, antes que la cirugía, cuan-do hay evidencia de metástasis, si el tumor no es ex-traíble o si el dueño rechaza el tratamiento quirúrgico. Inicialmente, el mitotano se administra a diario, mien-tras que el tratamiento de mantenimiento comenzará cuando el cortisol descienda a niveles bajos.

El tratamiento con mitotano para los tumores adrena-les requiere dosis más altas que para el tratamiento del hiperadrenocorticismo hipofisario y se inicia a una do-sis de 50 a 75 mg/kg diarios, divididos en dos tomas durante 10 a 14 días, junto con la administración de prednisona (0.2 mg/kg/día). La efectividad de este tra-tamiento inicial se evalúa con un test de estimulación con ACTH (la prednisona no deberá administrarse la mañana en que se realiza esta prueba). Si las concen-traciones de cortisol, antes y después de la adminis-tración de ACTH, disminuyen, pero permanecen den-tro del rango normal o ligeramente elevadas, la dosis diaria de mitotano (50-75 mg/kg/día) debe continuar y se repetirá el test de estimulación, de 7 a 10 días más tarde, hasta que los niveles de cortisol desciendan por debajo del rango normal de referencia. Si la res-puesta del cortisol sérico a la ACTH se mantiene ele-vada o no ha cambiado, la dosis de mitotano se debe incrementar a 100 mg/kg/día, realizando el test de estimulación con ACTH cada 7-10 días. Si el cortisol permanece aún elevado, la dosis se debe incrementar en 50 mg/kg/día tras cada test de estimulación, has-ta que muestre niveles bajos de cortisol o hasta que aparezcan efectos secundarios de este medicamento. Si aparece una toxicidad directa al medicamento (no como resultado de una concentración baja de corti-sol), la terapia diaria de mitotano se debe continuar a la dosis más alta tolerada hasta que los niveles de cor-tisol hayan disminuido. El tratamiento de mantenimien-to de mitotano comienza una vez que estos valores se encuentran por debajo del rango normal.

Como tratamiento de mantenimiento, se administra entre 100 y 200 mg/kg a la semana, dividido en dos tomas, junto con la dosis de prednisona de manteni-miento (0.2 mg/kg/día). El test de estimulación con ACTH se debe repetir entre 1 y 2 meses después de iniciar la terapia de mantenimiento, para asegurarnos que la concentración de cortisol sérico permanece en los niveles deseados. Si las concentraciones de corti-sol, antes y tras la administración de ACTH, permane-cen en los niveles bajos en esta primera evaluación, se mantendrá la dosis hasta ahora utilizada. Si, por


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contra, las concentraciones de cortisol se han incre-mentado hasta situarse dentro del rango normal (1.4 µg/dl o 25-125 nmol/L), la dosis de mantenimiento se incrementará un 50%. Si las concentraciones han aumentado por encima del rango normal, se reanu-da el tratamiento diario de mitotano (50-100 mg/kg/día) hasta que los niveles de cortisol se encuentren de nuevo por debajo de los niveles normales; la dosis de mantenimiento, entonces, se incrementa en un 50%. Ocasionalmente, se necesitan dosis de mantenimiento de 300-400 mg/kg. Los ajustes de la dosis se basarán en tests de estimulación con ACTH periódicos, realiza-dos a intervalos de entre 3 y 6 meses. Los efectos secundarios del tratamiento con mitotano incluyen anorexia, debilidad, letargia y vómitos. Estas reacciones adversas, suelen ser debidas al efecto tóxi-co directo de las altas dosis de mitotano y no a bajas concentraciones de cortisol. Cuando estos efectos se-cundarios ocurren, la administración de mitotano se interrumpe y se continúa el tratamiento de prednisona hasta que el animal es evaluado. En este momento se realizará un test de estimulación con ACTH. Si las concentraciones electrolíticas son normales, pero el cortisol es indetectable o bajo, la dosis diaria de predni-sona se incrementa a 0.4 mg/kg/día, para excluir la deficiencia de cortisol como causa de estos efectos adversos. Si a pesar del incremento del tratamiento con glucocorticoide, los signos reaparecen cuando se establece nuevamente el tratamiento con mitotano, se deduce que son consecuencia directa de su admi-nistración. En los perros en los que se sospecha esta toxicidad, se reanuda el tratamiento a una dosis entre un 25 y un 50% más baja. Como consecuencia de esto, las concentraciones de cortisol probablemente se incrementen hasta situarse dentro o por encima del rango normal. Las concentraciones de cortisol, no obstante, deben mantenerse dentro del rango nor-mal, para evitar la reaparición de síntomas de hipe-radrenocorticismo. Se podrá intentar posteriormente una dosis de mantenimiento más alta; desafortuna-damente, la reaparición de efectos secundarios ad-versos es probable. La deficiencia completa de glu-cocorticoides y mineralocorticoides (enfermedad de Addison) puede desarrollarse en algunos perros tras el tratamiento con altas dosis de mitotano. Si esta enfermedad de Addison iatrogénica se desarrolla, la administración de mitotano se interrumpe y se debe proporcionar tratamiento con mineralocorticoides y glucocorticoides. No es necesario continuar adminis-trando mitotano en estos animales, a menos que se resuelva el hipoadrenocorticismo y las concentracio-nes de cortisol vuelvan a situarse dentro de niveles normales o altos. La enfermedad de Addison iatro-

génica no es indeseable, y de hecho, puede mejorar el pronóstico a largo plazo del animal, ya que impli-caría que todo el tejido neoplásico adrenocortical ha sido destruido.

Trilostano

La efectividad del trilostano no ha sido aún evaluada extensamente en el hiperadrenocorticismo canino adre-nal, sin embargo, en los casos clínicos publicados hasta el momento, el trilostano es también efectivo en la reso-lución de los signos clínicos relacionados con la hiper-cortisolemia crónica. No obstante, hemos de considerar que el trilostano no interfiere en la evolución de la neo-plasia adrenal, debido a que actúa mediante un blo-queo enzimático, por lo que el pronóstico de los perros con hiperadrenocorticismo adrenal continúa estando en función de la malignidad, el grado de invasión local y la presencia de metástasis de la neoplasia adrenal. El mitotano, debido a su capacidad de destruir el tejido adrenal, es el tratamiento médico de elección en los casos de hiperadrenocorticismo de origen adrenal.

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Podemos considerar la insuficiencia renal, la pio-metra, la diabetes mellitus y el hiperadrenocorticis-mo como las causas más frecuentes de poliuria y polidipsia en el perro. En el gato, las causas más frecuentes son la insuficiencia renal, la diabetes y el hipertiroidismo.

Aparte de esas causas más frecuentes, podemos con-siderar otro grupo de enfermedades como causa re-lativamente poco frecuente de poliuria y polidipsia. Dentro de este grupo incluimos la pielonefritis, la insuficiencia hepática y la hipercalcemia. El diagnósti-co clínico de estas enfermedades puede ser difícil, ya que en algunas fases, la poliuria/polidipsia pueden ser el único signo clínico. De ahí que sea fundamental se-guir un buen protocolo diagnóstico en los pacientes con poliuria/polidipsia y, tras descartar las causas más frecuentes, excluir estas otras menos frecuentes me-diante un cultivo de orina, un test de ácidos biliares y la determinación de la calcemia.

Las principales causas de hipercalcemia en el perro son neoplasia (principalmente linfoma, adenocarcino-ma de saco anal y mieloma), hiperparatiroidismo pri-mario, enfermedad de Addison, enfermedades granu-lomatosas, intoxicación por vitamina D, osteolisis y fallo renal. En el gato, las causas de hipercalcemia son similares, si bien la hipercalcemia como consecuencia de una neoplasia es menos frecuente y existe otra cau-sa, la hipercalcemia idiopática felina.

Seguidamente veremos las causas menos frecuentes de poliuria/polidipsia en el perro y en el gato.

1. Enfermedades renales congénitas o juveniles 2. Fallo renal agudo poliúrico3. Diuresis postobstructiva 4. Leptospirosis 5. Hiponatremia 6. Hipokalemia7. Hipoadrenocorticismo8. Feocromocitoma9. Hiperaldosteronismo primario (Síndrome de Conn)10. Acromegalia11. Policitemia12. Esplenomegalia (HSA bazo)13. Leiomiosarcoma14. Dieta, medicamentos, toxinas15. Diabetes insípida nefrogénica primaria (DI nef 1ª)16. Polidipsia psicogénica 17. Diabetes insípida central

Tabla 1. Causas menos frecuentes de poliuria/polidipsia.

CAUSAS RENALES

La insuficiencia renal crónica y la pielonefritis son causas frecuentes de poliuria y polidipsia en el perro y en el gato, sin embargo, existen otras enferme-dades renales menos frecuentes, primarias o secun-

CAUSAS MENOS FRECUENTES DE POLIURIA Y POLIDIPSIA


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darias, que también pueden dar lugar a un cuadro clínico caracterizado por poliuria y polidipsia.

ENFERMEDADES RENALES CONGÉNITAS O JUVENILES

Aunque la mayoría de las causas renales de poliuria po-lidipsia son adquiridas, existen algunas enfermedades congénitas o juveniles como el Síndrome de Fanconi, la displasia renal, la nefritis hereditaria o la enfermedad poliquística renal. Los pacientes con estas enfermeda-des suelen presentar poliuria/polidipsia cuando estas enfermedades provocan un fallo renal, sin embargo, la poliuria/polidipsia puede aparecer también sin fallo re-nal o antes de que podamos detectarlo.

El síndrome de Fanconi se caracteriza por la presencia de glucosuria en ausencia de hiperglucemia. Ocurre como consecuencia de un defecto en los túbulos re-nales donde se reabsorbe agua, azúcar, minerales y aminoácidos y estos pacientes, aparte de glucosuria, pueden presentar alteraciones electrolíticas, deshidra-tación y otros problemas. Se denomina Glucosuria Re-nal Primaria el proceso que provoca glucosuria con glucemia normal y sin otras alteraciones renales (pér-dida de solutos como aminoácidos o electrolitos).

El síndrome de Fanconi afecta generalmente a perros adultos jóvenes (1-7 años) y puede aparecer de forma congénita en algunas razas (Basenji, Schnauzer, Shetland Sheepdog o Elkhound noruego) o adquirido por daños en los tubúlos a consecuencia de otras enfermedades (colangiohepatitis, pancreatitis, leptospirosis, etc).

El primer signo clínico es con frecuencia la pu/pd y pos-teriormente aparece la pérdida de peso o debilidad. Estos pacientes suelen evolucionar hacia un fallo renal y padecen con frecuencia infecciones de orina. A dife-rencia de otras patologías renales hereditarias, el sín-drome de Fanconi no provoca alteraciones estructurales renales.

No existe tratamiento específico, aunque estos pacien-tes deben recibir tratamiento para la insuficiencia renal. Se debe monitorizar el estado ácido-base del paciente, la concentración de electrolitos y la presencia de infec-ciones urinarias.

FALLO RENAL AGUDO POLIÚRICO

El fallo renal agudo cursa generalmente con oliguria o anuria, aunque también puede aparecer ocasio-

nalmente en forma poliúrica, si bien se trata de una presentación poco frecuente. Las causas de fallo renal agudo son urolitiasis, pielonefritis, linfoma renal, lep-tospirosis, hipercalcemia, antiinflamatorios no esteroi-deos y aminoglucósidos.

El manejo del fallo renal consiste en investigar sus causas y tratarlas cuando sea posible (pielonefritis, leptospirosis, hipercalcemia, obstrucción, etc). La flui-doterapia es una parte fundamental del tratamiento del fallo renal poliúrico. Para calcular las necesidades del paciente tendremos en cuenta no sólo el grado de deshidratación y la dosis de mantenimiento, sino tam-bién las pérdidas, especialmente cuando la poliuria es intensa.

Se monitorizará el paciente al menos dos veces al día. Se ajustará la fluidoterapia en función del peso, el es-tado de hidratación, la concentración de electrolitos y el equilibrio ácido-base. También trataremos las com-plicaciones gastrointestinales de la uremia.

DIURESIS POSTOBSTRUCTIVA

Tras la resolución de una obstrucción urinaria, puede aparecer un periodo de diuresis intensa e hipokalemia, por lo que debemos ir adaptando la cantidad de sue-roterapia y la cantidad de suplemento de potasio a la producción de orina y a la concentración de potasio. Los electrolitos se deben repetir cada 4-6 horas.

En muchos animales se realizará una cateterización urinaria para lograr la desobstrucción. Tanto la catete-rización como la diuresis postobstructiva predisponen al paciente a una infección urinaria.

LEPTOSPIROSIS

La leptospirosis es una enfermedad bacteriana zoonóti-ca que generalmente se trasmite mediante el contacto con orina o agua contaminada. Existen unos 200 seroti-pos y al menos 8 de ellos son capaces de infectar al pe-rro. En el gato la leptospirosis es menos frecuente. Este microorganismo se multiplica en el sistema circulatorio y en varios órganos (riñón, hígado, bazo, etc) provocan-do una sintomatología que varía en función del serotipo de leptospira y de la respuesta inflamatoria.

El serotipo icterohemorrhagica provoca ictericia, fa-llo renal, uremia y pirexia, mientras que los serotipos pomona, bratislava y grippotyphosa pueden provocar


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fallo renal agudo sin fallo hepático y el serotipo ca-nicola provoca nefritis con menor daño hepático, en estos casos la poliuria/polidipsia puede ser el síntoma principal.

A medida que se desarrollan defensas contra este mi-croorganismo, se va eliminando progresivamente de los órganos, excepto de los riñones, donde suele v en las células epiteliales de los túbulos renales hasta 4 años.

La presentación clínica de los perros con leptospirosis es variable, desde sobreaguda y fatal hasta subclínica. Las manifestaciones más frecuentes de la leptospirosis clínica son fiebre, anorexia, vómitos, deshidratación y poliuria, mientras que los signos menos frecuentes son uveitis, meningitis e infertilidad.

La función renal de los perros infectados puede nor-malizarse en semanas o puede evolucionar hacia un fallo renal crónico compensado, caracterizado princi-palmente por poliuria.

El diagnóstico presuntivo se basa en pruebas diagnós-ticas rutinarias en las que se puede detectar leucocito-sis, trombocitopenia, azotemia, aumento de enzimas hepáticas, bilirrubinuria, proteinuria y un sedimento activo; mientras que la confirmación del diagnóstico se realiza mediante serología o PCR.

El tratamiento de la leptospirosis debe incluir trata-miento para la leptospiremia y para la infección renal. Como tratamiento para la leptospiremia se utiliza la amoxicilina o ampicilina, mientras que para la infec-ción renal se utiliza doxiciclina (5 mg/kg/12h x 2 se-manas). También será necesario el tratamiento de las complicaciones derivadas de la insuficiencia renal.

Las vacunaciones ante L. icterohaemorrhagiae y cani-cola han reducido la virulencia de las infecciones por leptospirosis. En zonas endémicas es esencial la va-cunación anual o semestral de los perros. Todos los pacientes con sospecha de leptospirosis deben recibir tratamiento con doxiciclina y las personas deben evitar entrar en contacto con la orina infectada.

HIPONATREMIA

No podemos considerar la hiponatremia como una enfermedad, pero sí como una causa de poliuria/po-lidipsia. La hiponatremia puede aparecer como con-secuencia de enfermedad gastrointestinal, cardiaca, renal o enfermedad de Addison. También puede apa-recer en pacientes con derrames pleurales o ascitis, en pacientes con polidipsia psicogénica o que reciben tra-

tamientos con diuréticos. Sospecharemos de Addison en aquellos pacientes con un cuadro clínico inespe-cífico (apatía, debilidad, pérdida de apetito, vómitos, etc) y que presenten hiponatremia e hiperkalemia. La hiperglucemia, la hiperproteinemia y la hiperlipemia pueden dar lugar a una pseudo-hiponatremia.

Los signos clínicos provocados por la hiponatremia de-penderán de la rapidez con que se desarrolle el proce-so. Un descenso rápido de los niveles de sodio puede provocar edema cerebral y, por tanto, desorientación, ataxia, coma, convulsiones y muerte. Los cambios pro-gresivos son generalmente asintomáticos.

El tratamiento de la hiponatremia consiste en identifi-car y tratar la enfermedad o el problema que la pro-voca y, al mismo tiempo, tratar la hiponatremia. La corrección de la hiponatremia será lenta para evitar la deshidratación cerebral y posterior desmielinización, para ello usamos suero salino (0.9% NaCl).

HIPOKALEMIA

Es una alteración electrolítica frecuente en perros y en gatos. Puede ocurrir como consecuencia de una inges-ta insuficiente de potasio, pero generalmente ocurre por aumento de las pérdidas gastrointestinales o rena-les. Es frecuente en pacientes con anorexia que están recibiendo fluidoterapia o diuréticos, así como en ani-males con fallo renal, diabetes o con vómitos.

Los animales diabéticos, especialmente aquéllos con cetoacidosis, tienen disminuidas las reservas corpora-les de potasio. En pacientes diabéticos, sin embargo, la concentración sérica de potasio puede ser normal o elevada debido a la acidosis, que desplaza el potasio extracelularmente. Tras la corrección de la acidosis y la administración de insulina, el potasio será redirigi-do intracelularmente y la concentración plasmática de potasio puede disminuir de forma drástica. Por tanto, en los animales diabéticos se debe monitorizar la con-centración de potasio varias veces al día.

Los signos clínicos característicos de la hipokalemia son debilidad y poliuria/polidipsia. Por lo general, estos pa-cientes no son capaces de concentrar la orina. La hi-pokalemia puede también provocar letargia, íleo y de-presión miocárdica y si la hipokalemia es severa puede progresar hasta una debilidad extrema de los músculos intercostales que lleva a la muerte por hipoventilación.

Es conveniente evaluar la magnesemia en pacientes que no responden a la suplementación de potasio, ya


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que ésta puede ser la causa de la falta de respuesta. En caso de hipomagnesemia se utiliza sulfato magné-sico a 1mEq/kg/24 horas.

HIPOADRENOCORTICISMO

La función renal de los perros con hipoadrenocorticismo (Enfermedad de Addison) por lo general es normal. Sin embargo, estos animales presentan poliuria, polidipsia y una densidad urinaria baja a pesar de la azotemia. La deficiencia de mineralocorticoides (aldosterona) impide la reabsorción de sodio y agua en los túbulos renales, aumentando las pérdidas de sodio y agua, lo que da lugar a poliuria, hiponatremia y deshidratación.

Aunque muchos pacientes con Addison presentan po-liuria/polidipsia, rara vez son éstos los únicos síntomas de la enfermedad. La mayoría de estos pacientes pre-sentan además letargia, debilidad, temblores, pérdida de apetito y/o vómitos.

Esta enfermedad afecta principalmente a hembras (60-70%) adultas jóvenes y suelen presentar una cuadro clínico inespecífico, con altibajos y que responde bien a tratamientos con sueroterapia. La mayoría de estos pacientes presentan azotemia, hiponatremia e hiperka-lemia, y la confirmación del diagnóstico de hipoadre-nocorticismo se realiza mediante la confirmación de unos niveles bajos de cortisol antes y tras la administra-ción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH).

El tratamiento del hipoadrenocorticismo consiste en la administración de dosis de mantenimiento de gluco-corticoides (prednisona 0.1-0.2 mg/kg/día) y minera-locorticoides (fludrocortisona 0.01 mg/kg/12 horas)

FEOCROMOCITOMA

Los feocromocitomas son tumores de la médula adre-nal que producen cantidades excesivas de catecola-

minas. Estos tumores también pueden tener un origen extraadrenal y, en este caso, se denominan como pa-ragangliomas. Pueden ser unilaterales o bilaterales, benignos o malignos y funcionalmente activos o inac-tivos. Los feocromocitomas en el perro y en el gato se detectan frecuentemente como hallazgos inesperados (incidentalomas) durante una exploración ecográfica abdominal o durante una necropsia.

