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La cicatrizacin es un proceso biolgico enca-minado a la reparacin correcta de las heridas, pormedio de reacciones e interacciones celulares,cuya proliferacin y diferenciacin esta mediadapor citoquinas, liberadas al medio extracelular. Las fases de la cicatrizacin se dividen en infla-macin, proliferacin y maduracin. La inflamacines la liberacin de componentes de la sangre. Du-rante la fase proliferativa se dan dos procesos pa-ralelos e interdependientes. Uno es la formacinde un nuevo tejido conectivo rico en fibroblastosy macrfagos, y con una matriz extracelular de co-lgeno, fibronectina y cido hialurnico, y el otroes la angiognesis. Los queratinocitos de la peri-feria, proliferan hasta que entren en contacto unoscon otros. Posteriormente, de uno a seis meses,se iniciar la remodelacin de ese tejido conectivodegradando el colgeno viejo por otro de tipo I ysintetizando elastina y proteoglicanos. Duranteeste proceso de reparacin, los macrfagos y lasplaquetas, se convierten en clulas protagonistasen la segregacin de factores de crecimientocomo, el PDGF, que estimular la proliferacin fi-broblstica y la neovascularizacin de la heridapor parte de las clulas endoteliales.Palabras clave: Cicatrizacin, Citoquinas, PDGF.

IntroduccinLa cicatrizacin es un proceso biolgico con reac-ciones bioqumicas y mitticas celulares, con ten-dencia a la curacin y reparacin de las ulceras yheridas, ya sea por primera intencin o por segunda.La piel es el mayor rgano de nuestro cuerpo ycumple diferentes funciones:

Mantener la integridad del cuerpo. Proteger de las agresiones externas. Absorber y excretar lquidos.

Regular la temperatura. Impermeabilidad. Absorber radiacin ultravioleta. Metabolizar la vitamina D. Detectar los estmulos sensoriales. Propiedades cosmticas. Funcin barrera frente a microorganismos. Interviene en mecanismos inmunolgicos.

Una herida es una perdida de continuidad de lapiel o mucosa producida por algn agente fsico oqumico, que cursa con una serie de signos y sn-tomas, tales como separacin de bordes de la piel,dolor, inflamacin, hemorragia... etc. Las heridas agudas son de corta evolucin y se ca-racterizan por una curacin completa en un tiempoaproximado de 6 semanas, y estn causadas porun agente externo traumtico. En cuanto a las heri-das crnicas, suele haber un componente end-geno principal, ya sea de origen metablico o algunaenfermedad de base produciendo un retraso en eltiempo de curacin y una ausencia de crecimientode los tejidos, como; lceras vasculares, lceras dia-bticas, procesos neoplsicos o iatrognicascomo las lceras por presin.La cicatrizacin de las heridas se puede dar dedos maneras:

- Primera intencin: se dar en heridas limpiasno contaminadas, en las cuales se puedenaproximar bien, los bordes con una sutura pre-cisa. Requiere una pequea formacin de te-jido nuevo, su cicatriz es ms esttica.

- Segunda intencin: son heridas en las cualesse ha producido una prdida de sustancia, si sesuturarn se formara un seroma debajo, con laposibilidad de acumular bacterias e infectarsela herida. Tambin se produce este tipo de cie-rres en heridas contaminadas o infectadas.

La Cicatrizacin de las Heridas

V. Lucha Fernndez, V. Muoz Maez

y B. Fornes Pujalte.Enfermeros Servicio de Dermatologa-CHGUV.

M. Garcia Garcer.Biologo Servicio de

Dermatologa-CHGUV.(Consorcio Hospital General

Universitario de Valencia)

Correspondencia: ulceras_hgv@gva.es

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Independientemente de la naturaleza y el tipode herida, la cicatrizacin requerir los mismosprocesos bioqumicas y celulares para su repa-racin, aunque con mayor o menor formacinde tejido conectivo.La cicatrizacin comienza en el momento de produ-cirse la lesin y su velocidad de reparacin vendrmarcada por una serie de factores, como son:

- Dao vascular producido en la herida.- La superficie afectada.- La profundidad.- La zona anatmica afectada- Infeccin.- Alteraciones genticas (hemoflicas, defectos

en las metaloproteasas).- Enfermedades concomitantes.- Administracin de algunos frmacos.

