RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS Y VIRUSAlrededor de las 12 horas ya comienzan a haber las primeras interacciones entre inmunidad innata y adaptativa. Es la inmunidad adaptativa la que nos permite realmente combatir a los patógenos.

La respuesta inmune adaptativa:- Es especializada para cada tipo de microorganismo:

Dependiendo del epítope que es reconocido se desencadenan determinadas vías de respuesta inmune.

- Sobrevivencia y patogenicidad radica mecanismo evasión RI.

- En muchas ocasiones daño tisular es generado por la respuesta inmune (VHB – TBC): En el VHB la RI es débil pero permanente, por lo que su acción crónica termina generando un daño tisular que caracteriza la gravedad de la hepatitis B. Algo similar ocurre para la tuberculosis (TBC), el cual presenta un mecanismo que le permite evadir la RI y generar inflamación crónica.

RESPUESTA INMUNE A BACTERIAS EXTRACELULARESLas bacterias intracelulares se comportan igual que los virus, por lo que pasan a ser dependientes de la maquinaria metabólica del hospedero para poder sobrevivir.

Las bacterias EC:- Generan enfermedad con gran frecuencia.- Se replican en circulación, tejido conectivo y

lúmenes.- Generan daño a través 2 mecanismos:

o Inflamación dentro del parénquima.o Producción de toxinas.

- Ejemplos:o Cocos o Haemophylus Influenzaeo E. Coli

ToxinasPodían ser secretadas por las bacterias (Exotocinas) o pueden ser parte de la propia estructura de las bacterias (Endotoxinas), como el caso del LPS de la pared celular de las bacterias Gram (-).

Respuesta inmune innata frente a bacterias ECLos elementos que intervienen para responder a bacterias EC son:

- Activación del complemento- Fagocitosis- Inflamación

1. Activación del complementoLa activación del complemento a través de la vía alterna es una de los primeros mecanismos en activarse frente a bacterias EC, ya que la vía clásica involucra la interacción antígeno anticuerpo, por lo que el complemento no podría activarse en una primera instancia a través de la vía clásica. La activación del complemento va a generar:

- Opsoninas (C3b): Permiten que los receptores del complemento presentes en los macrófagos puedan captar más fácilmente a las bacterias EC.

- Anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a): Son proteínas que van a actuar generando inflamación local, permitiendo la llegada de neutrófilos, macrófagos, etc.

- Quimiotaxis (C3b, IL-8, quimioquinas, etc): Al estar C3b presente en el plasma, recluta a otros leucocitos.

- Complejo de ataque membrana.

La presencia de neutrófilos corresponden a una respuesta inflamatoria aguda, mientras que la presencia de linfocitos y monocitos corresponden a una respuesta inflamatoria crónica.

Hay algunos patógenos que presentan manosa en su pared celular, lo que producía la activación de la vía del complemento a través del bypass de las lectinas, lo que gatilla la llegada de la proteína plasmática ManosaBindingLectin, la cual se une a la manosa del patógeno y permite la activación del resto de la vía alterna del complemento.

2. FagocitosisComienza porque existen receptores dentro de las células de la RI innata que son específicos para reconocer estructuras comunes que están presentes en los distintos MO (“pamps”; patrones moleculares que comparten varios patógenos).

Por ende, si una célula de la RI innata reconoce uno de estos patrones moleculares permite la iniciación de la fagocitosis. Por lo tanto, la opsonisación con C3b en la superficie de los patógenos favorecería la fagocitosis ya que permite al macrófgao reconocer al patógeno y fagocitarlo.

Algunos receptores que permiten el comienzo de la fagocitosis son:

- CR1 – CR2: Receptores del complemento.- Receptores scavenger: Presentes en macrófagos.- Receptores manosa- Receptores toll: Hay muchos tipos de receptores toll.

El tipo 7 reconoce al LPS de las bacterias Gram (-). Se ha planteado que la deficiencia de los receptores toll generarían una tendencia a sufrir más infecciones.

Casi todas las células de nuestro organismo pueden realizar fagocitosis.

3. InflamaciónGatillar una RI innata significa desencadenar una respuesta inflamatoria. La mayoría de las veces existe un proceso inflamatorio asociado en las distintas patologías.