Aunque la mitad de los perros con feocromocitoma permanecen asintomáticos, algunos pueden presentar síntomas graves. Los síntomas pueden estar relacio-nados con el exceso de catecolaminas (debilidad, ta-quicardia, jadeo, poliuria o colapso) o con la invasión de estructuras adyacentes como la vena cava caudal (ascitis, edema en las extremidades posteriores, etc). En el examen físico podemos encontrar signos asociados al exceso de catecolaminas, como taquipnea o taqui-cardia, aunque su ausencia no descarta la enfermedad. También podemos detectar otras arritmias cardiacas como extrasístole ventricular, bloqueo auriculoventri-cular o taquicardia auricular. El 40-50% de los perros con feocromocitoma presentan hipertensión; cuando la presión arterial es muy alta (>180 mmHg) aumenta el riesgo de complicaciones asociadas a la hipertensión sistémica. La hipertensión suele ser episódica, por lo que una medición de presión arterial normal no descar-ta tampoco el diagnóstico de feocromocitoma. Entre un 15-60% de los perros con feocromocitoma presentan anemia en el momento del diagnóstico y puede ser consecuencia de hemorragias o de enfer-medad crónica. Por otro lado, en un 25-40% de estos animales encontraremos leucocitosis que puede resul-tar inducida por las catecolaminas o debida a necrosis o inflamación asociada al tumor o por enfermedades concurrentes.

La medición de catecolaminas puede ser de utilidad para confirmar el diagnóstico en pacientes en los que sospechamos un feocromocitoma. Sin embargo, estas determinaciones se realizan rara vez en los laborato-

K sérico (mEq/L) KCl (mEq) a añadir a 1 L de suero Cantidad máxima (ml/kg/h)

3.6-5.0 20 24

3.1-3.5 30 16

2.6-3.0 40 11

2.1-2.5 60 8

< 2.0 80 6

La corrección de la hipokalemia se realiza mediante la administración de KCl, sin exceder 0.5 mEq/kg/hr.


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rios veterinarios debido a su escasa disponibilidad, a los problemas para la obtención de muestras de orina de 24 horas y a la falta de rangos de referencia bien establecidos para animales de compañía.

El diagnóstico, por tanto, se establece mediante la sospecha clínica, las mediciones de presión arterial, la visualización de la masa adrenal, el descarte de otras causas de hipertensión y de otros tumores adrenales y la histología tras la adrenalectomía.

El tratamiento de elección para los perros con feocro-mocitoma es la extirpación quirúrgica. Sin embargo, el tratamiento médico es importante para estabilizar al paciente antes de la cirugía y también puede ser necesario, a largo plazo, en animales con tumores no extirpables o metastáticos.

Antes de la extirpación de un feocromocitoma, se re-comienda utilizar bloqueantes alfa y beta adrenérgicos para corregir la vasoconstricción y permitir la expan-sión del volumen plasmático. Se recomienda utilizar fenoxibenzamina (0,25 mg/kg/12h VO) durante al menos dos semanas antes de la cirugía. Esta dosis se puede aumentar progresivamente hasta que se norma-lice la presión arterial.

Cuando la resección quirúrgica no es posible o es in-completa, será necesario un tratamiento médico a lar-go plazo para controlar la hipertensión o el crecimiento del tumor. En medicina humana se ha utilizado trata-miento quimioterápico con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina resultando en una respuesta completa o parcial en el 57% de los pacientes. En medicina veteri-naria no disponemos de información suficiente acerca de la efectividad de la quimioterapia en los pacientes con feocromocitoma.

El pronóstico de los perros con feocromocitoma es muy variable y depende de la presencia de malignidad. En aproximadamente la mitad de los feocromocitomas po-dremos confirmar que son malignos al detectarse invasión local o metástasis. La distinción histológica entre benigno y maligno es difícil en tumores no invasivos ni metastáticos. La esperanza de vida media de perros tras la extirpación completa de un feocromocitoma es de 18-24 meses.

HIPERALDOSTERONISMO

El hiperaldosteronismo primario (Aldosteronoma o síndrome de Conn) es un tumor que parte de la capa más externa de la corteza adrenal (zona glomerulosa) produciendo cantidades excesivas de aldosterona. Es

una enfermedad muy poco frecuente en el perro, si bien en el gato su prevalencia va en aumento.

Las concentraciones elevadas de este mineralocorticoi-de favorecen la retención de sodio y la aparición de hipertensión. Otra consecuencia a largo plazo de unos niveles altos de aldosterona es el aumento de la elimi-nación renal de potasio que provoca una hipopotase-mia. Esta alteración electrolítica es parte fundamental en el diagnóstico clínico de esta enfermedad y puede ser grave (K+ <2.5) ocasionando en el 85% de los gatos una polimiopatía que se puede manifestar como una debilidad de los músculos extensores cervicales (ventroflexión del cuello en el 64% de los gatos con polimiopatía), debilidad en el tercio posterior y dolor (27%) y debilidad muscular generalizada (paresia en el 27%).

Consideramos, por tanto, el aldosteronoma como el principal diagnóstico diferencial en aquellos gatos o perros con una masa adrenal y con un cuadro clínico de debilidad e hipokalemia. La mitad de estos pacien-tes tienen un comienzo agudo de debilidad extrema y el 40% presentan además alteraciones oculares se-cundarias a la hipertensión como retinopatía hiperten-siva, ceguera aguda por hemorragia intraocular y des-prendimiento de retina. Otros signos menos frecuentes en gatos, que pueden manifestarse previamente a la debilidad muscular son poliuria y polidipsia (25% de los casos), polifagia (16%), rigidez de las extremidades anteriores (8%) o disfagia (8%).

La hipokalemia es la alteración laboratorial más frecuente en estos pacientes (más del 90% de estos animales presentan hipokalemia en la evaluación ini-cial), si bien las concentraciones de sodio permane-cen dentro del rango de referencia en la mayoría de ellos. Aproximadamente, la mitad de los gatos con un aldosteronoma presentan azotemia y más del 90% de los gatos muestran hipertensión. La concentración de aldosterona está muy elevada en todos los gatos (valor medio: 5820 pmol/l; valor de referencia: 150-430). En el estudio de Ash y colaboradores, de 13 gatos con hiperaldosteronismo primario, se confirmó la presen-cia de una masa unilateral en 11 (5 adenomas y 6 adenocarcinomas), mientras que los dos restantes pre-sentaban adenomas bilaterales.

Aunque generalmente se relaciona el hiperaldostero-nismo primario con una masa adrenal que produce cantidades excesivas de aldosterona, hemos de con-siderar que existen otras formas de presentación. Una de ellas es una masa adrenal que provoca un cuadro clínico compatible con aldosteronoma (debilidad, hi-


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pertensión e hipokalemia) pero con unos niveles de aldosterona indetectables, en estos casos el exceso de mineralocorticoides puede ser debido a una pro-ducción elevada de otros mineralocorticoides como la desoxicorticosterona.

Otra presentación cada vez más frecuente es el hipe-raldosteronismo primario idiopático en el que existe unos niveles altos de aldosterona, pero no se localiza un tumor adrenal, sino una hiperplasia difusa o nodu-lar. En el hiperaldosteronismo primario (aldosterono-ma e idiopático), las concentraciones de aldosterona son altas, mientras que la actividad de renina es baja o normal-baja, lo que indica que la secreción de al-dosterona es autónoma. En cambio, el hiperaldostero-nismo secundario es consecuencia de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en enferme-dades cardiacas, renales o hepáticas y, por tanto, la actividad de la renina está aumentada.

La determinación de aldosterona es sencilla y la ofre-cen generalmente los laboratorios veterinarios, mien-tras que la determinación de la actividad de renina es más dificultosa y no se realiza frecuentemente.

ACROMEGALIA

La acromegalia es una enfermedad que se caracteri-za por un sobre-crecimiento de los tejidos conectivos, óseos y de las vísceras como consecuencia de una se-creción excesiva de hormona de crecimiento en ani-males adultos. Cuando esta secreción excesiva ocurre antes del cierre de las placas de crecimiento da lugar a un crecimiento excesivo, lo que se conoce como gi-gantismo.

En el gato, la secreción excesiva de hormona de cre-cimiento (somatotropina o GH “growth hormone”) procede de un tumor hipofisario; mientras que en el perro, la causa más frecuente de un exceso de produc-ción de GH es la producción mamaria inducida por progesterona endógena o por progestágenos exóge-nos. La neoplasia hipofisaria también puede provocar acromegalia en el perro, si bien es una causa poco frecuente.

En el perro, la acromegalia es más frecuente en hem-bras, mientras que en gatos es más frecuente en ma-chos. El efecto anabólico del exceso de GH sobre los tejidos blandos puede producir síntomas respiratorios como estridor respiratorio, jadeo, intolerancia al ejer-cicio o fatiga. Estos signos son frecuentes en el perro y menos evidentes en el gato.

La sintomatología más frecuente es el incremento de peso y tamaño corporal, el aumento de tejidos blandos y de piel, el aumento de tamaño de órganos abdominales (hígado, bazo, riñones), el aumento de tamaño de la cara y de la parte distal de las extremi-dades, el prognatismo inferior, el incremento de los espacios interdentales y la presencia de artropatías múltiples.

Por otro lado, la GH provoca una fuerte resistencia a la insulina, por lo que la mayoría de los animales acromegálicos son diabéticos y su regulación es muy difícil. Estos animales requieren grandes cantidades de insulina (> 2 UI/kg peso) para obtener un buen control de la enfermedad (resistencia a la insulina). En ocasiones, dosis extremadamente altas de insulina (10 U/kg) no son capaces de disminuir la hiperglucemia. En un estudio retrospectivo de gatos acromegálicos, el 95% eran diabéticos con resistencia a la insulina, y los síntomas más frecuentes eran polidipsia, poliuria, polifagia e incremento de peso.

Mediante el uso de la radiología y la ecografía po-dremos evaluar los órganos internos, siendo frecuente la cardiomegalia, hepatomegalia, renomegalia, esple-nomegalia y adrenomegalia.

El diagnóstico de la hipersecreción de la GH en pe-queños animales no se realiza, generalmente, midien-do la concentración de GH. Por un lado, porque no está disponible en los laboratorios veterinarios y por otro, porque se secreta de forma pulsátil, lo que resta sensibilidad a la prueba (algunos animales con acro-megalia pueden tener concentraciones puntuales de GH normales).

Desde hace años se ha demostrado que la determina-ción de IGF-I (Insulin-like growth factor I) es útil para el diagnóstico de acromegalia. Esta prueba sí se realiza habitualmente en los laboratorios veterinarios. El diag-nóstico se debe completar mediante la visualización de un tumor hipofisario mediante resonancia magnética o tomografía axial computerizada, especialmente impor-tante en la acromegalia felina.

El tratamiento de la acromegalia canina consiste ge-neralmente en eliminar el tratamiento con progestáge-nos y realizar una ovariectomía u ovariohisterectomía si se trata de una hembra no esterilizada. Con esto se consigue reducir progresivamente los niveles de GH y la mayoría de la sintomatología es reversible. La dia-betes puede mantenerse a pesar de la resolución de la acromegalia, ya que se puede llegar a un agotamiento irreversible de la función pancreática.


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En el gato, el tratamiento irá dirigido al tumor hipo-fisario. La opciones terapéuticas son la terapia con Cobalto, la hipofisectomía y el tratamiento médico. El tratamiento médico con un análogo de la somatos-tatina (Ocreotide®) disminuye las concentraciones de GH, pero no es aplicable a largo plazo porque es caro y requiere varias inyecciones diarias.

El pronóstico de la acromegalia en el perro es bue-no, siempre que se elimine la fuente de progesterona, mientras que en el gato es reservado, siendo el tiempo de supervivencia de 4 a 42 meses.

POLICITEMIA

La policitemia es un recuento celular sanguíneo ele-vado. Como los glóbulos blancos y las plaquetas re-presentan una parte muy pequeña del total de células sanguíneas, generalmente la causa de policitemia es un aumento de la serie roja (eritrocitosis).

Consideramos que un paciente tiene policitemia cuando el hematocrito es superior a 55%, aunque algunas razas como los galgos pueden presentar re-cuentos de glóbulos rojos ligeramente altos de forma fisiológica.

En los animales deshidratados, la disminución del vo-lumen plasmático da lugar a una aumento relativo del volumen que ocupan las células sanguíneas (policite-mia relativa). En estos casos, la policitemia suele ser leve o moderada (hematocrito <65%).

La policitemia absoluta se caracteriza por una au-mento real del volumen que ocupan las células san-guíneas y la policitemia puede ser desde leve a seve-ra. La policitemia absoluta puede ser inducida por la eritropoyetina, en este caso se denomina policitemia secundaria. La hipoxia crónica es una causa de polici-temia absoluta secundaria, como ocurre en animales con shunt cardiaco derecho-izquierdo o enfermeda-des pulmonares crónicas como el infiltrado pulmonar eosinofílico. Otra causa de policitemia absoluta se-cundaria es la producción excesiva de eritropoyetina producida por un tumor renal. Finalmente, los ani-males que viven a gran altitud tienen menor oxígeno disponible, por lo que también tienden a generar una policitemia absoluta secundaria, si bien suele ser leve o moderada.

La policitemia absoluta primaria o policitemia vera se origina por una enfermedad mieloproliferativa de la mé-dula ósea de forma independiente a la eritropoyetina.

Algunas enfermedades endocrinas como el hiperadre-nocorticismo o el hipertiroidismo cursan con policite-mia absoluta, sin embargo, en estos casos la polici-temia es generalmente leve (hematocrito <60%) y no provoca signos clínicos.

Los signos clínicos de policitemia dependen en gran medida del origen de la enfermedad. Los animales con un hematocrito extremadamente alto pueden presentar un aumento de la viscosidad sanguínea y signos clínicos como poliuria/polidipsia, vómitos, diarrea, pérdida de apetito, debilidad, convulsiones, fallo cardiaco, erite-ma superficial, engrosamiento de los vasos sanguíneos de la retina, hepatomegalia y esplenomegalia.

En animales jóvenes una de las causas más probables es un shunt cardiaco derecho-izquierdo, mientras que en animales adultos y geriátricos son más frecuentes las causas renales, respiratorias o endocrinas.

El tratamiento de la policitemia varía en función de la causa; la eliminación de la causa normalizará el hematocrito. Sin embargo, algunos pacientes con po-licitemia severa requieren un tratamiento de urgencia. El tratamiento de urgencia está indicado en animales con un hematocrito superior a 75% y consiste en una flebotomía. No debemos eliminar más de 20 ml de sangre por kg de peso del animal. La flebotomía se puede repetir a diario hasta que el hematocrito des-cienda hasta el 60%. Debemos evitar una reducción excesiva y rápida del hematocrito, ya que puede pro-vocar síncopes o convulsiones.

Como tratamiento de mantenimiento a largo pla-zo de la policitemia podemos usar la hidroxiurea. Comenzamos con una dosis de 30 mg/kg/día x 1 semana, luego 15 mg/kg/día hasta la remisión y posteriormente reducimos la dosis hasta la dosis mí-nima efectiva. La hidroxiurea no reduce el número de glóbulos rojos ya existentes, sino que reduce su producción, por tanto es conveniente realizar primero la flebotomía y continuar con la hidroxiurea. Es con-veniente hacer hemogramas cada 2-3 meses en los animales que reciben esta medicación ya que puede provocar citopenias.

ESPLENOMEGALIA

(masas esplénicas) Aproximadamente dos tercios de lo tumores esplénicos son hemangiosarcomas; mientras que las opciones menos probables son sarcomas anaplá-sicos, hiperplasia linfoide, leiomiosarcoma, hematoma, abscesos o alteraciones no específicas como congestión.


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Algunos perros con lesiones esplénicas presentan po-liuria y polidipsia. Aunque el origen de la poliuria y polidipsia en estos pacientes es incierto, podría estar relacionado con el dolor o con la hipovolemia rela-cionada con el sangrado de los tumores esplénicos.

MEDICAMENTOS Y DIETA

Gran variedad de medicamentos como glucocorti-coides, tiroxina, diuréticos y anticolvulsivantes pueden provocar poliuria/polidipsia. Algunas dietas, especial-mente aquellas bajas en proteínas, pueden también ocasionar poliuria debido a una disminución de la to-nicidad medular renal.

Por tanto, cuando estamos ante un paciente con poliuria y polidipsia, es muy importante hacer una anamnesis de-tallada que nos permita descartar o confirmar la influen-cia de los medicamentos y la dieta en la sintomatología.

La mayoría de los animales con poliuria/polidipsia tiene alguno de los problemas anteriormente mencionados. Si hemos descartado estas causas, debemos pensar en la posibilidad de una polidpsia psicogénica, una diabe-tes insípida nefrogénica y una diabetes insípida central.

POLIDIPSIA PSICOGÉNICA

La polidipsia psicogénica es una causa de poliuria/polidipsia en la que, a diferencia de la mayoría de las anteriores causas, la poliuria es una consecuencia de la polidipsia.

El origen de este comportamiento compulsivo para beber agua puede estar ocasionado por la ansiedad, puede ser un comportamiento aprendido o puede incluso tratarse de una manifestación clínica de una lesión primaria del sistema nervioso central (tumor in-tracraneal) o secundaria a un problema metabólico (insuficiencia hepática)

Cuando se trata de un problema de comportamiento (ansiedad), la sintomatología y la densidad urinaria pueden tener grandes variaciones entre días distin-tos. Esta variabilidad le distingue de otras causas de poliuria/polidipsia que se manifiestan de forma conti-nua (hiperadrenocorticismo, diabetes o fallo renal).

DIABETES INSÍPIDA

La diabetes insípida suele provocar una poliuria y po-lidipsia de gran intensidad y una orina hipostenúrica

(densidad urinaria <1.008). A pesar de la poliuria, estos animales no se deshidratan mientras tengan ac-ceso al agua, pero corren un riesgo de deshidratación grave si no disponen de agua.

La causa de la diabetes insípida puede ser una secre-ción insuficiente de ADH (diabetes insípida central) o un problema en los receptores de ADH de las células tubulares renales (diabetes insípida nefrógena). La au-sencia de ADH o de respuesta a la ADH impide la re-absorción de agua en los túbulos distales y colectores renales, por lo que aparece la poliuria.

Diabetes insípida nefrogénica primaria

La insensibilidad renal a la ADH o diabetes insípida nefrogénica puede ocurrir como consecuencia de un problema renal primario o secundario. La diabetes in-sípida nefrogénica primaria es rara y consiste en un defecto estructural o funcional renal que impide la res-puesta renal a la ADH. Suele manifestarse cuando el perro o el gato tiene 2 ó 3 meses de edad.

La diabetes insípida nefrogénica secundaria puede ocurrir por una enfermedad renal progresiva o por otros problemas o enfermedades que afectan a la res-puesta renal a la ADH (hipercalcemia, hiperadreno-corticismo, pielonefritis, endotoxinas en animales con piometra, etc).

Diabetes insípida central

En la diabetes insípida central, la densidad urinaria suele ser inferior a 1.008, si bien existen otras causas de poliuria/polidipsia, como la piometra o el síndrome de Cushing, que también pueden provocar una orina con este grado de hipostenuria.