Fisiologia de la CicatrizacinLas fases de la cicatrizacin se dividen bsica-mente en: fase hemosttica e inflamacin, faseproliferacin y fase de maduracin, aunque al-gunos autores la describen con algunas fasesintermedias, principalmente se darn esas tresfases que se solapan unas con otras.A nivel nervioso, el traumatismo, va a desenca-denar una serie de acontecimientos que supon-dr el comienzo de la cicatrizacin. A nivel dela piel, las clulas sensoriales del dolor trans-mitirn la seal a travs de sus inervaciones ala medula espinal y al encfalo, se estimularel sistema nervioso central causando dos tiposde respuesta, una motora refleja, de aleja-miento del foco de dolor, y una respuesta emo-tiva, que afectar al sistema limbito generandouna mezcla de emociones (miedo, angustia,rabia, tristeza, impotencia,) que mezcladas

con el dolor, explicarn la conducta del indivi-duo. Adems se producir una respuesta aut-noma del sistema nervioso simptico, liberandonoradrenalina que provocar una vasoconstric-cin en la zona afectada, aumentando la fuerzamiocrdica y la dilatacin pulmonar. El traumatismo supondr una destruccin celu-lar, se liberar su contenido, el cual ser detec-tado por las clulas de Langerhaans de la piel,que comenzarn a segregar sustancias quimioa-tractivas para los neutrfilos, monocitos y eosi-nfilos. Con ello, comenzar activarse el sistemainmunolgico que estar en un estado de alertapor posibles entradas de agentes infecciosos quecompliquen la situacin. La hemostasia comienza con la contraccin de lamusculatura lisa de los vasos sanguneos, graciasal sistema nervioso autnomo, disminuyendo elflujo sanguneo a la zona afectada (foto 1). En condiciones normales, las clulas endotelia-les segregan sustancias anticoagulantes, perola rotura de los vasos va a provocar que esteequilibrio se desestabilice y las clulas del en-dotelio comiencen a liberar sustancias agre-gantes, como el factor de Von Williebrand unaglucoproteina que acta de puente de uninentre las plaquetas y las fibrillas de colgeno.Estas primeras plaquetas se unirn y modifica-rn su estructura y segregarn sustancias quefavorecern la formacin del trombo de fibrina 3. La formacin del trombo de fibrina se basa en unacascada de reacciones bioqumicas en la que in-tervienen trece factores distintos. Estos factoresson enzimas inactivos compuestos por una mol-cula activadora, la serina, estos interaccionarnpara activarse con otras sustancias, as poderinteraccionar con el siguiente enzima inactivo.

Foto 1. Foto 2.

La formacin de fibrina se puede dar por dos vas, la vaextrnseca que esta mediada por el factor de exposicin ti-sular, liberado en el sitio de la lesin y que actuar comocofactor para la activacin del factor X, esta reaccin estacatalizada por el factor VII. Mientras que otra va intrnsecase da por la activacin de los factores XII y XI, estimuladospor la agregacin plaquetaria y el factor de Von Williebrandliberados por las plaquetas 3. Entonces, las dos vas seunen, para obtener el producto final que es la fibrina. Estaprotena filamentosa se une a las paredes de los vasospara formar una malla que atrapa los elementos plasmti-cos impidiendo su extravasacin y conseguir reestablecerla hemostasis en los capilares, adems este coagulo de fi-brina realizar una funcin fundamental para el inicio de lafase de proliferacin, actuando de matriz provisional parala migracin de los fibroblastos, durante la proliferacin elcoagulo ser reabsorbido por los macrfagos para darlugar a la matriz madura para la epitelizacin 3.Los mastocitos son los encargados de liberar histamina yheparina, con lo cual aumentar la vasodilatacin de losvasos y su permeabilidad, de esta manera llegarn al lechode la herida un mayor nmero de fibroblastos. Durante la inflamacin, los neutrfilos y monocitos acudirnal lugar de la lesin atrados por las clulas de Langerhaans,los factores de agregacin plaquetaria y la interleucina 8, se-gregados durante la coagulacin 3. Los neutrfilos son losprimeros en acudir a la herida ya que son las clulas de de-fensa que ms abundan en la sangre, liberarn enzimas(elastasas y colagenasa) que destruirn el tejido daado 4,adems por medio de la fagocitosis destruirn bacterias pre-sentes en la herida (foto 2), luego quedarn atrapados en elcoagulo y sufrirn apoptosis. Los monocitos, estimulados por interleucinas y fragmentosde la matriz extracelular, viajan como tales por el torrentecirculatorio hasta llegar a la zona de la lesin. En la peri-feria vascular, estos monocitos quedarn unidos a la pareddel endotelio, a travs del cual, migrarn al lecho de la he-

Foto 3.