La inflamación significa una serie de cambios en parénquimas y epitelios. Cuando hay inflamación y liberación de histamina, serototina, etc, se va produciendo vasodilatación para potenciar la llegada de los leucocitos al sitio de infección. Una vasodilatación va a estar asociada a la salida de plasma al espacio intersticial lo que se traduce en edema.

No olvidar que la RI innata va a activarse frente a bacterias EC como también IC, ya que es inespecífica.

Respuesta inmune adaptativa frente a bacterias ECLuego de activarse la RI innata, entra en acción la RI adaptativa. Dentro de esta RI adaptativa, la mejor vía para atacar a bacterias EC es la RI humoral.

Respuesta inmune humoral frente a bacterias ECSe basa en la producción de anticuerpos. Para bacterias EC son algunos tipos de Ig los que nos sirven. Las funciones que cumplen los Ac son:

- Neutralización (IgG e IgA): Depende de la porción variable de la Ig, encargada de reconocer al antígeno. Se encargan de bloquear el epítope del Ag, impidiendo el ingreso del patógeno ya que no hay reconocimiento por parte de las células del organismo. Los Ac también son capaces de neutralizar toxinas. Para poder realizar una buena función de neutralización debe existir una buena afinidad entre la epítope del patógeno y la porción Fab (variable) de la Ig, lo que ocurre luego de que ha habido switching isotípico.

- Opsonización y fagocitosis medida por segmento Fc (IgG): La RI humoral produce la formación de IgG, lo que permite que los receptores Fc presentes en los macrófagos reconozcan al fragmento Fc de la IgG que se encuentra unida al patógeno, lo que se traduce en la fagocitosis del MO por parte del macrófago.

- Activación del complemento (IgM y subclases de IgG): La IgM es la encargada de esta respuesta porque su estructura es pentamérica, lo que favorece la activación del complemento. La activación de la vía clásica del complemento se traduce en:

o Fagocitosis (C3b)o Inflamación o Lisis bacteriana

Las vacunas buscan producir una respuesta inmune humoral en nuestro organismo, lo que se traduce en la formación de IgM en un primer encuentro. En una segunda etapa, esta IgM va a experimentar switching y va a permitir la formación de IgG lo que permitiría una respuesta de neutralización frente a una nueva exposición al patógeno contra el cual nos vacunaron, lo que nos ayuda a no enfermarnos.

Si yo mido anticuerpos en una persona y arroja altos niveles de IgM y negativos de IgG es una signo de que ese individuo está combatiendo activamente al patógeno; es decir, se ha expuesto recientemente al MO. Si los niveles de IgG son altos y negativos para IgM significa que el individuo fue vacunado o ya se ha infectado con el patógeno anteriormente.

La principal Ig presente en el plasma es la IgG, mientras que la IgA se encuentra en superficies y mucosas.

Hay bacterias EC que tienen en su pared LPS, como el neumococo, H. Influenza, meningococo. Los linfocitos T sólo son capaces de reconocer Ag de naturaleza proteica, por lo que estos MO capsulados generan una respuesta inmunológica timo independiente ya que los LT no son capaces de reconocer

al LPS. Por lo tanto, la calidad de la respuesta inmune frente a esots patógenos capsulados es de menor calidad porque como no hay LT capaces de reconocer al patógeno no puede haber switching isotípico de las IgM. Esta es una de las razones de porque los niños se enferman tanto, porque estos MO producen muchas infecciones en los niños (menores de 2 años) los cuales presentarían una respuesta inmune humoral basada principalmente en IgM y, como su SI se encuentra inmaduro, la baja cantidad de otros tipos de Ig no permite una respuesta inmune fuerte frente a los patógenos capsulados.

Una de las formas por las cuales se cree que esta RI se modifica para hacerse timo dependiente es que los LT son los que reconocerían a estos patógenos capsulados sin la necesidad de MHC y ellos se encargarían de comenzar a realizar el switching isotípico. Cuando los niños son mayores de 2 años el SI va madurando y de alguna manera se van generando LT que son capaces de ir reconociendo las estructuras de naturaleza proteica que se encuentran presentes en menor cantidad en la pared de los MO capsulados. En los niños menores de 2 años hay una ausencia de LT , los cuales se van produciendo a medida que el SI va madurando.