La diabetes insípida central aparece en animales con un daño en el sistema neurohipofisario que puede ser congénito como una malformación o de origen traumático, neoplásico, inflamatorio o idiopático. Los tumores que pueden causar una diabetes insí-pida son los adenomas y adenocarcinomas cromó-fobos hipofisarios, los craneofaringiomas y las me-tástasis de tumores de mama, linfoma, melanoma y carcinoma pancreático. En muchos pacientes la causa es desconocida, si bien en perros geriátricos la más frecuente es un tumor hipofisario.

Cuando estamos ante un paciente con poliuria y poli-dipsia intensa, sólo cuando hemos descartado la prác-tica totalidad de las causas de poliuria/polidipsia, ele-gimos entre las opciones para confirmar el diagnóstico


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de diabetes insípida y distinguir entre diabetes insípida nefrogénica y central. Las opciones son el test de priva-ción de agua, el test de privación de agua modificado, la medición de la concentración de ADH y administrar vasopresina (DDAVP o ADH).

El test de privación de agua no se recomienda por el riesgo de deshidratación que supone una retirada brus-ca del acceso al agua. Se ha descrito un test de priva-ción de agua modificado en el que la retirada de la mis-ma se realiza progresivamente; aún así, este test no se recomienda si el animal tiene azotemia, deshidratación, hipercalcemia o alguna enfermedad sistémica.

Una opción más sencilla y menos arriesgada es eva-luar la respuesta a la administración de vasopresina vía oral o conjuntival (Minurín comprimidos de 0.1 y 0.2 mg y gotas intranasales). La dosis oral para un perro de 20 kg es de 0.1 mg cada 8 horas, mientras que la preparación intranasal se utiliza generalmente en perros y gatos aplicando de 1 a 4 gotas en el saco conjuntival una o dos veces al día.

Tras comenzar la administración de vasopresina se monitoriza la ingesta de agua y la producción de ori-na: la ausencia de respuesta es compatible con una diabetes insípida nefrogénica. Los animales con dia-betes insípida central manifiestan una respuesta rápida y evidente de la sintomatología. Una vez alcanzada la respuesta adecuada podemos disminuir la dosis hasta averiguar la dosis mínima efectiva para el tratamiento a largo plazo.

Es importante descartar primero todas las causas de poliuria/polidipsia, ya que algunos perros con otras enfermedades (hiperadrenocorticismo, etc) pueden responder a la administración de ADH.

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Generalmente nos referimos a la resistencia a la insulina cuando un paciente diabético requiere dosis muy altas de insulina (>1.5 unidades de insulina (U) / kg por dosis) para controlar la diabetes. Esto ocurre porque existe una interferencia en la acción de la insulina que le impide ejercer su acción, es decir introducir la glucosa en el in-terior de las células.

La interferencia en la acción de la insulina puede suce-der por diversas causas y a diferentes niveles: antes de que la insulina se una al receptor celular; en la unión al receptor o después de dicha unión. Entre las causas más frecuentes están las hormonas que interactúan con los receptores de insulina como la hormona de crecimiento (GH) y los glucocorticoides, así como las enfermeda-des concurrentes. Algunas causas pueden provocar una resistencia a nivel del receptor y post-receptor como la obesidad. Por otro lado, la causa más frecuente de pér-dida de actividad de la insulina antes de la unión al receptor es la presencia de anticuerpos anti-insulina.

La resistencia a la insulina es, a su vez, una de las cau-sas predisponentes a la aparición de diabetes mellitus y una vez instaurada la diabetes es una causa frecuen-te de un mal control de la misma.

RESISTENCIA A LA INSULINA COMO CAUSA DE DIABETES MELLITUS

En el perro, una de las causas más frecuentes de apa-rición de diabetes mellitus es la resistencia a la insulina provocada por los progestágenos o los glucocorticoides. La progesterona, que en condiciones fisiológicas alcan-za niveles elevados durante la fase lútea del ciclo estral

RESISTENCIA A LA INSULINA

o diestro, induce la producción de GH en la glándula mamaria, que a su vez, da lugar a un aumento del fac-tor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I). La IGF-I tiene una estructura similar a la insulina e interactúa con sus receptores impidiendo su acción. Si la funcio-nalidad pancreática es normal, cuando los niveles de progesterona son elevados las células beta aumentan la producción de insulina para compensar este efec-to. Sin embargo, si la funcionalidad del páncreas está afectada por otras causas (por ejemplo pancreatitis crónica), o si el exceso de progestágenos se prolonga, se puede llegar a una situación de agotamiento de las células pancreáticas y aparece entonces la diabetes mellitus. No sólo la progesterona endógena sino tam-bién los progestágenos de síntesis producen resistencia a la insulina, y su administración inadecuada puede acabar en una diabetes mellitus.

El exceso de glucocorticoides produce resistencia a la insulina y, además, tiene un efecto hiperglucemiante, por lo que puede favorecer la aparición de diabetes mellitus. De hecho, aproximadamente entre un 5 y un 10% de perros con síndrome de Cushing espontáneo desarrollan diabetes mellitus y también la administra-ción crónica y excesiva de glucocorticoides puede des-encadenar una diabetes mellitus.

En el gato, la progesterona endógena no induce la producción de GH, aún así la administración de pro-gestágenos puede provocar resistencia a la insulina y diabetes mellitus ya que interfiere en la acción de la insulina. Además, el exceso de cortisol o de glucocor-ticoides exógenos favorece la aparición de la enfer-medad, por lo que la mayoría (80-90%) de los gatos con hiperadrencorticismo tienen diabetes mellitus. Otra enfermedad que predispone a la diabetes felina es la acromegalia; en este caso, la resistencia a la insulina


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ocurre como consecuencia de un exceso de GH, que en el gato suele estar provocado por un tumor hipofisario. Sin embargo, en el gato la causa más frecuente de re-sistencia a la insulina y una de los factores más impor-tantes que favorecen la aparición de diabetes mellitus es la obesidad. En esta especie es frecuente el tipo de diabetes mellitus denominada tipo 2 en la que influyen diversos factores, como la resistencia a la insulina pro-vocada por la obesidad y la predisposición genética. Para compensar la resistencia a la insulina, en los islo-tes pancreáticos tiene lugar una mayor secreción con-junta de insulina y amilina. La amilina actúa como una hormona neuroendocrina y complementa las acciones de la insulina para regular el control de la glucemia. La secreción crónica y excesiva de amilina conduce a la formación de depósitos de sustancia amiloide en los islotes pancreáticos y estos depósitos ejercen un poder citotóxico y ocupan un espacio que puede provocar la destrucción de los islotes y, finalmente, disminuir la síntesis y secreción de insulina.

RESISTENCIA A LA INSULINA COMO CAUSA DE MALA REGULACIÓN DE LA DIABETES

Consideramos que un perro o un gato diabético tiene resistencia a la insulina cuando una dosis alta de la misma ejerce un efecto menor al que le corresponde-ría. Empleando insulinas de acción intermedia o pro-longada, la mayoría de los perros y gatos diabéticos en tratamiento se regulan bien con la administración de dosis inferiores a 1.5 UI/kg cada 12 horas. Si para obtener un buen control de la enfermedad (sin polidip-sia, poliuria, polifagia ni pérdida de peso y con niveles de glucemia inferiores a 300 mg/dl durante todo el día) es necesario administrar más de 1.5-2 UI/kg/12 horas, estamos ante una resistencia a la insulina.

Sin embargo, la mayor parte de las causas de una mala regulación de la diabetes en animales de com-pañía no están relacionadas con una resistencia a la insulina sino con otras causas.

DIFERENCIACIÓN ENTRE RESISTENCIA A INSULINA Y OTRAS CAUSAS DE RESPUESTA INADECUADA A INSULINA

Existen una gran variedad de motivos por los que un perro o un gato pueden tener una respuesta inade-cuada al tratamiento con insulina. Una de las causas de fracaso del tratamiento es la escasa colaboración y motivación del propietario. El veterinario debe expli-

car al propietario que el objetivo del tratamiento no es conseguir una regulación perfecta de la glucemia, sino una resolución de los signos clínicos de la diabetes y una buena calidad de vida.

Otras causas de mal control de la diabetes relacio-nadas con los propietarios pueden ser agitar excesi-vamente el vial de insulina o utilizar una caducada. También son frecuentes los errores en el cálculo de la dosis, tanto por inexperiencia con el uso de jeringas como por la utilización de jeringas inadecuadas (je-ringas de 100U/ml con insulina de 40U/ml). Antes de considerar que un animal tiene resistencia a la insuli-na, debemos descartar estas causas y evitar confundir-las con una resistencia a la insulina.

Una vez hemos descartado los problemas relaciona-dos con el propietario nuestro siguiente paso consiste en diferenciar entre:

• Duración corta de la Insulina• Sobredosis de Insulina• Resistencia a la Insulina

Una causa muy frecuente de mala respuesta al tra-tamiento consiste en una frecuencia incorrecta en la administración de insulina, es decir una duración corta de la insulina con respecto al periodo que transcurre entre dos inyecciones. Por ejemplo, la insulina tipo lenta de origen porcino (Caninsulin®) tiene una dura-ción de acción intermedia y, en todos los gatos y en la mayoría de los perros, es necesario administrarla dos veces al día. Así, aquellos animales que no manifies-ten una buena respuesta clínica a la administración de Caninsulin® una vez al día, la causa más probable de la falta de respuesta no es una resistencia a la insulina sino una corta duración del efecto o una frecuencia de administración inadecuada. La insulina debe cam-biarse a dos veces al día antes de administrar dosis muy altas una vez al día que pueden provocar una hipoglucemia.

Para confirmar una duración corta de la insulina po-demos realizar una Curva de Glucosa, que tam-bién será de utilidad para descartar una sobredo-sis de insulina. Si la insulina se administra cada 12 horas, la curva de glucemia se realiza durante 12 horas, pero si la insulina se administra una sola vez al día, la curva debe durar 24 horas. En la curva de glucemia de un animal con resistencia se observa que los niveles de glucemia se sitúan siempre por encima de 250 mg/dl. En un animal que se está tratando con una dosis de insulina de duración in-termedia o prolongada superior a 1,5-2 UI/kg, una


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curva de estas características confirma la presencia de resistencia.

La curva de glucosa será también útil para descartar una sobredosis de insulina como causa del mal con-trol de la diabetes, causa relativamente frecuente en animales que reciben dosis altas de insulina (>1U/kg). Una vez hemos descartado la duración corta de la in-sulina y la sobredosis de insulina, trataremos de averi-guar el motivo de la resistencia a la insulina.

En la mayoría de los casos la resistencia a la insulina es consecuencia de enfermedades concurrentes si bien existen otras causas como tratamientos con glucocorti-coides o progestágenos o por producción de anticuer-pos anti-insulina (Tabla 1).

• Diestro (perro)• Obesidad (gato)• Administración de progestágenos• Hiperadrenocorticismo• Administración de glucocorticoides• Infecciones (orales, urinarias o genitales –piometra-)• Acromegalia• Insuficiencia renal• Hepatopatías• Cardiopatías• Pancreatitis/ insuficiencia pancreática exocrina• Neoplasias• Hipotiroidismo (perro)• Hipertiroidismo (gato)• Anticuerpos anti-insulina

Tabla 1. Causas que producen resistencia a la insulina en perros y gatos diabéticos

Entre las causas más frecuentes de resistencia a la insu-lina consideramos el exceso de progestágenos o de glu-cocorticoides, la obesidad (especialmente en el gato), y las enfermedades infecciosas/inflamatorias o neoplásicas que inducen la producción de hormonas del estrés.

Si confirmamos una resistencia a la insulina en perra entera, es probable que la causa de la resistencia a la insulina esté relacionada con el diestro. El periodo de mayor resistencia a la insulina suele ocurrir entre 4 y 8 se-manas después del celo y coincide con niveles elevados de progesterona y hormona de crecimiento. No es posi-ble obtener una buena regulación de la diabetes a largo plazo en perras enteras, ya que alternarán fases de fuerte resistencia a la insulina con fases sin resistencia.

Por tanto, si la resistencia está provocada por el dies-tro, la ovariohisterectomía debe realizarse cuanto an-tes, incluso antes de tener un buen control de la enfer-medad; desde que el paciente esté estable e hidratado

y se normalicen los electrolitos. Durante la primera semana después de la ovariohisterectomía descienden los niveles de progesterona y de hormona de creci-miento hasta niveles normales. En este momento se recomienda intensificar el seguimiento para prevenir la aparición de hipoglucemia sintomática.

También debemos descartar que el animal no ha sido tratado con algún medicamento que provoque resis-tencia como progestágenos o glucocorticoides.

La obesidad, principalmente en el gato y en menor medida en el perro, provoca resistencia periférica a la acción de la insulina al disminuir el número y alterar la funcionalidad de los receptores, disminuir la afinidad de los mismos por la insulina y producir defectos post-receptor. Se ha demostrado que en la resistencia a la insulina secundaria a la obesidad influyen otros facto-res y hormonas, como la leptina y la adiponectina. En gatos obesos, existe una relación entre las concentra-ciones de leptina y la resistencia a la insulina, por lo que posiblemente la obesidad favorezca el incremento de leptina y ésta influya en la resistencia a la insulina.

Cuando la resistencia a la insulina está provocada por obesidad, la administración de una dieta hipocalórica y la realización de ejercicio físico disminuyen dicha re-sistencia y hacen disminuir las necesidades de insulina. Es recomendable reevaluar a los pacientes cada 15 días para ajustar tanto la dosis de insulina como la de comida a medida que se va produciendo la pérdida de peso.

En animales diabéticos, cualquier enfermedad concu-rrente de gravedad moderada o severa da lugar a un incremento de las hormonas del estrés (cortisol, glu-cagón, epinefrina y GH) cuyos efectos son antagóni-cos a los de la insulina. De todas las enfermedades concurrentes, las infecciones bacterianas son las más frecuentes, ya que la diabetes mellitus predispone a su desarrollo al alterar la inmunidad tanto celular como humoral. Se recomienda realizar un análisis y cultivo de orina en todos los perros y gatos diabéticos que no responden bien al tratamiento, ya que un gran número de animales diabéticos tiene infección de orina, inclu-so cuando el urianálisis es aparentemente normal.

En la exploración física de los perros y gatos diabéti-cos con resistencia a la insulina buscaremos signos de enfermedades que pueden provocar resistencia a la in-sulina, como el hiperadrenocorticismo. Aunque la his-toria clínica del hiperadrenocorticismo y de la diabetes puede ser similar (poliuria, polidipsia, polifagia), algu-nos hallazgos del examen físico son más específico del hiperadrenocorticismo. Así, en perros con síndrome de


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Cushing podemos encontrar alopecia, comedones, y en los casos más avanzados, también calcinosis cutis; mientras que los gatos con hiperadrenocorticismo se caracterizan por presentar alopecia y una piel muy del-gada y frágil, que se desgarra con facilidad.

La diabetes puede dar lugar a resultados falsos posi-tivos en las pruebas diagnósticas para el hiperadre-nocorticismo, por tanto es recomendable comenzar inicialmente el tratamiento de la diabetes y hacer las pruebas de función adrenal cuando la diabetes está relativamente regulada, es decir cuando el animal presenta un buen estado general y no hay cetoaci-dosis. Una vez confirmadas las dos enfermedades, trataremos también el hiperadrenocorticismo. Al co-menzar el tratamiento del hiperadrenocorticismo ten-dremos en cuenta que, a medida que se normalice la cortisolemia, la resistencia a la insulina irá dismi-nuyendo y, por lo tanto las necesidades de insulina también tienden a disminuir. Es conveniente que el propietario monitorice en casa la glucosuria para dis-minuir la dosis de insulina cuando la glucosuria sea vuelva negativa.

La pancreatitis es frecuente en perros y gatos diabé-ticos. En los perros los signos pueden ser de leves a graves e incluyen anorexia, vómitos, diarrea, taquip-nea y dolor abdominal. Aunque estos síntomas pueden aparecer de la misma manera en gatos, la mayoría de los gatos con pancreatitis sólo manifiestan letargia y disminución del apetito, por lo que la ausencia de vómitos o dolor abdominal en ningún caso descarta la pancreatitis. Cuando existe una sospecha de pan-creatitis evaluamos al paciente mediante hemograma, bioquímica, pruebas pancreáticas (TLI o PLI) y ecogra-fía abdominal.

Una causa poco frecuente pero que ocasiona una resis-tencia severa a la insulina especialmente en el gato es la acromegalia. La acromegalia afecta principalmen-te a gatos machos geriátricos y sus manifestaciones clínicas son un aumento del tamaño corporal que se manifiesta en la cabeza y en las extremidades. Puede aumentar el número de pliegues de piel y es frecuente el estridor laríngeo. Radiológicamente se puede detec-tar organomegalia (corazón, riñones, etc) y artrosis. La acromegalia está provocada por un aumento de la producción de hormona de crecimiento. En el gato se produce casi exclusivamente por la presencia de un tumor hipofisario productor de hormona de creci-miento (GH). El diagnóstico de acromegalia se con-firma demostrando unos niveles plasmáticos de GH, o de IGF-I. En gatos acromegálicos, los niveles de IGF-I son superiores a 100 nmol/L. Para confirmar la

presencia de una neoplasia hipofisaria es necesario realizar una resonancia magnética nuclear.

Aunque la acromegalia se considera una enfermedad rara en el gato, un estudio reciente ha demostrado que su incidencia puede ser más frecuente de lo que pensábamos. Se midió la IGF-1 en 184 gatos diabé-ticos y 59 de ellos tuvieron la IGF-1 muy elevada; 18 de estos 59 gatos accedieron a la confirmación de la enfermedad mediante otras pruebas (resonancia magnética, etc) y en 17 se confirmó el diagnóstico de acromegalia.

La acromegalia en el gato es una de las enferme-dades que conduce una resistencia a la insulina muy severa. Como el tratamiento definitivo es la hipofisectomía o la radioterapia hipofisaria, la ma-yoría de los casos no se tratan de forma eficaz y, por ello, requieren de forma crónica dosis eleva-das de insulina (> 15 UI/12horas/gato). El único tratamiento médico que puede resultar eficaz es el empleo de ocreotide (Sandostatin®), un análogo sintético de la somatostatina que disminuye la sín-tesis de hormona de crecimiento, aunque su efi-cacia en gatos acromegálicos es reducida y es un medicamento caro.

En gatos de edad avanzada, una de las enfermeda-des que causa resistencia a la insulina es el hipertiroi-dismo. Para confirmarlo, es fundamental la palpación del cuello para localizar un aumento de tamaño de la glándula tiroides y la determinación de los niveles de hormona tiroidea T4 total.

Si no se ha encontrado la causa de la resistencia a la insulina, el origen puede estar en la producción de an-ticuerpos antiinsulina, esto ocurre con más frecuencia con insulina, especialmente con las de origen bovino o humano. Los anticuerpos antiinsulina interfieren en la determinación de la insulina plasmática y pueden elevar (falsamente) los niveles de insulina plasmática incluso a las 24 horas después de su administración (cuando la actividad de la insulina administrada ya ha desaparecido).

El tratamiento de la resistencia a la insulina debe enfo-carse hacia la causa que provoca la misma. Mientras no se conozca la causa, para mantener el control de la diabetes mellitus es necesario administrar dosis eleva-das de insulina. Sin embargo, una vez que se empieza a tratar la causa hay que disminuir la dosis de insulina para no provocar una hipoglucemia, ya que la resis-tencia va a desaparecer siempre que la causa se trate con éxito.