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rida transformndose en macrfagos, convir-tindose en el componente principal de limpiezade la herida y proliferacin celular. Habr ma-crfagos cuya funcin ser de desbridamientodel tejido daado, pero otros macrfagos repa-radores sufrirn un cambio gentico en suRNAm, cuya funcin principal ser la de segre-gar citoquinas (factores de crecimiento e inter-leucinas), protenas que dirigen las fases de lacicatrizacin y establecen el comienzo de unafase u otra 5, como el factor estimulante de co-lonias de granulocitos (G-CSF), el TNF-alfa,PDGF, TGF-alfa, IL-1, TGF-beta, IGF, estas sus-tancias estimularn a los fibroblastos y clulasepidrmicas para el cierre de la herida 3. Los factores de crecimiento e interleucinas son li-berados en la herida por plaquetas, macrfagos,linfocitos y clulas endoteliales. En la tabla 1, sedescriben algunos factores de crecimientos e in-terleucinas segregados durante la cicatrizacin, nose conoce el mecanismo de accin de estas sus-tancias, pero lo que si se sabe que inducen a laproliferacin fibroblastica y a la angiognesis 3. Esimportante resaltar que los macrfagos segreganla mayora de sustancias que favorecen la cicatri-zacin, por lo tanto, se demuestra el papel impor-tante que juegan en la transicin de la inflamacina la reparacin de la herida.El inicio de la proliferacin celular, se inicia conla segregacin de citoquinas y PDGF por partede los macrfagos, estas sustancias estimula-rn la migracin de los fibroblastos al lecho dela herida para formar la matriz extracelular, y laepitelizacion desde los bordes de la herida 3. Los fibroblastos son clulas especializadas en laformacin de fibras de colgeno y de sustancia

fundamental, como el cido hialurnico y los pro-teoglicanos. Estas clulas, gracias a sus recepto-res de fibronectina, migran por el coagulo ysintetizan colgeno estimulados por los factoresde crecimiento e interleucinas, como el factor decrecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o losinterferones sintetizados por los linfocitos; cuandoel tejido de granulacin progresa, los macrfagosvan reabsorbiendo el coagulo hacia el lecho de laherida, de tal manera que el coagulo va disminu-yendo de grosor para dar paso al tejido conectivode fibras de colgeno de tipo I, II, III 3. No hay que olvidar que la migracin fibroblsticava acompaada siempre de una neovasculariza-cin de la zona, los fibroblastos segregan factoresangiognicos, como el PDGF o IL-8, generandoun ambiente idneo para esta nueva formacin ca-pilar, y as aportar el oxigeno y los nutrientes ne-cesarios para la sntesis de colgeno. El tejido degranulacin adquiere una tonalidad rojiza debido ala intensa angiognesis que se esta realizando. Mientras se esta reabsorbiendo el coagulo, seesta formando una nueva matriz, aunque aun nodefinitiva. Esta matriz intermedia esta compuestaprincipalmente por fibroblastos, que sintetizan sus-tancias como colgeno de tipo I, II, III y la sustan-cia fundamental formada por cido hialurnico yproteoglicanos. La formacin de una matriz se-cundaria mas estable, esta inducida por el TGF-beta, el cido hialurnico disminuye y se produceun cambio en la estructura de los fibroblastos, suaparato de Golgi y su Retculo Endoplasmtico au-mentan de tamao para producir una mayor nu-mero de protenas, y se sintetiza un nuevocolgeno de tipo I, III, V 3, y tambin elastina paradarle a la matriz un componente elstico, adems

FACTOR CELULA DE ORIGEN EN LA HERIDA FUNCIN

F. C. Derivado de Plaquetas.

PDGFPlaquetas, macrfagos, endotelio.

- Proliferacin fibroblstica.- Quimiotaxis.- Activacin de neutrfilos y macrfagos, angiognesis.

F. C. de Transformacin beta.

TGF- Plaquetas, neutrfilos, linfocitos, macrfagos.

- Proliferacin fibroblstica.- Quimiotaxis.- Angiognesis.