En un niño menor de 2 años es mejor poner la vacuna “Prevenar” que tiene MO capsulados unidos a proteínas, lo que favorece el reconocimiento de estos por parte de los LT y asi fomenta el switching. La vacuna “Pneumo 23” trae sólo MO capsulados, por lo que se indica en niños mayores de 2 años.

Respuesta inmune celular frente a bacterias ECEn la RI celular existen los LT CD4 y LT CD8. Los LT CD4 se pueden diferenciar en:

- TH1: Libera INF, TNF-, IL-2, IL12.- TH2: Liberan IL-4, IL-5, IL6, IL-90, IL-13.

Para la respuesta celular frente a bacterias EC necesito la activación de LT helper tipo TH1, por que su patrón de secreción nos permite generar una respuesta humoral. Si se activa un LT CD4 TH1 frente a una bacteria EC se produce liberación de:

- INF-: Produce la activación de macrófagos y favorece el switching a IgG.

- TNF-: Principal citoquina inflamatoria.

Por esta razón, el patrón de secreción del LTCD4 TH1 es el mejor patrón de secreción para bacterias EC.

Mecanismos de evasión de bacterias ECEl Staphylococus aureus produce catalasas (-lactamasas) que son enzimas capaces de degradar los metabolitos reactivos del oxígeno y, con ello, impide la fagocitosis. Esto porque la fagocitosis terminaba por la destrucción enzimática del patógeno dentro del macrófago o por destrucción del MO a través de la acción de metabolitos de oxígeno.

La Neisseria meningitides produce ácido siálico, lo que inhibe la acción de convertasas que clivan a C3 y C5, lo que impediría la activación del complemento. Hay personas que nacen con deficiencia de convertasas, los cuales sufren infecciones recurrentes por Neisseria meningitides.

El Streptococcus presenta una proteía M que bloquea al receptor de C3b, bloqueando la activación del complemento.

Las Pseudomonas sintetizan un LPS modificado estructuralmente lo que impide el reconocimiento de estos patógenos por parte de las células de la RI adaptativa.

El Pneumococcus ha ido modificando los polisacáridos que expone en su cápsula, con lo que es capaz de bloquear la fagocitosis por parte de macrófagos y con ellos la función de reconocimiento.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARESLas bacterias IC sobreviven y replican al interior de la célula. Ejemplos son el mycoplasma, mycobacterium tuberculosis, Listeria, Shigella.

Las bacterias IC entran a la célula a través de la fagocitosis y sobreviven al interior del fagolisosoma, donde se replican y luego salen para seguir infectando.

Respuesta inmune innata frente a bacterias ICLa fagocitosis ayuda, en una primera etapa, a la inclusión de la bacteria al medio IC. Los neutrófilos y macrófagos van realizando fagocitosis, mientras que las células NK en infecciones por bacterias intracelulares no juega un rol muy importante frente a bacteria IC, pero constituye una fuente de INF- que es importante para poder activar a los macrófagos; la función predominante de las células NK frente a bacterias IC es la liberación de INF-.

Para bacterias IC, cuando hablamos de inmunidad innata, más que la activación del complemento es la fagocitosis la respuesta más importante para combatir a estos MO.

Respuesta inmune adaptativa frente a bacterias ICPara las bacterias IC se requiere la activación de la inmunidad celular. Dentro de lo que es RI celular, lo que se necesita fundamentalmente es la activación de LT helper.

El LT helper que colabra principalmente es el LT CD4 TH1. Esto es porque el LT TH1 secreta INF- y CD40L, lo que favorecería la activación microbicida de los macrófagos.

Los LT CD8 o citotóxicos también tienen cierta importancia. En paralelo a la activación de LT helper, se produce la activación de LT CD8 cuando ocurre un cross priming al interior de las células dendríticas. La salida de fragmentos del patógeno al citosol de la célula dendrítica se traduce en la expresión de MHC-I, lo que activa a los LT CD8. Existen bacterias IC que se escapan del fagolisosoma (como la Listeria, Shigella) y producen la activación de una respuesta citotóxica y, por ende, la activación de LT CD4 pasa a segundo plano en una infección por parte de este tipo de bacterias.

El Mycobacterium Tuberculoso produce una respuesta de activación de LT CD4 porque su vía de procesamiento intracelular resulta en la expresión de MHC-II, lo que induce la activación de LT CD4. Se busca la activación del LT helper para la secreción de INF- y así inducir la activación de macrófagos.