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La resistencia secundaria a infecciones bacterianas desaparece una vez que la infección comienza a re-solverse, normalmente entre las 2 y 3 semanas de tratamiento antibiótico. La duración de la resistencia producida por enfermedades como neuropatías, he-patopatías o pancreatitis dependerá de la resolución parcial o total de dichos problemas.

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INTRODUCCIÓN

La dieta es, sin duda, una parte muy importante en el tratamiento de los procesos que afectan al apara-to gastrointestinal. Todos los veterinarios proponemos cambios de dieta cuando atendemos un gato o un perro con vómitos o diarreas. Muchos de estos anima-les mejoran, pero hay algunos que no lo hacen o que tienen recaídas de forma cíclica durante un periodo de tiempo. Estos animales que recaen, tienen perio-dos de tiempo que están clínicamente normales (no hay anorexia, ni vómitos ni diarreas), están conten-tos y tienen buen aspecto. Si hemos realizado varios análisis parasitológicos de heces, analítica sanguínea completa, radiografías y ecografías y todo es normal y además de la dieta utilizamos fármacos para el control del vómito, protectores de la mucosa gástrica y anti-bióticos, podemos decir que responden al tratamiento dietético y médico. Pero la pregunta que nos tenemos que hacer, es ¿por qué hay casos que no responden o recaen si están haciendo una dieta estricta y no han comido nada extraño y si, además, están tomando protectores de la mucosa y antibióticos? Una posible respuesta (que nos damos los veterinarios y los pro-pietarios) es que les sienta mal la comida o tienen un intestino “delicado”. A veces, en los casos de recaídas cíclicas, podemos encontrarnos otro tipo de respuesta: han probado todas las comidas que hay en el mercado y hay una que les va muy bien (aunque esto signifique que en vez de tener diarreas cada 3- 4 días tiene 1 vez cada 7-8 días). El problema real es que la ma-yoría de propietarios, y también algunos veterinarios, asumen como normal que un animal tenga periodos de diarreas o vómitos. ¿Pero, es normal? La respuesta evidentemente es no. ¿Qué debemos hacer en estos casos? Sencillamente hacer un Diagnóstico. Si, como ya hemos comentado anteriormente, hemos realizado

pruebas analíticas y de imagen y no nos han ayudado la pregunta siguiente es: ¿El problema está localizado en el aparato gastrointestinal? Si la respuesta es que si, la siguiente pregunta que nos tenemos que hacer es: ¿Cómo podemos obtener más información del apara-to gastrointestinal? Si se ha realizado un procedimien-to de diagnóstico completo y se han eliminado otras causas de vómito o diarreas crónicas como parásitos, enfermedades hepáticas, pancreáticas y endocrinas, el siguiente paso es hacer un estudio endoscópico del aparato gastroduodenal, íleon y colón. Esto nos per-mite visualizar y realizar biopsias de estomago e intes-tino y nos va a permitir el diagnóstico de la mayoría de procesos que detallaremos a continuación.

ANATOMÍA

El epitelio de la mucosa intestinal está formado por una sola capa de células: los enterocitos, células mu-cosas “globet”, células endocrinas y células M. Este epitelio es el responsable de la absorción de agua, electrolitos y nutrientes y las glándulas producen dife-rentes tipos de secreciones, enzimas digestivos (“brush border digestive enzymes”), inmunoglobulinas y fluidos de composición parecida al líquido extracelular. Los enzimas juegan un papel fundamental en la digestión y absorción de los carbohidratos, ya que son los encar-gados de la hidrólisis de estos a glucosa, paso nece-sario para su absorción. En el caso de enfermedades en las que se pierda la acción de estos enzimas, se produce malabsorción y consecuentemente diarrea. Por otro lado, este epitelio también es el encargado de mantener una barrera protectora contra todas las sus-tancias y agentes que se encuentran en el lumen del in-testino. Las células secretoras mucosas “globet” están

DIARREA CRÓNICA DE INTESTINO DELGADO Y GRUESO: ALGO MÁS QUE CAMBIOS DE DIETA. PARTE 1 Y 2


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localizadas en las criptas (invaginaciones del epitelio dentro de la submucosa); y las células epiteliales, en-cargadas de la absorción, en las vellosidades (epitelio superficial). Estos dos tipos de células epiteliales tie-nen el mismo origen. Las células jóvenes o inmaduras tienen funciones secretoras, mientras que las más ma-duras tienen funciones relacionadas con la absorción. Esto tiene importancia desde el punto de vista clínico, ya que muchas enfermedades que producen diarreas, producen lesiones preferentemente en la superficie del epitelio, alterando así la absorción de fluidos y elec-trolitos, pero permite que la secreción continúe, la mayoría de las veces de forma incrementada, debido al estimulo de origen tóxico o inflamatorio. Existen diferencias anatómicas en la mucosa del intestino del-gado y colon. Las vellosidades del intestino delgado proporcionan una gran superficie de absorción y la unión entre las células es menos estrecha que en el epitelio del colón, lo que permite que se produzca una mejor absorción de sustancias y fluidos a través de este espacio intercelular.

La lámina propia se encuentra debajo del epitelio de la mucosa y está formada principalmente por tejido conectivo. El tejido linfoide asociado al intestino (en inglés GALT) se encuentra dentro de la lámina pro-pia y comprende las placas de Peyer. La circulación está formada por capilares sanguíneos y linfáticos que se encuentran dentro de las vellosidades intestinales. Todo el contenido que llega al aparato gastrointestinal se absorbe a través de estos capilares y llega a la cir-culación portal o los vasos linfáticos que desembocan en la vena cava.

INMUNIDAD DEL INTESTINO

Hay más actividad inmunitaria en el GALT que en cual-quier otra parte del organismo. La eficacia de la inmu-nidad gastrointestinal depende de la interregulación de 4 procesos: eliminación de sustancias dentro del lumen de la mucosa, eliminación o tolerancia a los antígenos que llegan a la mucosa y la regulación de la respuesta inmunitaria. Así, por ejemplo, muchas molé-culas son eliminadas mediante digestión o por las se-creciones gastrointestinales con efectos bactericidas, y por los movimientos peristálticos. Por supuesto, la ex-clusión de estas sustancias depende de que la barrera de la mucosa este intacta. Una vez que el antígeno ha penetrado en el epitelio gastrointestinal induce una respuesta inmunitaria. Esta respuesta a los antígenos alimentarios o a las bacterias es frecuente en animales sanos y puede dar lugar a la tolerancia o a la sensibi-lidad al antígeno. Las células M son enterocitos espe-

cializados y actúan como células que presentan antí-genos (APC), transportándolos a otros tipos de APC, como los macrófagos y células dendríticas. Los folícu-los del GALT contienen linfocitos B y T, la mayoría de los cuales no han sido activados por el antígeno. Los antígenos que proceden del intestino se procesan y son presentados a los linfocitos por las APC. Los linfocitos son activados después de reconocer una secuencia es-pecífica antigénica que se encuentra en la superficie del antígeno. Estos linfocitos activados migran desde el GALT a los ganglios mesentéricos y entran a la vena cava a través del sistema linfático. Una vez en la circu-lación sanguínea estos linfocitos activados reconocen unas moléculas específicas en el endotelio de los vasos que les permite volver a la lámina propia. Allí maduran a linfocitos B y células plasmáticas secretoras de IgA subclase 2, mucho más resistente que otros tipos de in-munoglobulinas a los enzimas proteolíticos secretados por la flora intestinal. La IgA actúa como una pintura protectora. Su misión principal es facilitar la elimina-ción de bacterias, virus y antígenos impidiendo que se adhieran a la superficie de la mucosa. La presentación de los antígenos a nivel del epitelio in-testinal se hace vía MHC tipo I, mientras que a nivel de las células M es vía MHC tipo II. Los linfocitos T CD8+ (células T citotóxicas) reconocen el antígeno presenta-do por las células que tienen MHC I en su superficie y pueden provocar la destrucción de la célula. Los linfoci-tos T CD4+ (células T “helper”) reconocen el antígeno presentado por las células con MHC II y van a ayudar a promover el efecto memoria y liberación de citoquinas. Existen varios tipos de linfocitos T “helper”: los Th1 se-cretan IL-2, IFN- facilitando la inmunidad mediada por células, incluyendo la activación de macrófagos y el efecto citotóxico de las células T. Por otro lado, los Th2 favorecen la secreción de IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10 y ayu-dan a las células B a producir anticuerpos. Las citoqui-nas juegan un papel fundamental en generar un tipo de respuesta inmunitaria para la protección contra agentes infecciosos y pueden también reducir las repuestas alér-gicas o autoinmunes. Los linfocitos T CD4+ juegan un papel muy importante en promover la tolerancia a los antígenos alimentarios, la flora normal del intestino y el desarrollo de la inflamación intestinal. De ahí la im-portancia que tiene en el tratamiento de la inflamación intestinal el regular los linfocitos T CD4+.

TOLERANCIA ORAL

La tolerancia oral se define como el fenómeno que ocurre cuando, tras una exposición oral a un antígeno, dicho antígeno no induce una respuesta inmunológica


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en las siguientes exposiciones, ya sean orales o sis-témicas. La tolerancia oral es una respuesta inmuno-lógica específica. No implica una falta de respuesta inmunitaria, sino todo lo contrario y el resultado final no es la eliminación del antígeno, sino la tolerancia del mismo. Esta empieza con la exclusión del antígeno de la lámina propia. El proceso de digestión puede dar lugar a la formación de moléculas demasiado peque-ñas para que tengan efecto antigénico (o reducir este efecto) y por lo tanto inducir a la tolerancia más que a la sensibilización. Las secreciones de inmunoglo-bulinas y especialmente las IgA contribuyen también a este efecto de tolerancia. Esta hiporreactividad está asociada a células T supresoras antígeno-especificas, aunque también las células B supresoras y el hígado pueden tener un papel importante en la tolerancia a algunos antígenos. La tolerancia oral es necesaria para prevenir la inflamación gastrointestinal crónica debida a los antígenos presentes en el tracto gastrointestinal y reducir la posibilidad de hipersensibilidad sistémica a la ingestión de dichos antígenos. La pérdida de esta tolerancia es un factor clave en el desarrollo de la in-flamación intestinal crónica.

INFLAMACIÓN GASTROINTESTINAL

La inflamación es la respuesta celular y vascular del tejido ante una agresión. Es un mecanismo protector mediante el cual macrófagos, complemento, inmuno-globulinas y otras sustancias séricas se concentran en la zona de tejido dañado. El objetivo final de la infla-mación es eliminar la causa. Si esto no se consigue la inflamación crónica puede llegar a destruir las células, provocar fibrosis, atrofia de las vellosidades y conse-cuentemente malabsorción. Además, la alteración de la permeabilidad del epitelio permite la absorción de antígenos procedentes del lumen intestinal, lo que es-timula la formación de más células inflamatorias que ayudan a perpetuar la inflamación.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Este término se aplica en Medicina Veterinaria a la in-flamación, demostrada histológicamente, de la lámina propia del intestino delgado o grueso cuya causa no se ha podido determinar. Es la causa más frecuente de vómitos y diarreas crónicas, tanto en perros como en gatos. La mayoría de perros afectados son de raza, lo que apoya la importancia del componente genético e inmunológico para el desarrollo de la enfermedad. Afecta, principalmente, a animales de edad media y

viejos y es más raro en perros jóvenes, aunque no tan-to en gatos jóvenes. Es un diagnóstico por exclusión, con lo que deberemos realizar un protocolo completo de diagnóstico para descartar todas las causas que pueden provocar inflamación gastrointestinal.

La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD en inglés) se clasifica en función del tipo de inflamación en: lin-foplasmocítica, eosinofílica y granulomatosa. Desde el punto de vista anatomopatológico la valoración del grado o intensidad de la enfermedad se realiza por la cantidad de infiltrado inflamatorio presente en la lá-mina propia, junto con la cantidad e intensidad de los cambios en las vellosidades intestinales.

La IBD se considera una enfermedad multifactorial. Existen varias teorías acerca de la patogénesis: res-puesta autoinmune a los antígenos de la dieta presen-tes en el lumen intestinal; disfunción en la respuesta inmunitaria frente a la flora normal bacteriana pre-sente en el intestino; infección por un organismo pa-tógeno que permanece en los tejidos y provoca una inflamación crónica continuada, o una alteración en el sistema inmunitario una vez eliminada la infección. También existen factores genéticos que contribuyen a aumentar la susceptibilidad a la inflamación intestinal, y que pueden comprometer la integridad del epitelio. Así pues, la unión de la predisposición genética, am-biental y otros procesos provoca la activación de la respuesta inmunológica de la mucosa del intestino. Lo que no está tan claro es si la activación del sistema in-munitario se produce por un defecto intrínseco, o como consecuencia de la estimulación continua por cambios producidos en la barrera epitelial de la mucosa.

CUADRO CLÍNICO

La presentación clínica es muy variable. El vómito es un signo clínico frecuente en gatos y menos frecuente en perros con IBD. Se produce como consecuencia de los estímulos periféricos que viajan por las vías aferentes al centro del vómito o por las toxinas producidas que actúan sobre la zona quimiorreceptora y que también estimulan dicho centro. El vómito suele contener bilis y también bolas de pelo en los gatos.

La diarrea que se produce como consecuencia de la inflamación en el intestino delgado, provoca un au-mento de la pérdida de líquidos, electrolitos, proteí-nas y sangre dentro del lumen del intestino que, junto con la malabsorción de los nutrientes, da lugar a la aparición de la diarrea osmótica y pérdida de peso. La mala asimilación de la grasa y los ácidos biliares


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va a producir una diarrea secretora. En el caso de la inflamación a nivel del colon, la diarrea se produce como consecuencia del aumento de la permeabilidad del intestino que interfiere con la absorción de líquidos y electrolitos. Si la inflamación afecta exclusivamente al colon no existe pérdida de peso y puede haber te-nesmos, urgencia para defecar y mucosidad con o sin sangre fresca. En gatos, algunos casos pueden cursar con hematoquezia sin diarrea como única manifesta-ción clínica.

También hay animales que pueden manifestar signos que nos sugieren la presencia de molestia o “dolor” abdominal, como dejar de comer o apetito capri-choso. Puede también haber borborigmos, polifagia y pica. Sin embargo, el cuadro clínico en perros es muy variable, y la gravedad de la enfermedad pue-de variar de una animal a otro. El curso de la en-fermedad puede ser continua o cíclica (es decir, se resuelve de forma espontánea con o sin tratamiento para posteriormente volver a repetirse los mismos síntomas).

La exploración física puede ser normal o podemos en-contrarnos caquexia generalizada; y a la palpación ab-dominal podemos hallar engrosamiento difuso o focal de las asas intestinales, aumento de los ganglios mesen-téricos y presencia de ascitis o edema periférico.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

La gran variabilidad de presentaciones clínicas y el curso clínico de remisiones y recidivas hacen difícil que se pueda realizar una clasificación de la situación en la que se encuentra cada animal. Por otro lado, la valoración de la enfermedad entre propietarios y veterinarios también es muy subjeti-va. Jergens6 ha diseñado un índice para los perros basado en 6 signos clínicos (Tabla 1). Este índice permite valorar desde un punto de vista clínico la actividad inflamatoria en el IBD (CIBDAI). Este ín-dice se ha mostrado muy útil tanto para valorar la respuesta inicial al tratamiento como su evolución a más largo plazo. (Tabla1) Precisamente, debido a los diferentes criterios de valora-ción de los hallazgos realizados por endoscopia, así como a las interpretaciones que realizan los patólogos, se ha creado un Grupo de internistas y patólogos, con especial interés en enfermedades del aparato digestivo en perros y gatos, que están esponsorizados por la WSAVA. Están tra-bajando utilizando criterios de valoración estándar, tanto clínicos como histopatológicos, que permitan la correla-

ción de los signos clínicos con las alteraciones macro y mi-croscópicas, tanto para el diagnóstico y pronóstico como para valorar la respuesta a los diferentes tratamientos.

A. Actitud / Actividad Puntuación:0-3B. Apetito 0= normalC. Vómito 1= leveD. Consistencia de las heces 2= moderadoE. Frecuencia deposiciones 3= intensoF. Pérdida de pesoLa suma de las 6 variables nos va a dar los si-guientes índices

0-3 : ENFERMEDAD CLÍNICAMENTE POCO SIGNIFICATIVA

4-5: LEVE IBD6-8: MODERADA IBD> 9: INTENSA IBD

Tabla 1. CIBDAI6.

LABORATORIO

Los resultados de los análisis de sangre de estos ani-males suelen ser inespecíficos. Podemos encontrar leucocitosis de stress o indicativa de inflamación cró-nica. La presencia de anemia es rara. En cambio, es frecuente encontrar una ligera elevación de los enzi-mas hepáticos. Podemos encontrar también hipoal-buminemia e hipoglobulinemia en perros (indicativo de enteropatía con pérdida de proteínas), pero muy raramente en gatos. La presencia de hipoalbumine-mia está asociada a un peor pronóstico3. La valora-ción de los niveles de folato y cobalamina puede ser útil ya que, valores bajos, nos indicarán la presen-cia de un problema intestinal. Sin embargo, valores normales o altos no excluyen enfermedad intestinal. La presencia de hipocobalaminemia en el momento del diagnóstico es un indicador de que puede ha-ber una mala respuesta al tratamiento, aunque se administre la vitamina B12 por vía parenteral. Por lo tanto, la valoración de los niveles de albúmina y cobalamina en todos los animales con IBD es muy importante, ya que son factores de pronóstico.

En un estudio, la proteína C reactiva estaba signifi-cativamente aumentada en perros con moderada a intensa inflamación (índice CIBDAI > 5), comparado con perros control sin enfermedad gastrointestinal. Por otro lado, se producía una disminución de los valores de la proteína C reactiva después del tratamiento, con


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lo que se concluía que era útil como marcador de in-flamación no solamente antes, sino también después del tratamiento. Sin embargo, en otro estudio realiza-do por Allenspach2 los resultados eran contradictorios, por lo que, para valorar la importancia de la proteína C reactiva como marcador en perros con enteropatías crónicas serán necesarios más estudios.

RADIOLOGÍA Y ECOGRAFÍA

Las radiografías con o sin contraste dan poca infor-mación específica sobre la enfermedad. La ecogra-fía abdominal tampoco aporta mucha información, aunque en algunos casos se puede observar un en-grosamiento difuso de la pared intestinal y un ligero aumento de los ganglios linfáticos mesentéricos.

ENDOSCOPIA

Los endoscopios que solemos utilizar son, normalmen-te, pediátricos de medicina humana con un canal de biopsia 2,8 mm, con lo que permiten obtener muestras de tejido muy buenas, pero estos endoscopios son de un diámetro de 9 mm, con lo que es difícil poder entrar en el duodeno o íleo de un gato o perro pequeño (< 3 kg). Por otro lado, en perros de razas gigantes también puede resultar difícil entrar en el duodeno debido a la longitud de estos aparatos (120 cm.), aunque hay fabricantes que han sacado al mercado endoscopios, diseñados para veterinarios, con una longitud más lar-ga que los utilizados en medicina humana.

En la mayoría de los casos, mediante la endoscopia, podremos ver que la mucosa del duodeno presenta eritema, aspecto irregular y granulado (piel de naran-ja). La mucosa es muy friable y fácilmente se pueden producir hemorragias. A veces puede haber erosiones y úlceras. La mucosa del colon puede presentar un aspecto aparentemente normal, a pesar que existan cambios microscópicos. Lo más característico es la pérdida de la imagen vascular de la submucosa, hipe-remia, áreas con erosiones, mucosidad, hemorragias y mucosa friable.