F. C. de Transformacin alfa.

TGF- Macrfagos reparador, plaquetas, queratinocitos.

- Proliferacin fibroblstica y epitelial.

F. C. Epidrmico. EGF Plaquetas y plasma. - Proliferacin epitelial y fibroblstica.- Formacin de tejido de granulacin.

Interleucina. IL-1 Macrfagos y linfocitos.- Proliferacin fibroblstica.- Liberacin de colagenasas.- Quimiotaxis.

Factor de Necrosis Tumoral.

TNFMacrfagos, mastocitos, linfocitos T.

- Proliferacin fibroblstica.

F. C. Fibroblstico. FGF Macrfagos.- Deposito de la M.EC.- Contraccin, angiognesis.- Proliferacin epitelial y fibroblstica.

F. C. Insulnico. IGFC. endoteliales, C. musculares.

- Proliferacin fibroblstica.

Interfern. IFN Linfocitos y fibroblastos. - Inhibicin de la sntesis de colgeno. - Proliferacin fibroblastos.

Tabla 1.

hay un aumento en la sntesis de proteoglicanos. Una vezformada esta matriz, algunos fibroblastos adquirirn propie-dades de msculo liso, son los miofibroblastos, que tienenla funcin de contraer la herida gracias a las miofibrillas for-madas en su citoesqueleto 2. La contraccin de la heridapodr ser de unos 0,6-0,7 Mm. /da (Leaper en 1998).Los fibroblastos, quedan unidos al colgeno y a los fragmen-tos de fibronectina, las fibras de colgeno a su vez se unen alos bordes de la herida, y de esta manera se forma una redpor la cual podr comenzar la epitelizacion de la herida.La angiognesis que se ha ido formando paralelamente al te-jido de granulacin, se forma a partir de la periferia vascular.La membrana basal de las clulas endoteliales se rompen yestas clulas comienzan a proliferar, este proceso esta indu-cido por citoquinas segregadas por las propias clulas endo-teliales y los fibroblastos como; el VEFG 3, PDGF 3, IL 8 3,TNF-alfa 3, FGF-2 1, TGF-beta 2. Los bordes de las clulasendoteliales se anastomosan para formar una nueva red decapilares 3, que con frecuencia sobresale a la superficie de laherida, dando lugar a unos pequeos grnulos rojos (foto 3).Luego se diferenciarn en arteriolas y vnulas.La epitelizacin de la herida comienza al poco tiempo de ha-berse formado el tejido de granulacin maduro. La transicindermo-epidrmica esta gobernada sobre todo por los factoresde crecimiento PDGF y KGF 5. Los queratinocitos proliferandesde los bordes de la herida hacia el centro, y estn esti-mulados por factores de crecimientos liberados por las pro-pias clulas epiteliales del borde de la herida, como; el factorde crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento trans-formante alfa (TGF-alfa), el factor de crecimiento fibroblstico(FGF) o el factor de crecimiento queratoctico (KGF) 2-3. Lasmolculas de unin desmosmicas y hemidesmosmicas delos queratinocitos desaparecen, y as poder proliferar a travsde la matriz estable de colgeno, proteoglicanos y fibronec-tina 3. Para que los queratinocitos puedan transitar debe dehaber un tejido de granulacin maduro, por ello es indispen-

Tabla 2.

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Bibliografa:

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The growth factors and the chronic wound healing: the past, present,and future (abstract).Goldman R. Skin Wound Care. 2004Jan-Feb;17(1):24-35.