El cross priming es una fenómeno que ocurre normalmente dentro de las células dendríticas. La situación anómala es que existan bacterias como la Listeria y Shigella, capaces de escaparse del fagolisosoma.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A VIRUSLos virus son patógenos estrictamente IC. Utilizan ácidos nucleicos y maquinaria para síntesis de proteínas del hospedero. El ingreso de los virus a la célula infectada a través de receptores de superficie celular. Los virus, posteriormente, producen daño en la célula:

- Citopática: Interferencia en la función celular.- No citopática: Infección de otros tipos celulares.

El virus del VIH puede permanecer mucho tiempo dentro de los linfonodos replicándose pero no infectando.

Respuesta inmune innata frente a virusEjerce su acción a través de:

- Células NK- Producción de INF-Tipo 1

En las infecciones virales, las células NK cobran importancia a través de la activación de sus receptores de tipo kar en la superficie de la célula NK. Cuando ocurren infecciones virales, estos virus son capaces de producir una downregulation en las células infectadas lo que se traduce que el receptor kir de las NK deje de estar activo porque se deja de activar al MHC-I en la célula que estña infectada. Esto a su vez activa al receptor car y, por ende, desencadena la respuesta liberadora de perforinas y gramcinas en la célula que deja de activar MHC-I en la célula infectada.

Otra respuesta importante es la producción de INF – Tipo I y . Los INF-Tipo 1 inducen la síntesis de enzimas que son capaces de bloquear la replicación viral. El INF-tipo I se une a la célula infectada y fomenta la síntesis de enzimas inhibidoras de la replicación viral dentro de la misma. Así mismo, el INF-Tipo I fomenta la síntesis de MHC-I en las células del hospedero lo que favorece la activación de la respuesta citotóxica.

Respuesta inmune adaptativa frente a virusLo principal es la activación de una RI celular. Cuando se gatillan respuestas celulares en infecciones virales, la respuesta celular se especializa en una respuesta de activación de LT CD8.

Cada vez que se produce una infección por virus va a haber una respuesta celular principalmente especializada en LT CD8. Luego de la activación de LT CD8 se producen un LT CD8 efector y uno de memoria; el LT CD8 efector cumple citoxicidad a través de perforinas y Fas ligando.

Paralelamente, además de la actividad de LT CD8 también es necesario que ocurra cross priming para generar LT CD4 secreten IL-2, para así favorecer la proliferación de LT CD8. Por ende, en la RI adaptativa frente a virus predomina la activación de LT CD8, pero no quiere decir que no se activen LT CD4; por eso es importante que ocurra cross priming.

El Fas ligando sólo es expresado por los LT CD8 activos.

Los LT CD8 presentan los siguientes mecanismos efectores:- Perforinas y granzimas- Fas – FasL- Activación de nucleasas que degredan genomas

víricos- INF-: Cierta actividad antivírica y estimuladora de

macrófagos

Es importante considerar que frente a infecciones virales también se produce una RI adaptativa humoral. En una colaboración menor, frente a una infección viral también actúan los LB mediante la función de neutralización.

Los Ac frente a infecciones virales:- Sólo son eficaces en fase viral extracelular

o Etapas tempranas antes del ingreso a células

o Virus citopático liberación lisis celular- Efecto neutralizante, inmunidad mucosas IgA

o Bloquea el ingreso a la célulao Impide diseminación célula – células

- Opsonización partículas virales- Activación vía clásica del complemento

Mecanismos de evasión viral- Variación antigénica (VIH) - Bloqueo de proteínas TAP (Virus herpes): Se bloquea

en etapas tempranas la vía de procesamiento Ag.- Disminución de MHC-I (Citomegalovirus): Altera la

síntesis de MHC-I, lo que impide la presentación de Ag.

- Síntesis de IL-10 (virus Epstein-Barr): La IL-10 es una IL que tiene una función antiinflamatoria.

- Infección de células inmunocompetentes: El VIH bloquea al CD4, generando una gran inmunosupresión.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A PARÁSITOSLa respuesta inmune es mucho más especializada según el tipo de parasito; no se puede generalizar.

Las infecciones parasitarias se observan en el 30% de la población mundial.