Aunque macroscópicamente no se observen lesiones, y la mucosa tenga un aspecto normal, deberemos ob-tener muestras mediante biopsia. La toma de muestras, el procesado de las mismas y su interpretación es fun-damental para realizar un buen diagnóstico. El proce-so de obtención de muestras en el duodeno y colon es más difícil que en el estómago. Esto es debido a que

el campo de trabajo es más estrecho y la mucosa es más friable en el intestino. Precisamente, ésta es una de las razones por las que es difícil obtener muestras de buen tamaño y bien orientadas; es decir, que sean suficientemente grandes y su contenido incluya vello-sidades o glándulas gástricas, lámina propia y algo de submucosa. Con este tipo de muestras el patólogo puede realizar un examen completo e identificar las anormalidades. Se deben de tomar múltiples muestras (un mínimo 6, aunque lo ideal es entre 8 y 10) de cada zona anatómica. Debemos tener presente que no to-das las muestras que vamos a obtener van a servir para realizar una buena interpretación anatomopatológica. Las muestras que solamente contengan trozos de mu-cosa o lámina propia y que, por tanto, no tengan ni la integridad ni la orientación de la estructura anatómica, no se pueden utilizar para el diagnóstico.

Cuando estamos realizando biopsias del duodeno o colon, debemos intentar colocar la pinza de biopsia en la mucosa en un ángulo de 90 grados, lo que permite penetrar dentro de la mucosa al abrir la pinza y obtener una buena muestra. Si el ángulo de colocación de la pinza no es el correcto, se producirá un deslizamiento sobre la superficie de intestino y se obtendrá una muestra demasiado superficial. Obtener muestras de íleo pue-de ser más complicado, especialmente cuando, como ocurre en gatos o perros pequeños, no se puede entrar con el endoscopio. En estos casos se pueden obtener muestras ciegas entrando con la pinza de biopsia abier-ta hasta que encontremos resistencia, cerramos la pinza y la retiramos. Las muestras se retiran de la pinza con una aguja hipodérmica y se depositan en unas esponjas especiales, o en su defecto, en papel secante embebido en formol al 10%, de manera que la parte superior de la mucosa (la que tiene las vellosidades) quede orienta-da hacia arriba. Hay que evitar siempre que se sequen para que no se produzcan artefactos. Posteriormente se colocan, envueltas con el papel secante, en un recipien-te con formol al 10%. De esta manera impedimos que las muestras floten libres en el recipiente y se produzcan alteraciones, principalmente en los bordes, cosa que haría que las muestras fuesen más complicadas de pro-cesar e interpretar por el patólogo.

HISTOPATOLOGÍA

La lesión característica que nos vamos a encontrar en la biopsia es el aumento del número de linfocitos y cé-lulas plasmáticas en la lámina propia. La distribución puede ser desigual, habiendo áreas con intenso infil-trado celular y otras con ligero aumento. Puede haber edema en la lámina propia, con ligera dilatación de los


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vasos linfáticos. La distribución puede ser difusa, dis-tendiendo las vellosidades intestinales y produciendo focos de erosión y descamación del epitelio superficial. Algunas criptas pueden estar obstruidas y dilatadas. A nivel de la submucosa y la capa muscular pode-mos observar infiltrados granulomatosos, formados por agregados inflamatorios multifocales, constituidos por macrófagos, neutrófilos, linfocitos y células plas-máticas periféricas. La presencia de neutrófilos suele estar asociada a focos de erosión o ulceración de la mucosa y puede sugerir la participación en el cuadro de algún agente infeccioso o de sobrecrecimiento bac-teriano. En lesiones más severas puede haber fibrosis de la lámina propia, atrofia de las vellosidades, fusión y descamación del epitelio superficial.

TRATAMIENTO

Lo primero que debemos hacer antes de empezar un tratamiento, es explicar al propietario que la causa de la enfermedad que padece su animal no se conoce, con lo que no existe un tratamiento especifico y, por lo tanto, es raro que se pueda curar. No obstante, con un trata-miento adecuado la mayoría de animales tienen buena respuesta y en estos casos podemos decir que estamos controlando la enfermedad. Sin embargo, es frecuente que se produzcan recaídas y sea necesario mantener el tratamiento de forma continua toda la vida. También hay animales que requieren tratamiento solamente du-rante ciertos periodos de tiempo, y hay algunos que no responden al tratamiento y puede que, en estos casos, el propietario opte por realizar la eutanasia del animal. El porcentaje de perros que no responden al tratamiento oscila según los autores entre un 13 a 18 %2,3.

En un estudio realizado por García Sancho et al7, el 75% de los perros presentaron mejoría macros-cópica tanto gástrica como duodenal después del tratamiento, aunque la remisión completa desde el punto de vista endoscópico debe de considerarse rara. Sin embargo, desde el punto de vista histopa-tológico no se pudo apreciar mejoría; por lo tanto, la inflamación subclínica de la mucosa del intesti-no explicaría las recidivas que se producen en esta enfermedad.

El propietario debe saber que el tratamiento continua-do con algunos medicamentos puede producir efectos secundarios y, aunque se puedan realizar controles te-lefónicos, también es necesario hacer controles perió-dicos en la clínica, lo que implica el desplazamiento para la visita del veterinario y la realización de pruebas analíticas sanguíneas.

Tradicionalmente hay 3 tipos de tratamientos para la IBD que se utilizan de forma individual o en combina-ción: modificaciones de la dieta, antibióticos y anti-inflamatorios, e inmunosupresores. Es posible que en algunos casos, como hemos comentado en la intro-ducción, ya se hayan realizado tratamientos con anti-inflamatorios y antibióticos previamente al diagnóstico de IBD, y muy probablemente también se hayan rea-lizado cambios en la dieta, ya que es el primer paso en el tratamiento de cualquier proceso que afecte al aparato gastrointestinal. Por lo tanto, es muy impor-tante explicar muy bien al propietario el protocolo de tratamiento, ya que puede que tenga que administrar medicamentos o dietas que ya había utilizado anterior-mente y que, aunque crea que no habían sido efecti-vos, deberá seguir nuestras pautas de tratamiento.

Las reacciones adversas a la comida pueden provo-car una inflamación en el aparato gastrointestinal que no podremos diferenciar de otras causas. Por lo tanto, antes de hacer un diagnóstico de IBD, especialmente cuando se trate de animales jóvenes, debemos estar seguros de que la dieta no es la causante de la in-flamación. Es muy importante realizar una dieta de exclusión estricta, como mínimo durante 60 días en perros y más tiempo en gatos, para valorar si hay me-joría en el cuadro clínico. Aproximadamente se nece-sitan entre 7 y 14 días para que el antígeno de origen alimentario sea eliminado del organismo y bastantes más para que la inflamación disminuya y el aparato gastrointestinal recupere sus funciones. Podemos utili-zar conjuntamente antiinflamatorios al inicio de la die-ta de exclusión pero, para poder valorar la respuesta a la dieta, los tenemos que disminuir gradualmente y retirarlos en 2-3 semanas. Si se consigue la remisión de los signos, el animal debería volver a comer la dieta original para comprobar que se produce la recidiva y confirmar el diagnóstico. Sin embargo, muchos pro-pietarios no quieren realizar este paso, ya que implica volver a tener diarrea.

¿Cuál es la mejor dieta hipoalérgica?: las formuladas con proteínas hidrolizadas o con proteínas nuevas, es decir, que el animal no ha tomado hasta la fecha. Aun-que las proteínas hidrolizadas se transforman en mo-léculas de menor peso molecular y por esta razón teó-ricamente son menos antigénicas, realmente no evitan la activación del sistema inmunitario. Por otro lado al ser proteínas de menor tamaño aumenta la osmolari-dad y pueden, por lo tanto, provocar diarrea. También la fuente o el origen de este tipo de proteínas es dife-rente, con lo que hay animales que pueden responder desfavorablemente a esta dieta. Las dietas hidrolizadas tienen la ventaja que no provocan sensibilización a la


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nueva proteína durante la primera fase de administra-ción, mientras que las dietas a base de proteínas nue-vas si lo pueden hacer. Por lo tanto, la respuesta a la pregunta es que se deben utilizar los 2 tipos de dietas. También podemos utilizar dietas caseras con proteína de un solo origen, aunque esto siempre es más com-plicado de preparar y es más difícil que el propietario lo cumpla estrictamente.

Las dietas de alta digestibilidad son otra opción intere-sante que deberemos utilizar, ya que al ser altamente digestibles presentan menos sustancias disponibles para ser metabolizadas por las bacterias intestinales y, ade-más, al haber menos nutrientes no digeridos disminu-ye el efecto de diarrea osmótica. Estas comidas tienen proteínas de alto valor biológico altamente digestibles, pero es también importante que tengan un solo origen. Las dietas comerciales con alto contenido en fibra se usan en los casos donde predominan los signos de intestino grueso. La fibra soluble (Metamucil®, Cenat®, Agiolax®) mezclada con una dieta altamente diges-tible puede ser otra opción. La fibra absorbe agua y actúa aumentando la consistencia y el volumen fecal, con lo que aumenta la distensión del colon y por lo tanto, estimula su motilidad. El problema principal de la utilización de la fibra es conseguir ajustar la dosis para evitar su efecto laxante.

Los cambios en la dieta pueden ser suficientes en pe-rros con inflamación leve. En los casos moderados o intensos suele ser necesario administrar fármacos, conjuntamente con la dieta, para controlar el cuadro clínico.

El tratamiento con medicamentos del IBD en perros y gatos es empírico, debido fundamentalmente a la falta de estudios multicéntricos (doble ciego) de esta enfermedad en Medicina Veterinaria. No se conoce pues la eficacia de un tratamiento en relación a otro, ni que medicamentos son mejores para conseguir la remisión de la enfermedad y cuales se deben utilizar en la fase de mantenimiento. Tampoco hay mucha in-formación sobre la evolución a largo plazo de estos animales. Los tratamientos que estamos utilizando se han extrapolado de los numerosos estudios realizados en humanos sobre el tratamiento de esta enfermedad. Los corticosteroides (prednisona y prednisolona) son el tratamiento de primera elección. Los efectos de estos medicamentos son inmunosupresivos e inmunomodu-ladores. Los esteroides producen una disminución de la producción de linfocitos a nivel de la medula ósea, con lo que la circulación de linfocitos T y B disminuye. El proceso de presentación de antígenos por parte de las APC a las células T también resulta inhibido. La

sensibilidad de los linfocitos a los mediadores infla-matorios está disminuida. Esta combinación de efectos hace que los corticoides sean utilizados para reducir la infiltración linfocítica intestinal. El protocolo habitual es la administración de dosis de 0,5 a 1 mg/kg por vía oral dos veces al día (aunque muchos autores utilizan dosis más altas, nosotros hemos tenido buenos resulta-dos y menores efectos secundarios con menores dosis de medicación) durante 3 o 4 semanas aproximada-mente, para posteriormente ir reduciendo la dosis y la frecuencia durante las siguientes semanas, intentando buscar la dosis mínima efectiva para cada animal. El tratamiento puede ser interrumpido hasta que sea ne-cesaria otra vez su utilización. Como hemos comen-tado previamente hay animales que no responden o que presentan recaídas al bajar o retirar la dosis. Los efectos secundarios como poliuria o polidipsia son bastante frecuentes y muchos propietarios no quieren utilizar estos fármacos. La presentación de hiperadre-nocorticismo iatrogénico es probable si se mantienen dosis altas durante periodos de tiempo prolongados. En estos casos, o cuando la respuesta a los corticoides no es buena, se pueden utilizar en perros, pero no en gatos, la azatioprina (1 a 2 mg/kg inicialmente por vía oral una vez al día) para ir disminuyendo la dosis progresivamente. Este fármaco provoca fundamental-mente un efecto inmunosupresor inhibiendo la función de las células T que, como ya hemos comentado, jue-gan un papel muy importante en el desarrollo de la inflamación intestinal. Sin embargo, la respuesta a la medicación es lenta y debemos esperar por lo menos varias semanas para valorar si hay mejoría clínica. Los efectos secundarios principales son la toxicidad hepá-tica y sobre la médula ósea. Es, pues, muy importante, que se realicen análisis sanguíneos periódicamente, por lo menos 2 o 3 veces al año.

La otra alternativa como agente inmunosupresor es la ciclosporina A (5mg/kg vía oral en ayunas una vez al día). Es un fármaco caro, especialmente para perros grandes, pero puede ser efectivo en algunos casos. Puede utilizarse inicialmente en combinación con keto-conazol (5 a 10 mg/kg vía oral una vez al día), ya que este inhibe el metabolismo de la ciclosporina con lo que los niveles en sangre son más altos, y esto permite reducir la dosis de ciclosporina a administrar y el coste para el propietario. Como puede haber variaciones in-dividuales en la farmacocinética de este medicamento cuando se utiliza combinado con el ketoconazol, la medición de los niveles en sangre es de gran ayuda para poder determinar la dosis mínima efectiva. La ci-closporina A actúa disminuyendo la respuesta inmuni-taria celular, inhibiendo especialmente la producción de anticuerpos dependientes de las células T. Por lo


tanto, la ciclosporina actúa de modo específico y re-versible sobre los linfocitos, con lo que en teoría pue-de ser útil en los casos refractarios al tratamiento con otros inmunosupresores.

La sulfasalazina (10 a 30 mg/kg por vía oral 3 veces al día) y otros medicamentos similares, se utilizan cuan-do la enfermedad inflamatoria intestinal está limitada al intestino grueso en perros. La dosis se va disminu-yendo, progresivamente, cada 2-3 semanas hasta que los signos clínicos desaparecen. La sulfasalazina es un profármaco constituido por una molécula de ácido 5-aminosalicilico (mesalazina), unida por un enlace azo a una molécula de sulfapiridina. Tras su administración oral atraviesa el intestino delgado sin absorberse, y al llegar al colon, la flora intestinal libera el principio activo, la mesalazina, responsable del efecto terapéu-tico. Aunque no se conoce exactamente su mecanismo de acción, la mesalazina parece inhibir la síntesis de leucotrienos y también de otros factores inflamatorios como prostaglandinas, factor activador de plaquetas y citoquinas. Además, podría favorecer la captación de radicales de oxigeno, que son citotóxicos para el enterocito. El efecto de este medicamento se produce más a nivel intestinal que sistémico. Uno de los efectos secundarios más frecuentes es la queratoconjuntivitis seca, por lo que se debe de medir la producción de lágrimas regularmente.

Si los niveles de cobalamina son bajos deberemos ad-ministrar semanalmente, por vía parenteral, vitamina B12 a la dosis de 500 a 1000 mcg durante 1 o 2 me-ses, hasta que se normalicen los niveles sanguíneos.

Como hemos comentado al principio, la flora enté-rica es uno de los factores que pueden intervenir en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque la relación directa de las bacterias en el inicio o en el mantenimiento de la enfermedad no está clara. Como la enteropatía que responde a antibióticos es relativamente frecuente en perros, aunque su diagnós-tico es difícil, resulta lógico pensar que los antibióticos puedan utilizarse como tratamiento adjunto en la en-fermedad inflamatoria intestinal; sin embargo no hay estudios que demuestren la utilidad a largo plazo de estos medicamentos. Como comenta Michael Willard nunca podremos esterilizar el tracto gastrointestinal. El metronidazol (10 mg/kg vía oral 2 o 3 veces al día) se usa habitualmente por su actividad antimicrobiana y también por sus efectos antiinflamatorios. En muchos casos se puede combinar con un cambio de dieta, sin que sea necesario el uso de otro inmunosupresor. Si la respuesta es buena es conveniente continuar durante 3 ó 4 semanas, disminuyendo la frecuencia de adminis-

tración progresivamente, hasta controlar los síntomas. Si al retirar el antibiótico se producen recaídas es indi-cativo de que se ha vuelto a restablecer la flora bac-teriana anormal. En estos casos, se puede cambiar de antibiótico o intentar modificar el ambiente del apa-rato gastrointestinal y favorecer así el crecimiento de las bacterias más beneficiosas o menos patógenas, en lugar de intentar reducir el número total de bacterias.

La administración de probióticos, es decir microorga-nismos vivos como Lactobacillus spp., pueden comple-mentar la dieta y tienen un efecto modulador en la flo-ra. En Medicina humana se han utilizado en estudios diseñados con doble ciego y los resultados han sido buenos. Aunque hay poca información en Medicina Veterinaria parece que su utilización puede ser bene-ficiosa en animales con diarrea. Los prebióticos son carbohidratos que prácticamente no se absorben (ac-tualmente los incorporan muchas dietas veterinarias) y que estimulan el crecimiento de bacterias como el Bifidobacterium y Lactobacillus. Aunque por el momen-to no hay estudios con resultados definitivos, tanto en medicina humana como veterinaria, parece ser una buena opción añadirlos al tratamiento crónico de es-tos animales que padecen IBD.

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INTRODUCCIÓN

La pérdida excesiva de proteínas a través del tracto gastrointestinal es lo que se conoce como enteropatía con pérdida de proteínas (en inglés PLE). Las causas son múltiples: enfermedad inflamatoria intestinal, in-tususcepción, tumores gastrointestinales, parásitos, infecciones fúngicas, alergias, linfangiectasia intestinal y enteropatías que responden a antibióticos. Estos pro-cesos de origen inflamatorio, ulcerativos o erosivos, provocan la alteración de la mucosa y la rotura de los vasos linfáticos dentro del lumen intestinal, además de un daño en la unión entre las células epiteliales intes-tinales. El resultado final es la pérdida de proteínas. Desde un punto de vista práctico, si tenemos un animal con hipoalbuminemia < 2.0 g/dl y hemos descartado la glomerulopatía con pérdida de proteínas, la insu-ficiencia hepática y no hay lesiones exudativas en la piel, podemos decir que tenemos una PLE.

La albúmina se sintetiza exclusivamente en el hígado. El factor más importante que estimula la producción de esta proteína es la nutrición. En los casos de ano-rexia o de una dieta deficitaria en proteínas, en 24 horas se produce una reducción de un 50% de la sín-tesis de albúmina. Entre un 30- 40% de la albúmina se encuentra en el espacio intravascular, mientras que el resto se reparte en el espacio intersticial. En los ca-sos de malnutrición, esta albúmina que se encuentra en el espacio extravascular se redistribuye al espacio intravascular, con lo que el nivel de albúmina sérica se mantiene estable y pueden pasar varias semanas hasta que se detecte la presencia de hipoalbumine-mia. En el caso de enfermedad hepática, la presen-cia de hipoalbuminemia suele estar asociada a casos muy avanzados (cuando la funcionalidad hepática es < 25%).

La fuente de pérdida de proteínas en la PLE proviene de los vasos o del espacio intersticial de la muco-sa intestinal. Los capilares de la mucosa permiten el paso de macromoléculas al espacio intersticial. Las alteraciones en la mucosa intestinal permiten la sali-da de estas proteínas hacia el lumen del aparato gas-trointestinal. Esta pérdida no es selectiva y se pierde albúmina y globulinas, con lo que se puede producir una panhipoproteinemia, característica de la PLE y que permite, en teoría, diferenciarla de la glomerulo-patía y la enfermedad hepática que cursan exclusiva-mente con hipoalbuminemia. En la práctica esto no suele ser así y la PLE puede asociarse con concentra-ciones de globulina sérica disminuidas, aumentadas o normales.