sable la degradacin de la fibrina por parte de losmacrfagos. Los queratinocitos migran gracias asus receptores de membrana que tienen gran afini-dad por la fibronectina de la matriz extracelular 3. Alcontactar clulas epiteliales entre si, se forma denuevo la membrana basal y las protenas de unin,para volver a una proliferacin epidrmica normal.Durante esta fase, aparecen unos signos eviden-tes que nos indican que se esta produciendo unaepitelizacin de la herida, por ejemplo; la herida sesita al mismo nivel que la piel circundante, el lechodebe tener una tonalidad rojiza, y en los bordes dela herida aparece un epitelio rosado (foto 4).La maduracin de este nuevo tejido conectivo, co-mienza a partir de la tercera o cuarta semana, gra-cias a una remodelacin de las fibras de colgeno.Para que pueda producirse esta fase, la heridadebe de estar cerrada completamente. Los capi-lares sufren una necrosis y son reabsorbidos porlos macrfagos y su espacio es ocupado por fibrasde colgeno. Para conseguir esta reorganizacinde las fibras, aparecen una serie de metaloprote-asas con actividad colagenoltica que degradan elcolgeno desnaturalizado y los proteoglicanos 3.Este proceso produce en la cicatriz un cambio enla textura de la piel, en el grosor y el color (foto 5). Laherida se contrae gracias a la accin de los miofi-broblastos, llegando a una capacidad de contrac-cin del 20% de la piel normal a los 21 das yhasta un mximo de contraccin del 80% a los 6meses (Brown 1998) 2. El tejido cicatrizal es un te-jido poco vascularizado, sin pelo, sin glndulas se-bceas ni sudorparas. Esta fase puede continuara lo largo de los meses e incluso uno o dos aos.En la tabla 2 se exponen, a modo de resumen,la activacin celular que se produce durante elproceso de cicatrizacin de una herida 2.

Factores que influyen en la cicatrizacin de las heridasToda herida puede estar afectada por una serie defactores que pueden dificultar su cicatrizacin,habr una serie de factores generales y otros quese dan a nivel local.

Factores generales:- La edad: la velocidad de cicatrizacin es in-

versamente proporcional a la edad del pa-ciente, e incluso en nios se suele producircicatrices hipertrficas.

- La circulacin sangunea:

Un aporte inadecuado de nutrientes y oxigenoa las clulas dificultar su actividad repara-dora. Adems, el humo del tabaco disminuyela presin parcial de oxigeno en la herida dis-minuyendo as la sntesis de colgeno, la an-giognesis y la actividad fagoctica 2.

Un aporte insuficiente de glbulos blancos,hace disminuir el desbridamiento del tejido da-ado, por lo tanto menor descontaminacinde la herida y de proliferacin celular 4.

- La nutricin: para una mejor cicatrizacin sedebe aumentar el consumo de alimentos ricosen protenas, vitaminas A y C, y sales minera-les como el Zn, Ca, Cu y el Fe esencial para lasntesis de DNA y la divisin celular 4.

- Enfermedades de base como:

Diabetes: produce una alteracin de losglbulos blancos, entre otras anomalas.

Arteriosclerosis: depsitos de lpidos y coles-terol en las paredes de los vasos produciendouna disminucin del aporte sanguneo.

Hipertiroidismo: disminuye la sntesis decolgeno.

Insuficiencia renal crnica.

Foto 4.

Hipotiroidismo: disminuye la degradacin del tejido yla sntesis de colgeno.

- Medicamentos como:

Corticoides 2-4: interfieren en la migracin y fagocitosis delos glbulos blancos, disminuyendo la descontaminacinde la herida.

Povidona yodada y el agua oxigenada 2: puede retardarla cicatrizacin destruyendo clulas durante la fase pro-liferativa de la herida.

Algunas hormonas: la progesterona favorece la angio-gnesis, pero deprime la fibroplasia. Los estrgenosinhiben ambas fases.

Factores locales:- Contaminacin crtica, produce una fase de inflamacin

duradera en el tiempo, al aumentar las bacterias en la heridaaumenta el nmero de glbulos blancos, consecuentementeaumenta la permeabilidad de los vasos para facilitar el pasode leucocitos, producindose edema en el lugar de la lesiny una disminucin del numero de fibroblastos 4.

- Exceso de exudado que retrasa la proliferacin de losfibroblastos, clulas endoteliales y queratinocitos yaque, estas enzimas alteran la sustancia fundamental dela matriz extracelular 4.

- La temperatura alrededor de la herida debe ser de 37 Cpero si disminuye provoca una vasoconstriccin, dificul-tando el aporte de glbulos blancos a la herida y una al-teracin en el transporte de oxigeno y nutrientes. Elcontacto de la herida con el ambiente hace que disminuyasu temperatura, tardando varias horas en recuperar suactividad reparadora y cicatricial.

- Deshidratacin de la herida retrasa la cicatrizacin, poreso se recomienda realizar curas en ambiente hmedo. Sidejamos al descubierto la herida, posibilitamos la formacinde una escara o costra, que acta de barrera fsica para losqueratinocitos, dificultando su migracin al lecho ulceral.Adems reduce la proliferacin celular y su divisin.

Foto 5.