Existen ectoparásitos que infectan desde afuera (pediculosis) y endoparásitos que infectan, por ejemplo, el tracto GI. Los endoparásitos pueden ser protozoos, helmintos, etc.

Los parásitos establecen infecciones crónicas porque presentan muchos mecanismos de evasión de la respuesta inmune:- Ciclos vitales complejos con intermediarios de otra

especie.- Muchas veces son infecciones crónicas debido a:

o Débil RI innatao Mecanismo de evasión

- Fagocitosis poco efectivao Parede resistentieso Gran tamaño

- Activación vía alterna del complemento por helmintos

o Algunos desarrollan resistencia a lisis por el complemento

Protozoos- Intracelulares, RI similar a las bacterias IC- Macrófagos y LT CD4 TH1

En el fondo, un protozoo se destruye a través de una respuesta inmune adaptativa celular.

HelmintosSe destruyen principalmente a través de RI humoral (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo) mediante:

- Activación de LTCD4 TH2 secretores de IL-4 e IL-5- Respuesta especializada mediante producción de IgE- Activación de eosinófilos (efectores)

Los helmintos expresan diferentes Ag en su superficie que son reconocidos por IgE, lo que permite que su fragmento Fc se una al receptor Fc de los eosinófilos, activándolos y con ello liberando proteínas contenidas en los gránulos del eosinófilo.

Cuando se activan los LT CD4 y reconocen a los Ag del helmintos, se diferencian en LT CD4 Th2 para secretar IL-4 e IL-13 y así inducir el switching de la IgM de la primera etapa de activación de los LT CD4 y se formen IgE para poder ir a activar a los eosinófilos.

Otros tipos de parásitos:- Plasmodium: Presentan una respuesta mixta tanto

de Ac y LT CD8- Leishmania: CD4 Th1. Activación MO y destrucción

de parasitos endocitados.- Trypanosoma: Ac- Entamoeaba histolytyica: Ac, fagocitosis- Ascaris, filaria: ADCC por eosinófilos.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A HONGOSEn términos de inmunidad innata, frente a una infección por hongos se gatilla activación de Neutrófilos y Macrófagos que producen:

- Enzimas lisosomales- Radicales libres- Metabolitos intermediarios del O2- Citoquinas activan RI celular (IL-12)

En términos de RI adaptativa, frente a una infección por hongos lo que se activa es la RI celular:

- Activación de LT CD4 y CD8- INF- que potencia acción fagocítica de macrófagos

Los neutrófilos son la primera herramientas que nos defienden frente a infecciones por hongos. En pt en quimio se experimenta una neutropenia, por lo que tienen tendencia a ser infectados por hongos.

Una persona que tiene proliferación de hongos es un signo de una posible inmunosupresión fuerte; no es algo similar al herpes.

MECANISMOS DE DAÑO INMUNOLÓGICOLa primera señal para activar la RI es la presencia del Ag. A medida que se destruye el Ag, se va acabando la RI. Para entender el daño inmunológico es necesario conocer bien los mecanismos de regulación de la RI.

Los mecanismos de daño inmunológico son respuestas fisiológicas exageradas que pueden generar daño en el hospedero. El daño inmunológico se divide en dos etapas:

- Fase de sensibilización: Fase de conocimiento del patógeno por parte del SI.

o Silente o asintomáticao Se produce activación de célulaso Se produce Síntesis de Ac

- Fase efectora: Fase en donde el SI decide generar respuesta de daño frente al patógeno que reconoció anteriormente.

o Liberación de mediadores (citoquinas, quimioquinas)

o Presenta Inflamación o Déficit funcional; en esta fase ocurre el

daño propiamente tal.

Clasificación de Gell y Loombs- Mecanismo tipo I: Mediado por IgE, donde participan

LT TH2.- Mecanismo tipo II: Mediado por Ac que forman el

complejo Ag-Ac en la superficie celular.- Mecanismo tipo III: Mediado por Ac que forman el

complejo Ag-Ac en circulación y luego se deposita en un lugar donde genera un daño.

- Mecanismo tipo IV: Se conoce como hipersensibilidad celular, donde participan principalmente LT y macrófagos.