La congestión linfática puede provocar hipertensión linfática, lo cual provoca que la linfa fluya dentro de la cavidad abdominal y del lumen intestinal. Esta obstrucción de los vasos linfáticos también provoca la pérdida de linfocitos. Los linfocitos que se produ-cen en el timo y que provienen de las placas de Peyer del intestino, viajan a través de los vasos linfáticos hacia los ganglios linfáticos y de ahí a la circula-ción sistémica para luego volver a la lámina propia del intestino y transformarse en células plasmáticas. En el caso de la linfangiectasia los linfocitos T no pueden salir del intestino y se pierden a través del lumen junto con las proteínas. Esta pérdida puede dejar al animal con una respuesta deficiente en la inmunidad celular.

Cualquier enfermedad gastrointestinal, si es severa, puede causar PLE. Sin embargo las más frecuentes son la linfangiectasia intestinal, la enfermedad inflamatoria intestinal y el linfoma.

ENTEROPATÍAS CON PÉRDIDA DE PROTEÍNAS


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Linfagiectasia intestinal primaria

Es un trastorno intestinal congénito que provoca una anormalidad en el drenaje linfático. Es menos frecuen-te que la linfangiectasia secundaria. Desde el punto de vista histológico, se caracteriza por la dilatación de los vasos de las vellosidades y la distensión de los vasos linfáticos de la submucosa. Se ha detectado que pue-de haber una predisposición en varias razas como el Lundehund noruego y el Yorkshire terrier entre otros. Este proceso no se ha descrito en gatos.

Linfagiectasia intestinal secundaria

Se produce secundariamente a procesos que provo-quen un aumento de de la presión de los vasos linfá-ticos mesentéricos o intestinales. Los vasos linfáticos se dilatan, son más frágiles y se pueden romper, con lo que se produce el vertido de la linfa dentro del aparato intestinal produciéndose así pérdida de qui-lomicrones, linfocitos y proteínas (albúmina e inmu-noglobulinas). La enfermedad inflamatoria intestinal, si es severa, puede provocar una PLE. Como hemos comentado anteriormente es una inflamación de los intestinos de origen idiopático, aunque los antígenos de origen ali-mentario y las bacterias, junto con alteraciones en los mecanismos de tolerancia, juegan un papel importan-te en el desarrollo de la enfermedad.

El linfoma gastrointestinal puede provocar PLE en un 75% de los casos en perros y en un 25% de los ga-tos afectados. Puede ser difícil diferenciar un linfoma bien diferenciado de una enteritis linfocítica, aunque se realice una biopsia entera de intestino. Por esta ra-zón no es extraño que muchos animales con linfoma hayan sido diagnosticados previamente de IBD. Es posible que tengan las dos enfermedades, aunque no uniformemente distribuidas, o que la enfermedad infla-matoria intestinal sea el primer paso para desarrollar después un linfoma.

Otros tumores como el adenocarcinoma también pue-den causar PLE. Si las lesiones son focales, pueden no ser visualizadas fácilmente mediante endoscopia con lo que en estos casos es muy importante realizar una minuciosa exploración clínica y una completa evalua-ción mediante imagen (Ecografía, SCAN, RMN), para localizar la lesión primaria o metástasis.

Cuando la barrera de la mucosa intestinal se ulcera o erosiona, la submucosa y los tejidos más profun-dos quedan expuestos al lumen intestinal. Los antiin-

flamatorios no esteroideos pueden provocar úlceras y erosiones, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa y la pro-ducción de moco. Varios tumores como el gastrinoma y el mastocitoma pueden provocar también ulceracio-nes, así como los tumores infiltrativos como el linfoma (especialmente en gatos) y el carcinoma.

La intususcepción se produce cuando un segmento de intestino se invagina en el lumen de un segmento ad-yacente. Puede ocurrir en cualquier lugar del intesti-no, pero la zona más habitual es a nivel de la válvula ileocólica. Las causas son múltiples, pero la gastroen-teritis aguda ya sea vírica o parasitaria suele ser la más frecuente.

CUADRO CLÍNICO

Los signos clínicos pueden ser variables dependiendo de la gravedad de la causa principal, la duración de la enfermedad y el segmento del aparato gastrointes-tinal afectado. Lo más habitual es que exista diarrea crónica intermitente de intestino delgado, con o sin vómitos, y anorexia. La pérdida de peso también es frecuente, así como pérdida de masa muscular y ca-quexia. A la palpación abdominal podemos detectar engrosamiento de los intestinos y presencia de una masa abdominal, aunque debemos precisar que hay algunos casos que no presentan ningún síntoma re-lacionando con el aparato gastrointestinal y en los cuales la exploración clínica es completamente nor-mal, con lo que no podemos excluir la PLE solamente por el cuadro clínico. Si el nivel de albúmina sérica es < 1,5 g/dl puede aparecer, aunque no siempre ocurre así, edema subcutáneo y distensión abdomi-nal (ascitis). La presión oncótica se mantiene en un 80% por ciento por la concentración de albúmina. En los casos de hipoalbuminemia, la presión oncótica del espacio intersticial puede ser mayor que la pre-sión oncótica del espacio intravascular, con lo que se produce un paso de fluidos al espacio intersticial con el resultado de edema. La disminución de la presión oncótica por hipoalbuminemia provoca la formación de trasudados puros; sin embargo, también se han descrito casos que presentaban trasudado modifica-do o quilotórax.

Puede haber signos clínicos como disnea o taquip-nea atribuibles a la presencia de efusión pleural, edema o tromboembolismo pulmonar. La pérdida de Antitrombina III puede crear un estado de hiper-coagulabilidad y, consecuentemente, la producción de trombos.


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LABORATORIO

Como ya hemos comentado, clásicamente la panhi-poproteinemia y la linfopenia son alteraciones carac-terísticas de la PLE, aunque no se observan en todos los casos. La presencia de hipoalbuminemia es la al-teración que presentan la mayoría de perros con PLE, si exceptuamos aquellos con lesiones focalizadas. El grado de hipoalbuminemia tiene relación con el pro-nóstico de la enfermedad y suele reflejar el grado de lesión histológica. Es importante resaltar que la me-dición de la albúmina puede encontrarse falsamente disminuida si se utilizan laboratorios de humana, por-que no detectan la albúmina canina. Nos podemos encontrar valores bajos de albúmina en animales que estén normales.

La hipocolesterinemia también es característica y es el resultado de la malabsorción de los lípidos y de la pérdida por el lumen intestinal. Es importante recordar que la glomerulopatía con pérdida de proteínas suele cursar con hipercolesterinemia, lo que nos va ayudar al diagnóstico diferencial. Por otro lado, los animales con enfermedad hepática suelen tener hipocolesterinemia y es por esto por lo que, para valorar la funcionalidad hepática, deberemos de realizar pruebas adicionales como la medición de ácidos biliares en ayuno y postpran-diales. Aún así, en algunas ocasiones no podremos descartar totalmente la enfermedad hepática. Por otro lado, algunos perros con PLE pueden presentar un li-gero aumento de enzimas hepáticas como consecuen-cia de una hepatopatía reactiva. Esto puede llevarnos a realizar otras técnicas de diagnóstico, como la biop-sia, para descartar la enfermedad hepática.

El análisis de orina es imprescindible para valorar la presencia de proteinuria y de esta manera descartar la glomerulopatía con pérdida de proteínas.

Podemos encontrarnos, en algunos casos, con la pre-sencia de anemia por enfermedad crónica, y neutro-filia debida a un leucograma de stress o inflamación crónica. También los niveles de plaquetas pueden estar normales; aumentados como consecuencia de la infla-mación crónica o bajos (compatibles con la presencia de trombosis).

La hipocalcemia puede ser un artefacto debido a la hipoalbuminemia. Aproximadamente el 40% del cal-cio circula en sangre unido a la albúmina, por lo que la pérdida de esta proteína que se produce en la PLE, puede provocar una falsa disminución en la cantidad total de calcio sérico. Parecería más adecuado realizar

la medición del calcio ionizado, aunque en algunos casos, tanto el nivel de la fracción ionizada como el de la total siguen siendo bajos. Esto probablemente sea debido a la disminución de la absorción intestinal de calcio secundaria a la malabsorción de las grasas y la vitamina D. La detección de valores bajos de folato y cobalamina puede ser útil, ya que nos pueden indicar la presencia de un problema intestinal.

La medición en heces del inhibidor de la proteasa alfa-1 se utiliza para detectar la presencia de proteína intes-tinal en pacientes con enfermedad gastrointestinal y sospecha de PLE. La principal utilidad es para aquellos casos de hipoalbuminemia en los que se sospecha PLE, pero que tienen a su vez, glomerulopatía con pérdida de proteínas y/o enfermedad hepática.

DIAGNÓSTICO

Ante la sospecha de una PLE, la biopsia del intesti-no nos va a confirmar e identificar la causa. Podemos realizar biopsias mediante endoscopia, laparoscopia o laparotomía. Previamente puede ser muy útil hacer una ecografía abdominal, especialmente para descar-tar masas o zonas focales afectadas y que no estén al alcance del endoscopio, y por lo tanto sea más útil realizar una laparoscopia o una laparotomía. La eco-grafía también nos va a permitir ver si hay engrosa-miento de la pared del intestino delgado o anormali-dades en las diferentes capas, así como la presencia de efusión peritoneal. Con el uso de endoscopio flexi-ble podemos visualizar la mucosa y, en muchos casos, podremos apreciar la dilatación de los capilares linfáti-cos, así como visualizar puntos que corresponden a la punta de las vellosidades distendidas por el acumulo de la linfa. Es importante obtener muestras tanto del duodeno como del íleo. La laparotomía nos permite evaluar toda la parte extraluminal del aparato gastro-intestinal, así como el resto de órganos abdominales. Se puede observar macroscópicamente la presencia de los vasos linfáticos en el mesenterio y en la serosa del intestino. También en algunos casos podemos ver lipogranulomas y obtener biopsias, pero no podemos ver la mucosa del intestino. Cuando las lesiones son focales, suelen ser diagnósticas, pero en los otros ca-sos es fácil obtener muestras que no lo sean. Estos pro-cedimientos conllevan una anestesia y en el caso de la laparotomía un acto quirúrgico. Los animales con hipoalbuminemia severa tienen un alto riesgo de com-plicaciones: los sueros cristaloides se deben de utilizar con precaución, ya que podemos agravar el edema y deberemos utilizar antes de la anestesia, siempre que sea necesario para mantener la presión oncótica del


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plasma y asegurar una buena perfusión sanguínea co-loide, plasma (si está disponible) o albúmina humana. Para evitar en lo posible la dehiscencia de la herida en el caso de las biopsias enteras de intestino, es preferi-ble utilizar suturas no reabsorbibles, así como cubrir la zona de la biopsia con serosa.

HISTOPATOLOGIA

La lesión característica es la presencia de los vasos linfáti-cos dilatados, llenos de fluidos, en una o más capas de la pared del intestino. En el caso de la linfangiectasia primaria no se observan células inflamatorias en ninguna capa del intestino, excepto por la posible presencia de lipogranulo-mas en la subserosa a lo largo del drenaje linfático. En la linfangiectasia secundaria, las células inflamatorias o tu-morales pueden estar presentes en la mucosa, muscular o subserosa o alrededor de los vasos o ganglios linfáticos. La inflamación, tanto para producir una obstrucción significa-tiva como para provocar linfangiectasia, debe ser severa. La presencia de una inflamación leve no tiene importancia clínica. El tipo de infiltrado inflamatorio es variable, pero el más común es el linfoplasmocítico.

TRATAMIENTO

El tratamiento contempla 3 puntos: eliminación de la causa (si se puede identificar), cambio de dieta y trata-miento sintomático. Por ejemplo en la intususcepción el tratamiento será quirúrgico. La dieta tiene que ser digestible, con proteína de alta calidad y muy baja en grasas, casera (pavo, queso fresco, patata o arroz) o comercial, con o sin antiinflamatorios como la pred-nisona o la ciclosporina. Estos fármacos son útiles en el caso de que existan lipogranulomas en el intestino que bloqueen el flujo linfático y causen obstrucción. Tradicionalmente se ha suplementado a estos animales con triglicéridos de cadena media para aumentar así la ingesta calórica de los perros con una dieta baja en grasa. Sin embargo, actualmente, ya casi no se utili-zan, ya que con la alimentación suele ser suficiente. Si los niveles de cobalamina son bajos, deberemos administrar semanalmente por vía parenteral vitamina B12 a la dosis de 500 mcg a 1000 mcg durante 1 o 2 meses, hasta que se corrijan los niveles en sangre.

No existen muchos estudios sobre la evolución de pe-rros con PLE. En general el pronóstico de los perros con PLE secundaria a inflamación intestinal idiopática debe de ser reservado, ya que la respuesta al tratamiento es impredecible. Como hemos comentado anteriormente

muchos animales responden al tratamiento, pero este debe de ser para toda la vida del animal. Los perros con caquexia extrema y falta de apetito tienen un mal pronóstico.

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Las enfermedades infecciosas se diagnostican habitual-mente mediante la presencia de signos clínicos y alte-raciones laboratoriales, junto con el uso de pruebas es-pecíficas para la detección del agente infeccioso. Estas pruebas incluyen la observación del agente mediante microscopia, la detección de anticuerpos mediante mé-todos serológicos o la detección de ADN del organismo mediante la “polymerase chain reaction (PCR)”. Cada una de estas pruebas tiene ciertas limitaciones.

¿SE PUEDE DIAGNOSTICAR SIN SEROLOGÍA O PCR?

Los signos clínicos y las alteraciones laboratoriales son útiles en el diagnóstico, pero se debe recordar que son muy variables y no son patognomónicos. Por ejemplo, la trombocitopenia, en la fase aguda, y la pancitope-nia, en la fase crónica, son alteraciones altamente su-gestivas de ehrlichiosis, pero no conclusivas. La iden-tificación del agente infeccioso mediante microscopia es diagnóstica; sin embargo, esa identificación en las células durante la fase aguda es extremadamente rara. A pesar de esto, cuando se sospecha la presencia de una de estas enfermedades, siempre se debe realizar una evaluación detallada y concienzuda de los frotis sanguíneos, del “buffy-coat”, de las citologías de mé-dula ósea y ganglio linfático o de las biopsias (con o sin técnicas especiales como la inmunohistoquímica).

¿SON IMPORTANTES LAS TÉCNICAS SERO-LÓGICAS?

Las pruebas serológicas son muy importantes para realizar el diagnóstico de estas enfermedades. La

prueba de inmunofluorescencia indirecta (IFA) es una de las más utilizadas en la clínica veterinaria. La presencia de títulos de anticuerpos en una dilu-ción igual o mayor de 1:80 se considera positivo, aunque en algunos casos, títulos inferiores a 1:80 ya se consideran significativos. Estos títulos pueden aparecer entre 2 y 6 días post-infección, aunque en muchas enfermedades no aparecen antes de las 4 semanas. En la fase aguda de la enfermedad los títulos se incrementan de una forma rápida. Un in-cremento significativo del título de anticuerpos se considera indicativo de una infección activa, aun-que la realización de serologías consecutivas pue-de ser recomendable. En áreas endémicas con va-rios agentes infecciosos se ha de tener en cuenta, en el momento del diagnóstico, que pueden existir reacciones cruzadas que pueden producir errores de diagnóstico. Sin embargo, por ejemplo, no exis-te reacción cruzada serológica entre E. canis y E. platys. Han sido descritas diferentes pruebas de ELISA que han demostrado una buena sensibilidad y especificidad en la detección de anticuerpos. Ac-tualmente hay varios “kits” de ELISA para el diag-nóstico en la propia clínica. Su uso puede facilitar el trabajo en las clínicas, sobre todo si se realizan controles de rutina durante el verano para la de-tección de perros infectados en fase subclínica. El seguimiento del título de anticuerpos después del tratamiento puede ser de ayuda para decidir si di-cho tratamiento ha sido eficaz o no. Sin embargo, hay que recordar que muchas veces la seroconver-sión precisa de varios meses. El uso de la serología sigue siendo útil para el diagnóstico de las fases subclínicas de las enfermedades infecciosas, sea mediante la realización de varias determinaciones en diversos momentos de la enfermedad o median-te el uso conjunto de la PCR.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS TRANSMITIDAS POR VECTORES: ¿QUÉ INFORMACIÓN NOS DA CADA PRUEBA? ¿LA PCR ES LA SOLUCIÓN FINAL?


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¿SON IMPORTANTES LAS TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR?

No hay ninguna duda en afirmar que el diagnóstico mediante técnicas moleculares ha cambiado el tra-bajo en la clínica veterinaria con las enfermedades infecciosas. La “polymerase chain reaction” (PCR) es la técnica molecular más desarrollada actualmente y tiene un amplio abanico de posibilidades, entre las que incluimos: la detección de diversos patógenos, la individualización de nuevos agentes infecciosos o el seguimiento de la prevalencia de diversas enfermeda-des infecciosas en la población. Probablemente, con la mejora progresiva de estas técnicas, la PCR llegue a sustituir a los diagnósticos más tradicionales (como el cultivo) en la evaluación de muchos de los pató-genos que afectan a los pequeños animales. En los últimos 10 años se han desarrollado innumerables aplicaciones de la PCR en microbiología clínica. No obstante, desde el punto de vista clínico, la PCR se ha consolidado como un procedimiento realmente útil en la detección de aquellos microorganismos difíciles de visualizar o que no crecen (o crecen mal) en los medios de cultivo convencionales.

¿EN QUÉ FACETAS DE LA CLÍNICA PODEMOS APLICAR LA PCR?

La PCR se está aplicando en tres grandes campos: en el diagnóstico etiológico, donde la PCR es sobre todo útil en ausencia de métodos de diagnóstico alter-nativos o cuando éstos son muy complejos, para mejo-rar la eficacia diagnóstica (complementando métodos convencionales) o si, para poder iniciar el tratamiento específico lo antes posible, se requiere un diagnóstico rápido y precoz del agente etiológico; en el control del tratamiento, donde la PCR se utiliza tanto para la selección de los pacientes que deben ser tratados, como para una vez iniciado el tratamiento comprobar su eficacia, siendo importante para ello disponer de métodos cuantitativos; y en la caracterización gené-tica de agentes infecciosos (genotipificación) e identi-ficación de mutaciones determinantes de resistencias a fármacos o de virulencia.

¿LA SEROLOGÍA PIERDE SU VALOR EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES IN-FECCIOSAS CON LA LLEGADA DE LA PCR?

La serología es una de las técnicas más utilizadas en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas. Esta

técnica nos informa del título de anticuerpos que ha producido el paciente frente a la presencia del agente infeccioso: suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, exu-dados o humor acuoso son las muestras clínicas más utilizadas. Aunque su uso está muy extendido, puede ser difícil la interpretación de sus resultados. Los títulos normalmente son expresados en diluciones (1:80, etc.) o en porcentajes (150%, etc.). El problema principal es que la presencia de anticuerpos en un paciente es sólo circunstancial (puede significar que ha tenido contacto con el agente patógeno anteriormente) y por tanto, no podemos afirmar categóricamente que en ese momen-to el paciente está infectado. Un aumento de 4 veces en el título basal se puede considerar diagnóstico para muchas infecciones. A pesar de todo esto, el uso con-junto de la serología con la PCR aporta mucha más información que cada una por separado.

¿QUÉ ES UNA PCR CONVENCIONAL?

Es la amplificación de un fragmento específico de ADN en un tubo de ensayo donde se encuentra la muestra clínica. Es decir, permite detectar al agente infeccioso mediante la amplificación de su ADN. Sin embargo su resultado es sólo negativo (no se detectó el ADN del agente infeccioso) o positivo (se detectó el ADN del agente infeccioso).

¿CÓMO SE REALIZA UNA PCR CONVENCIONAL?