Respuestas de Hipersensibilidad tipo I- Fase de sensibilización: el individuo toma contacto

con un alérgeno determinado (Ag). El Ag va a ser reconocido por el LB a través de su receptor, lo que estimula la secreción de IgE. La IgE se deposita en miles de receptores FcRI de los mastocitos. Hasta este momento no hay manifestación clínica, puede pasar mucho tiempo hasta el momento que el individuo gatille la respuesta efectora.

- Fase efectora: Ocurre nuevo encuentro con el alérgeno entre las IgE de la superficie del mastocito e interactúan con el Ag, lo que gatilla la liberación de mediadores por parte del mastocito (gránulos preformados; principalmente histamina).

o Fase efectora precoz: Transcurre minutos después del encuentro con el alérgeno, y por ende está ocurriendo la liberación de gránulos preformados (histamina). La histamina:

Es una potente mediador de inflamación, produciendo vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, generando extravasación de plasma.

Estimula la broncoconstricción.

Si el edema se produce en el tracto GI se produce diarrea.

Si el edema se produce en el aparato cardiovascular el pt cursa con un shock anafiláctico (por acción del TNF-, que también está presente en los gránulos preformados)

o Fase efectora tardía: Ocurre de 2 – 4 horas después de la interacción con el Ag. Se caracteriza por la liberación de gránulos formados principalmente por IL-5, la cual es quimioatractante para eosinófilos, lo que explica la alta presencia de eosinófilos en las respuestas alérgicas perpetuadas en el tiempo. Los eosinófilos producen daño tisular, por lo que nuestro organismo tiende a activar procesos de regeneración y remodelación (en los asmáticos, el parénquima pulmonar cambia por esto). En esta fase también hay liberación de leucotrienos y liberadores químicos que son capaces de reproducir los síntomas de la etapa temprana; los leucotrienos producen:

Broncoconstricción Angioedema laríngeo Angioedema del tracto GI

Si un individuo no se expone al alérgeno no se produce una respuesta de hipersensiblidad.

Luego de horas de la primera liberación del mastocito este deja de liberar los gránulos preformados y comienza a liberar citoquinas (IL-5), leucotrienos, que van a ir a cumplir otras funciones.

Hablar de sensibilización no es lo mismo que hablar de alergia. La alergia es el fenómeno que sufre un individuo que se encuentra ya sensibilizado, y que alcanza su fase efectora. El individuo sensibilizado presenta IgE para el alérgeno en cuestión pero los Ac no han tenido encuentro con el Fc de los mastocitos, por lo que no tiene alergia porque no ha manifestado una respuesta efectora. La tendencia de un individuo a ser alérgico o no serlo está determinada genéticamente.

El corticoide actúa inhibiendo la síntesis de leucotrienos, por lo que evita la fase tardía de la respuesta de hipersensiblidad tipo I. Para bloquear la respuesta temprana se administra adrenalina, porque favorece la vasoconstricción y de esta manera permite controlar la fase precoz de la hipersensiblidad. El antihistamínico también bloquea la fase precoz.

NUNCA OLVIDARSi un pt llega con un shock anafiláctico a la urgencia hay que administrar adrenalina para poder remediar la hipotensión y controlar el edema.

El test cutáneo sólo indica sensiblización porque lo que hace es inducir la unión de un alérgeno determinado a los mastocitos

de la dermis. De manera que si el individuo está sensibilizado va a producirse un habón (roncha). Para poder saber si una persona es alérgica es necesario preguntarle si al exponerse a ese alérgeno manifiesta una respuesta de hipersensibilización.

El individuo sensibilizado también puede tener IgE específica para el alérgeno unida a sus mastocitos. Lo que ocurre es que no desarrolla sensibilización con síntomas; es decir, no sufre alergias.

Para generar IgE frente a un alérgeno es necesario que la sensibilización tiene que durar aproximadamente 10 días para conseguir la activación del SI y así producir la IgE. Es decir, es necesario 10 días de exposición para poder decir que el individuo es alérgico a determinado compuesto.

Respuestas de Hipersensibilidad tipo IIEstá dirigida contra Ag no solubles presentes en superficies celulares (receptores) o matriz. Es decir, el Ag parte de una células y no está circulando en el plasma.

Tiene dos fases:- Fase de sensibilización: Ocurre activación de LT CD y

LB, con la consecuente formación de Ac, principalmente IgG o IgM.