El proceso de detección de un agente infeccioso por amplificación genética se desarrolla de manera habitual en tres etapas. La primera consiste en la extracción y pu-rificación de los ácidos nucleicos del microorganismo de la muestra biológica, seguido de la amplificación de un segmento seleccionado del genoma del microorga-nismo mediante reacción en cadena de la polimerasa, es decir, la PCR propiamente dicha; la PCR utiliza frag-mentos cortos de ADN (oligonucleótidos) de cadena simple, llamados cebadores (“primers”), que correspon-den a secuencias específicas de los extremos del ADN que se quiere amplificar. Después de la hibridación de los cebadores con el ADN molde, una polimerasa ter-morresistente cataliza el proceso de síntesis de la se-cuencia complementaria de nucleótidos; este proceso se repite de forma exponencial durante 25 -35 ciclos hasta obtener millones de copias de la secuencia de ADN original. Finalmente, en la tercera etapa, se lleva a cabo la detección de los fragmentos amplificados en la PCR (amplicones) por electroforesis en gel de agarosa y tinción con bromuro de etidio, o mediante hibridación


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con sondas específicas. En general, todo este proceso puede durar aproximadamente 24 h.

¿HAY MÁS TIPOS DE PCR?

Sobre esta base se han desarrollado otros tipos de PCR que incluyen la PCR transcriptasa inversa (RT PCR), la PCR “multiplex”, la “nested” PCR y la PCR cuantitativa (qPCR). La RT PCR simplemente significa que el material inicial a partir del cual se amplifica es ARN en vez de ADN. La RT-PCR se utiliza principalmente para la detec-ción de ARN de virus. La PCR “multiplex” permite la de-tección simultánea de varios ADN en la misma muestra. La “nested” PCR realiza una doble amplificación (una PCR sobre el resultado de una PCR previa) con lo que se aumenta tanto la sensibilidad como la especificidad. Finalmente, la PCR cuantitativa elimina la necesidad de hacer correr los fragmentos obtenidos en un gel para visualizarlos. La amplificación y la cuantificación del producto resultante se realizan al mismo tiempo en una única reacción. Es decir, nos permite decir que cantidad de agente patógeno hay en nuestro paciente. Además, parece que la PCR cuantitativa es algo más sensible y tiene menos riesgos de contaminación.

¿CUÁLES SON LAS VENTAJAS DE LA PCR?

Las mayores ventajas de la técnica de PCR son: su va-lor predictivo positivo es normalmente del 100% cuan-do estas pruebas se han realizado correctamente (es decir, nos confirman que el agente infeccioso esta pre-sente en la muestra que hemos enviado); algunas PCR no solo permiten hacer un diagnóstico, sino además, cuantificar la carga de microorganismo que tiene y por tanto, permiten hacer un seguimiento de la evolución del paciente durante o después del tratamiento; ade-más, la PCR soluciona las limitaciones de las pruebas diagnósticas convencionales para la identificación del agente patógeno: el tiempo de detección (a veces se necesitan varias semanas), la necesidad de combi-nar diferentes pruebas para identificar al organismo, la disminución de la sensibilidad en los animales que han estado tomando tratamiento o la inhabilidad de algunos patógenos para crecer o aislarse en algunos medios de cultivo.

¿CUÁLES SON LAS DESVENTAJAS DE LA PCR?

Las tres desventajas principales de la PCR incluyen la falta de estandarización en su realización por parte de

los distintos laboratorios (que puede comportar dife-rente sensibilidad y especificidad de las PCR ofrecidas en cada uno de ellos), el hecho que la PCR no permite diferenciar entre microorganismos vivos y muertos, y el coste. Por eso, al igual que todas las otras técnicas de diagnóstico, los resultados de la PCR se han de evaluar, junto con toda la información obtenida del paciente, antes de dar una interpretación definitiva.

¿POR QUÉ EN LA CLÍNICA SE UTILIZA CADA VEZ MÁS LA PCR CUANTITATIVA?

Las ventajas de la PCR a tiempo real o cuantitativa (qPCR) son: permite una cuantificación de la carga de agente patógeno de la muestra (número de microor-ganismos), tiene una mayor sensibilidad que los otros tipos de PCR, permite el seguimiento y monitorización del tratamiento de los animales (incluso en aquellos con una baja cantidad de microorganismos) y, ade-más, existe mucho menor riesgo de contaminación durante la realización de la técnica (lo que dificulta los falsos positivos). Por lo tanto, no nos dice sólo si el resultado al final del proceso (a tiempo final) es posi-tivo o negativo, sino que nos da información durante el proceso de amplificación (cuantitativa) y, si es positi-vo, nos da la cantidad que presenta la muestra clínica (carga de microorganismos baja, media o alta). En el seguimiento, la PCR cuantitativa nos permite (sin te-ner que esperar a obtener un resultado negativo en la muestra clínica, como sucede cuando se utiliza la PCR convencional) tomar decisiones sobre la efectividad o no del tratamiento.

¿CÓMO DEBO INTERPRETAR LOS RESULTA-DOS DE UNA PCR CONVENCIONAL?

Si la PCR es positiva, es muy probable que el animal tenga esa infección concreta (si la técnica se ha realiza-do con los controles adecuados). La única manera de tener ADN del agente patógeno en la muestra es que el animal tenga una infección activa. Si la PCR es negati-va, sólo significa que el ADN del agente patógeno que se buscaba no está presente en la muestra que se ha analizado, pero eso no significa que el agente patógeno no está en el animal del cual se ha tomado la muestra. Se debe recordar que muchas PCR sólo evalúan de 1 a 10 microlitos de sangre o muestra clínica equivalente. Además, el valor predictivo negativo de una PCR sólo se puede saber si la prueba se ha realizado en una pobla-ción de pacientes en los que se conoce la prevalencia real de la enfermedad. Desafortunadamente, esto no


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es posible en la mayoría de las PCR comercializadas o realizadas por los laboratorios.

¿CÓMO DEBO INTERPRETAR LOS RESULTA-DOS DE UNA PCR CUANTITATIVA?

La interpretación de una PCR cuantitativa para el diag-nóstico de enfermedades infecciosas es esencialmente la misma que para la PCR convencional. Sin embargo, hay diferentes datos publicados que demuestran que tiene una mayor sensibilidad comparada con la PCR convencional. La mayor utilidad de la PCR cuantita-tiva es la cuantificación del agente infeccioso, ya que no nos dice únicamente si el agente infeccioso está presente o no, sino que nos dice si está presente en mucha o poca cantidad. Además, la cantidad de orga-nismos presentes en la muestra nos permitirá evaluar de una forma más clara la respuesta al tratamiento y, posiblemente en el futuro, dar un pronóstico sobre la evolución de la enfermedad.

EN LA LEISHMANIOSIS CANINA, ¿CÓMO PUEDE AYUDAR MÁS AL CLÍNICO LA PCR CUANTITATIVA FRENTE A LA PCR CONVEN-CIONAL?

Las manifestaciones clínicas de la leishmaniosis canina varían enormemente debido a los numerosos meca-nismos patogénicos que engloba la enfermedad, así como a la gran diversidad de respuestas inmunes que muestran los distintos huéspedes frente al parásito. En la clínica diaria, los veterinarios se enfrentan a casos compatibles con leishmaniosis y, a menudo, con re-sultados contradictorios en las diversas pruebas diag-nósticas. El resultado de una PCR convencional es una variable discreta con dos posibles valores: positivo o negativo, e incluso muestras con diferencias en la car-ga parasitaria de hasta 5 órdenes de magnitud dan el mismo resultado positivo en la PCR convencional.

Conviene considerar:

1) Que todas las muestras sometidas a un análisis de Leishmania por PCR provienen de perros con signos clínicos o alteraciones en la analítica compatibles con la enfermedad.2) Que los signos clínicos o las alteraciones en la analítica de la leishmaniosis canina son diversos, ines-pecíficos y compatibles, en muchos casos, con otras patologías.3) Que en una zona endémica se pueden encontrar

perros, con serologías dudosas, que pueden estar in-fectados por el parásito, pero sin tener la enfermedad activa.4) Que la PCR cuantitativa “qPCR” es capaz de discri-minar de 0.01 a 10.000 parásitos en una reacción.

El valor continuo de los datos que se obtienen con la qPCR puede ayudar al veterinario clínico a dilucidar el estatus de perros positivos por PCR convencional, es-pecialmente en zonas endémicas, diferenciando entre infección o enfermedad activa y tomando la decisión final de tratar o no al perro. A su vez, la qPCR es muy útil en la monitorización de la enfermedad. Los perros que son positivos por PCR convencional en todas las determinaciones de control, pueden mostrar drásticas diferencias en la carga parasitaria de cada una de estos controles; por tanto, no hay que esperar a ser negativo por PCR convencional para validar la efecti-vidad del tratamiento.

¿EXISTEN FALSOS POSITIVOS EN LA PCR?

Los falsos positivos (la prueba es positiva pero el agen-te patógeno no está presente en el paciente) pueden ocurrir por varios motivos. En el diagnóstico clínico, la causa más frecuente es la contaminación. La fuente más común de contaminación son las amplificaciones resultantes de las PCR realizadas previamente en el la-boratorio. Los controles meticulosos sobre la separa-ción física entre las muestras anteriores y posteriores a la amplificación, son los que caracterizan la buena práctica de un laboratorio. Estos controles reducen la posibilidad de contaminación en un grado importan-te. Falsos positivos también pueden ocurrir cuando los cebadores (“primers”) que se utilizan no se han selec-cionado meticulosamente y, por tanto, detectan y am-plifican otra secuencia de ADN distinta a la deseada.

¿EXISTEN FALSOS NEGATIVOS EN LA PCR?

Los falsos negativos (la prueba es negativa pero el agente patógeno está presente en el paciente) pueden ocurrir con la PCR en los casos en que el volumen de la muestra es demasiado pequeño o cuando existen problemas en el procesado de la muestra. Si la con-centración del patógeno se sospecha que es muy baja, el laboratorio debe usar métodos para concentrar o purificar la muestra antes de iniciar la PCR. Las causas más frecuentes de problemas en el procesado de la muestra son la inadecuada eliminación de inhibido-res de la PCR (como hemoglobina, medicamentos o


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formol, entre otros) y la baja cantidad y calidad de la extracción de ADN de las muestras.

¿QUÉ PODEMOS DETECTAR CON LA PCR?

La PCR se considera una buena prueba de diagnósti-co, ya que ha sido utilizada con éxito en la detección de un amplio abanico de agentes patógenos tanto en el hombre como en los animales. Se han identifica-do numerosos fragmentos amplificables de ADN de diferentes patógenos y algunos de ellos han sido utili-zados en las técnicas de PCR. Actualmente podemos diagnosticar una infinidad de agentes infecciosos bac-terianos, fúngicos, parasitarios o víricos que afectan tanto al perro como al gato. Además, anualmente se describe la detección de nuevos agentes infecciosos mediante esta técnica. Todos estos agentes patógenos se pueden detectar mediante PCR en diversas muestras clínicas. Sin embargo, lo ideal es consultar al laborato-rio (en cada uno de los casos) cuál puede ser la mues-tra más indicada para detectar ese microorganismo en un paciente con una fase concreta de la enfermedad o con un determinado cuadro clínico.

¿QUÉ MUESTRAS PODEMOS ENVIAR PARA REALIZAR UNA PCR?

La amplificación del ADN se puede realizar sobre casi cualquier muestra o material clínico obtenido, como por ejemplo: sangre o médula ósea (conservadas en EDTA o citrato), ganglio linfático, saliva, orina, LCR, humor acuoso, exudados, raspados cutáneos o con-juntivales y biopsias de diferentes tejidos u órganos (frescas o parafinadas). Las muestras no se deben conservar o enviar en heparina o en formol porque inhiben la PCR y, por tanto, los resultados pueden ser negativos. Lo más importante es preservar el ADN y por tanto las células. Por eso, no hace falta enviar las muestras refrigeradas, pero si lo antes posible, espe-cialmente si es sangre o médula ósea. La hemólisis es un factor importante de interferencia con la PCR. Si se ha de retrasar el envío de las muestras, éstas se pue-den mantener refrigeradas o congeladas. Las muestras no hace falta que sean estériles, siempre y cuando no existan otros microorganismos que se amplifiquen con la misma técnica (esta última circunstancia supondría un falso positivo como resultado final). Tanto en medi-cina humana como en veterinaria se ha podido detec-tar ADN de diversos agentes patógenos en raspados y biopsias de piel, en casos en los que las técnicas convencionales no habían sido capaces de identificar

el parásito, incluso en muestras conservadas en para-fina durante años. Lo más importante es seleccionar la muestra a analizar donde sea más probable encontrar al agente infeccioso. Por ejemplo, numerosos estudios realizados en el hombre y en el perro, demuestran una sensibilidad y especificidad muy altas de la PCR (alre-dedor del 100%) en la detección de Leishmania en la médula ósea. Sin embargo, en las muestras de sangre la sensibilidad baja y varía según los autores entre 60 y 80%. Finalmente, no hay que olvidar que la PCR cuan-titativa o real-time permite cuantificar cargas de pató-genos muy bajas y por tanto, permite utilizar la sangre periférica como muestra válida para el diagnóstico, por ejemplo, de la leishmaniosis o de la bartoneliasis.

EN LA LEISHMANIOSIS, ¿CUÁL ES LA MEJOR MUESTRA CLÍNICA PARA EL DIAGNÓSTICO O EL SEGUIMIENTO MEDIANTE PCR?

La elección de la muestra para el diagnóstico o segui-miento de un animal con leishmaniosis es una deci-sión clínica. El veterinario debe decidir en cada caso cuál es la muestra clínica más eficaz, ya que debido al tropismo variado que exhibe el parásito frente a los distintos tejidos, la cantidad de parásito es diferente y oscila (por ejemplo, la carga parasitaria puede ser de 4.000 a 5.000 veces más en un aspirado de médula ósea que en sangre periférica). Debido a esto, el ve-terinario debe variar el tipo de muestra en función de cada caso y de lo que quiera valorar en esa PCR. Si lo que quiere es hacer un diagnóstico, ha de seleccionar la muestra clínica donde crea que va a encontrar más Leishmanias. Si el cuadro clínico es marcadamente cutáneo o muco-cutáneo (nódulos, pápulas, ulceras, fístulas, alopecias con descamación, hipopigmen-tación, etc.) las mejores muestras serían las biopsias de estas lesiones o el aspirado de médula ósea, por este orden. Si el cuadro clínico es más heterogéneo, probablemente el aspirado de médula ósea, la sangre periférica o el aspirado de ganglio, por este orden, podrían ser las muestras clínicas de elección. Algunos veterinarios realizan una mezcla de sangre y aspirado de médula ósea (muchas veces se obtiene poca can-tidad) como muestra para realizar la PCR ya que, de esta manera, aumentan las posibilidades de detección del parásito. Como los cuadros clínicos asociados a la leishmaniosis son tan variados, en los casos en los que las lesiones estén circunscritas sólo a mucosas, ojos, articulaciones, hueso, intestino, músculo, tejido subcutáneo, uñas, etc., las biopsias de cada una de estas lesiones serán las mejores muestras clínicas para realizar la PCR. Sin embargo, la habilidad de la qPCR de cuantificar cargas parasitarias muy bajas permite


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a su vez utilizar la sangre periférica (debido a su fácil obtención) como muestra válida, tanto para el diag-nóstico de la leishmaniosis en muchos de los casos, como para el seguimiento durante el tratamiento. Si se ha enviado una muestra de sangre periférica para el diagnóstico de la leishmaniosis mediante PCR y el resultado ha sido negativo, y seguimos pensando que el cuadro clínico es muy sugestivo de leishmaniosis, se debe enviar otra muestra de aspirado de médula ósea, sólo o mezclado con sangre periférica, para aumentar las posibilidades de detección del parásito.

¿CÓMO PUEDO SELECCIONAR EL LABORA-TORIO DONDE REALIZAR MIS PCR?

Estas serían algunas de las preguntas que habría que hacerse antes de seleccionar un laboratorio para reali-zar las PCR: a) ¿Cómo estás de familiarizado con el la-boratorio y con las pruebas diagnósticas que realizan? b) ¿El personal del laboratorio ha publicado resulta-dos de las investigaciones o de las validaciones de sus pruebas diagnósticas? c) ¿Tiene el laboratorio algún experto que te pueda responder a las dudas sobre la enfermedad o sobre los resultados de las pruebas? ¿O sólo es un laboratorio de biología molecular sin expe-riencia en las enfermedades y patógenos que tienen los perros y gatos? d) ¿El laboratorio ha escrito y sigue unas normas tanto de procedimiento como de calidad de la PCR? e) ¿La PCR que ofrece el laboratorio suena a tan perfecta que parece que no pueda ser verdad? f) ¿Tiene sentido (en tu caso clínico) realizar la prueba que te ofrecen? Por ejemplo, buscar un agente infec-cioso que afecta las vías respiratorias altas mediante una PCR en sangre.

Si después de hacerte esta preguntas sobre un labo-ratorio tienes dudas, busca otro laboratorio. No todas las PCR se han desarrollado igual, por tanto, hay que evaluar diferentes cuestiones sobre la técnica antes de elegir el laboratorio donde se realizará la PCR.

¿ES LA PCR LA SOLUCIÓN DEFINITIVA A TO-DAS LAS DIFICULTADES EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS?

La respuesta es NO. No existe una estandarización de las PCR entre los diferentes laboratorios, lo que sig-nifica que los resultados entre los diferentes labora-torios no se pueden comparar directamente. Cuando hay discrepancias entre los resultados es imposible decir quién es el que tiene razón. Por tanto, es muy

importante la selección de un laboratorio en el que confiemos y realizar siempre las PCR allí. Sin embar-go, no debemos olvidar que no hay una técnica de diagnóstico 100% sensible y específica. Los resultados de todas las pruebas se deben interpretar junto con toda la información que dispongamos del paciente; el diagnóstico de una enfermedad infecciosa es una decisión clínica, no sólo un positivo en una deter-minada prueba de laboratorio.

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¿QUÉ ES EL LINFOMA?

El linfoma o linfosarcoma es una proliferación maligna de células linfoides originada fuera de la médula ósea o en órganos sólidos como los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo. Este origen fuera de la médula ósea es lo que diferencia un linfoma de las leucemias linfoi-des. El linfoma es el tumor hematopoyético más fre-cuente en los perros.

¿CUÁLES SON LOS ESTADIOS CLÍNICOS DEL LINFOMA CANINO Y FELINO?

Los estadios clínicos del linfoma canino son: I (afec-

ta un linfonodo solitario); II (afecta varios linfonodos

regionales); III (afecta linfonodos en ambos lados del

diafragma); IV (afecta el bazo y/o el hígado) y V (afec-ta la médula ósea o los tejidos no linfoides). Se puede

subclasificar en subestadio a (sin signos clínicos sisté-

micos) o subestadio b (con signos clínicos sistémicos).

Los estadios clínicos del linfoma felino son: I (afec-ta los linfonodos en una única área anatómica (LSA

multicéntrico) o es un único tumor (LSA extranodal); II (afecta varios linfonodos regionales en un lado del dia-fragma, un único tumor con afectación del linfonodo regional, dos tumores en un lado del diafragma con o sin afectación de los linfonodos o un tumor primario gastrointestinal operable con o sin afectación de los

linfonodos); III (afecta varios linfonodos a los dos la-dos del diafragma, dos tumores en los dos lados del diafragma, cualquier afección intraabdominal no ope-

PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DEL LINFOMA CANINO Y FELINO

rable y los tumores paraespinales o epidurales); IV (cualquiera de los anteriores que afecta el bazo y/o el

hígado) y V (cualquiera de los anteriores que afecta médula ósea o el SNC). Se puede sub-clasificar en

subestadio a (sin signos clínicos sistémicos) o subesta-

dio b (con signos clínicos sistémicos).