- Fase efectora: Ocurre: o Activación del complemento por la vía

clásica lo que produce exposición de fragmentos.

o Fagocitosis vía FcR (macrófago, NK).o Estimulación o inhibición de los Ac por

parte de receptores (como el la enfermedad de Graves o miastenia gravis).

Los Ag que pueden desencadenar esta respuesta pueden ser endógenos o exógenos. Los Ag exógenos están presentes en:

- Fármacos (haptenos sobre células)- Microorganismos (Mycoplasma)

Los Ag endógenos están presentes en: - Receptores (TSH): En la enfermedad de Graves el

individuo deja de tolerar sus receptoes de TSH y genera Ac, los cuales producen una estimulación permanente sobre el receptor de TSH lo que se traduce en un estímulo de la síntesis de T3 y T4, cayendo en hipertiroidismo. En este caso, el Ag en cuestión es el receptor de TSH.

- Ag de membrana (glóbulos rojos): En la anemia hemolítica autoinmune se generan Ac contra Ag presentes en el eritrocito que normalmente expresa. Hay pérdida de la tolerancia contra los Ag de nuestros eritrocitos. El Ac se deposita sobre el Ag de la superficie del eritrocito y se produce la activación del complemento, produciéndose la destrucción del eritrocito, liberación de anafilotoxinas y una gran destrucción de los glóbulos rojos desencadenándose la anemia. Otro ejemplo similar seria el PTI (púrpura trombocitopénico idiopático).

Hay otras enfermedades que están mediadas por la inhibición de los receptores, como en la miastenia gravis. En ella hay

presencia de autoanticuerpos contra receptores de ACh loque inhibie la función y disminuye el nº de receptores, afectando a la unión neuromuscular, observándose debilidad muscular.

La enfermedad de Goodpasture es una vasculitis que compromete riñón y pulmón, en donde se generan Ac contra una proteína ubicada en la membrana basal del glomérulo y alvéolo. En el riñón se manifiesta con un síndrome nefrótico, y en el pulmón con hemoptisis.

La formación del complejo Ag-Ac ocurre in situ; esa es la principal característica de la respuesta de hipersensibilidad tipo II.

Respuestas de Hipersensibilidad tipo III- Mediada por complejos inmunes que se forman en

circulación.- Fase de sensibilización

o Ag: Soluble.o Ac: IgG.o Formación de complejo inmune (Ag – Ac).

- Mecanismo efector de dañoo Depósito de complejo inmune.o Activación del complemento.o Fagocitosis vía receptor Fc.

EL complejo Ag – Ac se forma en la circulación y no en el tejido mismo, lo que las diferencia de las respuestas hipersensiblidad tipo II. Cuando se forma el complejo inmune, este circula un tiempo indefinido hasta que se deposita en las paredes del vaso sanguíneo, lo que desencadena la activación del complemento y el daño tisular, dando origen a edema.

El depósito del complejo inmune depende de:- Tamaño del complejo inmune (pequeños).- Carga (Ags catiónicos se unen más fácilmente a la

membrana).- Características del flujo sanguíneo: Sitios de

ultrafiltración.

El complejo inmune se puede formar a partir de:- Autoantígenos

o DNAo Nucleosomaso Ribonucleoproteinas

- Ag exógneoso Fármacos o Antisueros, Ac monoclonales: Antídotos

que se basan en inmunizaciones que ocurren mediante la inyección de suero de un animal característco. Hay muchos fármacos que son anti TNF y que corresponden a Ac monoclonales que provienen de otros animales. En encuentros posteriores, es probable que se generen Ac contra estos Ac monoclonales anti TNF.

La enfermedad del suero se ve con cierta frecuencia. El individuo recibe cefalosporina, generó Ac contra la cefalosporina, y después de un tiempo le vuelven a dar el

fármaco con lo que al cabo de 8 días comienza con dolores articulares, impotencia funcional, fiebre, exantema en piel, dolor articular, maculopápula, orina espumosa, etc. Este individio está haciendo una alergia al fármaco mediada por una respuesta de hipersensibilidad tipo III debido a que se ha formado un CI Ag – Ac para la cefalosporina y este CI circula hasta depositarse en distintos tejidos como la piel, glomérulo, etc; el depósito del CI en riñón, piel, articulación (glomerulonefritis, vasculitis cutánea y artritis). Nunca olvidar de la fase de sensibilización, si es primera vez que el pt toma el antibiótico se podría descartar enfermedad del suero, aunque hay casos en los que una exposición prolongada puede desencadenar una respuesta tipo III.