¿ES IGUAL EL LINFOMA FELINO QUE EL CA-NINO?

El linfoma es una neoplasia frecuente en la especie felina y, a diferencia del perro, la afectación visceral (extranodal) es más frecuente que la multicéntrica. En consecuencia, puede manifestarse clínicamente con una gran variedad de signos clínicos y debe incluirse en el diagnóstico diferencial de muchas presentaciones en clínica felina. El protocolo diagnóstico depende de la localización o tipo de linfoma. Aunque el cuadro clí-nico y los resultados de las pruebas complementarias (análisis de sangre, orina y pruebas de imagen) sean muy compatibles con el diagnóstico de linfoma, es im-portante obtener un diagnóstico histológico definitivo mediante citología o biopsia de ganglios linfáticos y/o de los órganos afectados, especialmente si el propie-tario es partidario de realizar quimioterapia en caso que se confirme el diagnóstico. En un alto porcentaje de casos (75%) la citología es suficiente para confir-mar el diagnóstico de linfoma e iniciar un tratamien-to. No obstante, en casos dudosos o bien si se quiere determinar el inmunofenotipo (linfoma de células B o T) o el subtipo histológico o grado del linfoma, debe realizarse biopsia de ganglio para su estudio histopa-tológico. En todos los casos de linfoma debe realizarse un hemograma completo, una bioquímica sanguínea


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completa, análisis de orina y una prueba diagnóstica de FeLV y FIV. Los resultados de estas pruebas rara-mente son diagnósticos de linfoma, pero permiten va-lorar el estado general del gato, pueden ser de ayuda en la localización del linfoma (por ejemplo, elevación enzimas hepáticos, azoemia, hipercalcemia), ofrecen información sobre el pronóstico y son necesarias antes de iniciar un tratamiento quimioterápico. El estudio de la médula ósea es importante para clasificar correcta-mente el estadio clínico, aunque es una prueba invasi-va y en muchos casos no se realiza.

¿CUÁL ES EL MEJOR TRATAMIENTO PARA EL LINFOMA?

El linfoma es una enfermedad sistémica y, por tanto, el mejor tratamiento es la quimioterapia. En algunos casos poco frecuentes de enfermedad focal, la cirugía o la radiación se pueden considerar. En estos casos la enfermedad sistémica se desarrolla meses o años más tarde, por tanto, es recomendable una quimioterapia al mismo momento o posteriormente a la realización de un tratamiento local.

¿QUÉ IMPORTANCIA TIENE LA QUIMIO-TERAPIA?

El cáncer es un problema frecuente y la causa más or-dinaria de eutanasia en los perros. Muchos propieta-rios piden cada vez más tratamientos sofisticados para mejorar la calidad de vida y alargar la supervivencia de su animal. Muchos clientes, una vez informados de los costes económicos y del tiempo de la quimioterapia, aceptan el intento honesto de controlar la enfermedad y alargar la vida de su animal. Los protocolos en veteri-naria tienden a ser menos agresivos, las dosis menores y las combinaciones de fármacos son menos agresivas. Se valora más la calidad de vida durante el tratamiento que el control o la curación de la enfermedad.

Los fármacos dañan el ADN y provocan la muerte ce-lular o la incapacidad de completar una mitosis. Exis-ten diferentes grupos de fármacos con diferentes me-canismos de acción:

- Alquilantes: ciclofosfamida, clorambucil, melfalan (1.5 mg/m2, PO), lomustina- Antibióticos antitumorales: doxorubicina, mitoxan-trona, actinomicina D- Alcaloides de la vinca: vincristina, vinblastina (2 mg/m2, IV)- Hormonas: prednisona/prednisolona

- Antimetabolitos: metotrexato, citosina arabinosa- Otros: L-asparaginasa, cisplatino (60-70 mg/m2, IV), carboplatino (200-300 mg/m2, IV)

Es mejor no utilizar combinaciones de fármacos con el mismo mecanismo de acción para maximizar el efecto antitumoral. La mayoría de fármacos se elimi-nan o se activan por vía hepática o renal. Puede ser necesario disminuir las dosis en casos de problemas en según que órganos, especialmente si es el más importante en el metabolismo. Cuando se evalúa la eficacia de un fármaco contra una determinada neoplasia se mira en cultivos tisulares y animales de laboratorio. Existen tres fases en la evaluación del potencial clínico de un tratamiento. En la fase I se tratan los pacientes con dosis progresivas del fár-maco hasta que aparece toxicidad inaceptable. En los estudios en fase II se administra la dosis máxima de un fármaco en un tipo determinado o en múlti-ples tumores. En fase III se compara la eficacia de un nuevo tratamiento con los que ya se considera-ban previamente como efectivos. La quimioterapia está indicada en neoplasias sistémicas (linfoma), en neoplasias metastáticas (OSA, HSA, MCT) y en neo-plasias localizadas si la cirugía o la radiación no son opciones disponibles por algún motivo. Cuando una neoplasia se trata con una combinación de di-versos fármacos significa que se conoce la eficacia individual de cada uno de ellos contra el tipo con-creto de neoplasia. Siempre es más efectiva una qui-mioterapia combinada con fármacos con diferente mecanismo de acción que con un solo fármaco. La quimioterapia puede no ser efectiva porque no pe-netre adecuadamente en el tejido en particular, este el caso del cerebro y la piel, en los que pueden cre-cer células metastáticas. La resistencia a la quimio-terapia puede ser intrínseca o adquirida. El mecanis-mo más frecuente de aparición de resistencias es la presencia de la glicoproteína P de membrana, cuya función normal mantiene las toxinas fuera de las cé-lulas. En células malignas existe una sobreexpresión de la glicoproteína P y aunque las toxinas pueden entrar en las células son reconocidas como extrañas y eliminadas fuera de nuevo. No es un mecanismo específico, así que su actividad confiere resistencia a múltiples fármacos. Las células cancerosas son inestables y presentan muchas diferencias genéticas o heterogenicidad tumoral, o sea que son muy dife-rentes unas de otras; algunas pueden manifestar una resistencia natural a la quimioterapia; otras pueden tener la capacidad de romper la matriz extracelular, escapar al sistema inmunitario o producir factores de crecimiento que promuevan el crecimiento celu-lar y las metástasis.


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¿QUÉ EFECTOS ADVERSOS TIENE LA QUI-MIOTERAPIA?

Los efectos adversos de la quimioterapia son frecuen-tes, pero normalmente reversibles o tolerables (pocos requieren tratamiento hospitalario). Los más relevantes son mielosupresión (neutro y trombocitopenia), trans-tornos gastrointestinales (anorexia, nausea, vómitos, diarrea) y alopecia. Uno de los problemas de los pro-tocolos quimioterápicos multifármaco es que de igual modo que aumenta su eficacia contra la neoplasia, también aumenta el riesgo de toxicidad. Las alteracio-nes más frecuentes son hematológicas, especialmente neutropenias (tras la administración de vincristina y L-asparaginasa juntas o de doxorrubricina) que favore-cen el desarrollo de infecciones fúngicas y bacterianas oportunistas debido a la inmunosupresión. En algunos casos de neutropenia es necesario retrasar la quimiote-rapia una semana para restablecer la normalidad del hemograma, y en algunos hay que disminuir la siguien-te dosis de quimioterapia. En general el intervalo de tiempo entre tratamientos es suficiente, y las infecciones se controlan con antibióticos y antifúngicos específicos, no representando un problema importante para seguir con la terapia. La quimioterapia daña las células en di-visión rápida, preferentemente en la médula ósea, y los neutros y plaquetas que tienen una vida media corta. La vida media de los eritrocitos es más larga (70 a 120 días en gatos y perros, respectivamente) y es más difí-cil producir anemia secundaria a la quimioterapia. Es importante realizar un hemograma entre una semana a dos semanas después de la quimioterapia, según el fármaco administrado. Algunos pacientes presentan re-acciones gastrointestinales al metotrexato, mayoritaria-mente en forma de vómitos y algunas diarreas (algunos necesitan hospitalización y fluidoterapia, mientras que en el resto el ayuno y el tratamiento con antieméticos es suficiente). Los efectos gastrointestinales ocurren por destrucción de células que se reemplazan cada 3 a 5 días, por estimulación del centro quimiorreceptor cen-tral (CRTZ) de forma directa o bien por distensión o íleo intestinal que activa las vías vagales eferentes hacia el CRTZ. La alopecia ocurre únicamente en razas de cre-cimiento constante del pelo como Malteses, algunos Terriers y Bobtail. Siempre se da una pérdida de las vi-brisas o pelos táctiles. Otro efecto adverso destacable es la cardiomiopatía secundaria a la dosis acumulativa de doxorubicina (dosis acumulativa de 150 mg/m2) que puede necesitar un cambio de protocolo quimioterápi-co y el tratamiento de la cardiomiopatía dilatada se-cundaria. Algunos pacientes pueden fallecer de forma súbita debido a una pancreatitis aguda secundaria a la L-asparaginasa o a un síndrome de lisis tumoral (aso-ciado a la gran destrucción de células neoplásicas de

forma rápida en linfomas de grado 5 ó 6). En resumen, es importante conocer los potenciales efectos tóxicos de cada fármaco para abordarlos cuanto antes y evitar complicaciones mayores.

¿QUÉ QUIMIOTERAPIAS PODEMOS UTILIZAR PARA TRATAR EL LINFOMA?

Existen numerosos protocolos quimioterápicos eficaces para el tratamiento del linfoma en el perro y en el gato. Las diferencias entre unos y otros en cuanto a supervivencia y remisión están en cifras similares, aunque los mejores resultados los ofrecen los protocolos multifármacos que incluyen el uso de doxorubicina y L-asparaginasa. Existen numerosos protocolos quimioterápicos que se basan en el tratamiento clásico con la combinación de vincristina, ci-clofosfamida y prednisolona (COP), pero que se ha poten-ciado con la adición de doxorubicina y/o metotrexato y/o L-asparaginasa. En nuestro hospital utilizamos el protocolo descrito por la Universidad de Wisconsin-Madison que se basa en la combinación de todos los fármacos anteriores. No obstante, no existen grandes diferencias de resultados obtenidos en cuanto a porcentajes de remisión completa y duración de la remisión entre todos estos protocolos que utilizan la combinación de diversos fármacos.

La quimioterapia con doxorubicina como único agente es una buena alternativa a los protocolos multifármacos, más complicados, caros y que exigen mayor tiempo y dedica-ción al propietario. Los resultados de supervivencia son ligeramente inferiores a los de estos protocolos. La doxoru-bicina como único fármaco, en el tratamiento del linfoma felino, no tiene unos resultados tan buenos como en el caso del tratamiento del linfoma canino y presenta unos porcentajes de remisión y supervivencias significativamente inferiores a los protocolos combinados. Además, los gatos toleran peor la doxorubicina que los perros y la dosis debe ser inferior a la utilizada en el caso de la especie canina (25 mg/m2 o 1 mg/kg IV). La cardiotoxicidad asociada a la doxorubicina no se ha descrito en los gatos y los principa-les efectos secundarios son anorexia, mielosupresión (neu-tropenia), lesiones perivasculares (si se extravasa) y daño renal (si dosis acumuladas superiores a 150 mg/m2).

Los corticoesteroides no deben utilizarse como único tratamiento de linfoma, salvo como tratamiento pa-liativo en los casos en los que el propietario rechaza la quimioterapia, y con el fin de mejorar la calidad de vida del perro o gato hasta el momento de la muerte o eutanasia. Es de vital importancia no utilizar corticoesteroides en pacientes en los que el linfoma esté dentro de las posibilidades diagnósticas ya que, en primer lugar, su uso complicará o hará imposible confirmar el diagnóstico y en segundo lugar, algunos


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estudios han demostrado que los pacientes previa-mente tratados con corticoesteroides responden peor a la quimioterapia.

¿QUÉ PROTOCOLOS DE QUIMIOTERAPIA TENEMOS PARA EL LINFOMA?

Existen una gran variedad de protocolos de quimioterapia para el tratamiento del linfoma canino y felino. Para tomar una decisión sobre cual utilizar, se debe tener en cuenta el coste, el tiempo que implica su aplicación, la eficacia, su toxi-cidad y la experiencia del veterinario con cada uno de los medicamentos utilizados. Los protocolos más utilizados son:

CHOPCiclofosfamida (200-300 mg/m2 ó 10 mg/Kg, IV), doxorubicina (20-30 mg/m2 ó 1mg/Kg, IV), vincristina (0.0025 mg/Kg ó 0.5-0.75 mg/m2, IV), prednisona (2 mg/Kg, PO y después dosis decreciente)

COPciclofosfamida, vincristina, prednisona

VMC-Lvincristina, metotrexato (0.8 mg/Kg, IV), ciclofosfamida o citosin arabinosa (600 mg/m2, SC), L-asparaginasa (400 mg/Kg, IM)

VCA-Lvincristina, ciclofosfamida, doxorubicina, L-asparaginasa

L-COPAL-asparaginasa, ciclofosfamida, vincristina, predniso-na, doxorubicina

L-VCAM (Wisconsin-Madison largo)L-asparaginasa, vincristina, ciclofosfamida, doxorubi-cina, metotrexato + prednisona

L-VCA (Wisconsin-Madison corto)L-asparaginasa, vincristina, ciclofosfamida, doxorubi-cina + prednisona

Doxorubicina + piroxicam (0.3 mg/Kg cada 24h en perros ó 48h en gatos, PO)

¿HAY QUE REALIZAR PROTOCOLOS DE QUI-MIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL?

Los tratamientos de mantenimiento únicamente se rea-lizan si el linfoma está en remisión completa tras el

periodo de inducción de la remisión. Se basan en la combinación de fármacos orales como clorambucil (2 mg/m2, PO), metotrexato (2.5 mg/m2, PO ó 0.3-0.8 mg/m2, IV) o prednisona con el fin de minimizar la toxicidad y la necesidad de acudir a la consulta. No obstante, actualmente existe controversia sobre si es necesario realizar tratamiento de mantenimiento des-pués de la quimioterapia combinada ya que parece ser que no hay diferencias en la supervivencia y por otro lado, existe mayor riesgo de toxicidad asociada al uso de la quimioterapia.

¿HAY QUE REALIZAR PROTOCOLOS DE QUI-MIOTERAPIA DE RESCATE?

Las quimioterapias de rescate son los tratamientos que se realizan tras la aparición de recidivas. Es frecuente que las recidivas sean más resistentes a la acción de los quimioterápicos, especialmente a aquellos que se hayan utilizado previamente. Una primera posibilidad es repe-tir el tratamiento de inducción inicial ya que, en algunos casos, se consigue de nuevo la remisión, aunque será de menor duración. Si no responde o bien hay una nueva recidiva deben utilizarse fármacos que no se han utilizado previamente. Los más utilizados como único fármaco son la mitoxantrona (5-6 mg/m2, IV), la doxorubicina (si no se ha utilizado antes), la actinomicin D (0.5-0.9 mg/m2, IV) la dacarbazina (200 mg/m2, IV), la L-asparaginasa o la lomustina (CCNU). También puede utilizarse la com-binación llamada MOPP: mecloretamina (5 mg/m2, IV), vincristina, procarbazina (50 mg/m2, IV) y prednisona.

Actualmente existen estudios publicados sobre la eficacia de la lomustina en el linfoma y otras neoplasias. La lomus-tina es un agente alquilante, perteneciente a la subclase de las nitrosureas, que presenta una absorción excelente tras su administración oral y se distribuye en todos los teji-dos incluido el SNC. En estos estudios la lomustina (50 a 90 mg/m2 PO cada 3-6 semanas), en perros y gatos con linfoma en fases avanzadas y que ya habían sido tratados con otros quimioterápicos, ha producido remisiones tota-les o parciales. El efecto secundario más importante es la neutropenia que, además, ocurre de forma variable entre 7 y 28 días después del tratamiento por lo que deben realizarse hemogramas semanales.

¿QUÉ PRONÓSTICO TIENEN LOS PACIENTES CON LINFOMA?

Pese a ser variable en cada individuo, el pronóstico del linfoma canino y felino en pacientes que reciban


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quimioterapia depende de varios factores, con mayor o menor influencia en la supervivencia global. Los pe-rros no tratados tienen un periodo de supervivencia entre 4 y 6 semanas. Con los protocolos de quimio-terapia más completos los periodos de supervivencia son de 12 (80% de casos) a 24 meses (aproxima-damente el 20% de los casos). Con un tratamiento con agente único (doxorubicina) el 75% de los casos vivían al menos 7 meses. El factor más consistente para el pronóstico es el subestadio clínico del linfo-ma: la supervivencia global de animales con subes-tadio b es menor que la supervivencia de aquellos con subestadio a. Otros factores importantes son el grado histológico y el inmunofenotipo, el tratamiento previo con prednisona o la hipercalcemia (el estadio clínico también parece influir, aunque no de forma tan consistente). El estadio V se asocia a un peor pro-nóstico. Los mejores resultados, sin recidivas y con supervivencias mayores a 2 años y posible curación, se consiguen en los casos de linfoma canino multi-céntrico con estadio clínico Ia-IIIa en perros adultos que se tratan con protocolos más complejos. En con-junto esta asociación parece una buena combinación para esperar un buen pronóstico. El pronóstico en el linfoma felino es en general peor que en el caso de la especie canina. Los gatos sin tratamiento sue-len morir en un plazo de 4 a 8 semanas. En gatos tratados con quimioterapia combinada se consigue la remisión completa en un 50 a 75% de los casos. La duración media de la remisión es de 4 meses y los porcentajes de supervivencia oscilan entre 6 a 9 meses. Aproximadamente un 20% de gatos tratados con quimioterapia combinada sobreviven más de un año. Los factores pronósticos en el linfoma felino son menos conocidos que en el caso del perro. Uno de los factores de pronóstico más importantes es la pre-sencia o no de viremia persistente a FeLV: los gatos FeLV positivos presentan una supervivencia de 3 a 4 meses mientras que los gatos FeLV negativos de 9 a 18 meses. Otros factores de pronóstico positivos son un estadio clínico bajo, la localización anatómica (linfoma digestivo y nasal tiene mejor pronóstico que mediastínico, renal y en SNC), el subestadio a, el uso de doxorubicina en la quimioterapia combinada y la obtención de una remisión completa, aunque ésta no se puede determinar previamente. Otros factores pro-nósticos útiles en el perro (inmunorreactividad CD3, índices de proliferación tumoral) no lo son en el caso del gato.

En conclusión, pese a tratarse de una neoplasia maligna, cada vez existen nuevas y mejores po-sibilidades de tratamiento para esta enfermedad, que permiten mantener una buena calidad de

vida a los pacientes durante largos periodos de tiempo e incluso curarlos en ciertos casos. Se tra-ta de protocolos relativamente sencillos de llevar a cabo, sobre todo una vez pasados los prime-ros meses (normalmente dos) de inducción de la remisión, para los cuales únicamente hace falta una mínima experiencia del veterinario en el ma-nejo de los productos y la voluntad del propie-tario de seguir sus indicaciones. Además, no son tratamientos excesivamente caros, especialmente ahora, por la aparición de medicamentos genéri-cos. Las últimas tendencias en el tratamiento del linfoma se centran en la duración de esta terapia, apuntando a que posiblemente se podrían obtener resultados equiparables a los actuales utilizando periodos de inducción de la primera remisión más agresivos y más duraderos (hasta los 6 meses), pero entonces suspendiendo la quimioterapia sin fase de mantenimiento.

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