Lupus eritematoso sistémico (LES) también está mediado por una respuesta tipo III para Ag endógenos.

- Proteínas propias modificadas.- Formación de autoAc contra Ag propios CI

circulante.- Depósito de Ci en riñón, piel, articulaciones, GR, GB,

plaquetas, etc. (Gnefritis, vasculitis cutánea, artritis, citopenias).

En ciertas manifestaciones de enfermedades hay mecanismo que subyacen pero no hay una regla general para todas (a veces pueden comenzar con respuesta hipersensible tipo I y terminar con tipo IV, como en el caso de la enfermedad de la proteína de la leche de la vaca).

Otros ejemplos de mecanismos de daño tipo III:- Endocarditis infecciosa- Hepatitis virales- Glomerulonefritis (GNF) membranosa- Glomerulonefritis post estreptocócica.

Nuestras células tienen mecanismos de regulación que permiten que si C3b se deposita sobre una célula propia que no debe ser destruida, esta activación del complemento sea inhibida. Igualmente, en nuestro organismos siempre se están formando CI Ag – Ac, pero no se genera daño porque hay mecanismos que se encargan de eliminarlos de nuestra circulación y evitar su depósito; son eliminados a nivel del hígado y del bazo. La enfermedad termina por manifestarse porque se alteran una serie de factores que hacen que los mecanismos autorregulatorios se vean sobrepasada.

Los Ac que median las respuestas de hipersensibilidad tipo II y tipo III son IgM e IgG

Respuestas de Hipersensibilidad tipo IV- Hipersensibilidad retardada.- Antígenos: Solubles o asociado a células.- Sensibilización: Activación de linfocitos que hayan

reconocido a un Ag endógeno o exógeno sin pasar a una fase efectora.

- Mecanismos efectores: Celular (no hay anticuerpos)o Activación del macrófago.o Citotoxicidad mediada por LT CD8+.

Al activarse el LT CD8 puede generar el daño a través de perforinas y gramcinas, y a través de la activación de Fas y FasL.La activación del macrófago produce el daño a través de:

- Fagocitosis.- Presentación de Ag al LT.- Producción de radicales libres y enzimas (eliminación

de MO y eventual daño del hospedero).- Secreción de citoquinas

o Activación linfocitaria: Esto va a determinar que la población de LT CD4 vírgenes se diferencien en subpoblaciones Th1 o Th2; esta diferenciación está privilegiada según la patología.

o Proinflamatorias.o Quimiotácticas de linfocitos y otras células

(IL-8, IL-5).

El macrófago, al activarse y producir la diferenciación linfocitaria de LTCD4 a subpoblación Th1, favorece la activación de más macrófagos porque los LT Th1 comienzan a liberar INF-.

La tuberculosis es un ejemplo de hipersensibilidad tipo IV. El Mycobacterium tuberculoso no es muy patogénico, pero ha desarrollado a lo largo del tiempo mecanismos que permiten evadir la RI, lo que hace que la RI sea pobre pero que genere daño en el individuo lo que se traduce en una hipersensibilidad tipo IV. El macrófago es capaz de fagocitar el Mycobacterio, pero no es capaz de destruirlo, por lo que el macrófago está permanente activo tratando de destruir a una bacteria que no es capaz de destruir. Por ende, está liberando citoquinas, IL-12, lo que va a inducir la diferenciación de LT CD4 a subpoblación Th1, lo que va a activar más macrófagos y se va a producir un aumento progresivo de la cantidad de macrófagos que intentan eliminar al Mycobacterium, produciéndose lo que se conoce como granuloma. Es común observar la TBC en el pulmón, pero también puede ocurrir en la rodilla, cerebro, etc.

PPD o reacción de tuberculina Examen que busca gatillar un proceso de hipersensibilidad IV (retardada) en la dermis, para identificar a individuos sensibilizados con el Mycobacterium tuberculoso. Se inocula un Ag (Mycobacterium modificado) en la dermis, la bacteria es fagocitada y si el individuo está sensibilizado van a llegar LT CD4 a la región inoculada, produciéndose a las 48 hrs una pápula, dando resultado positivo. En Chile no tiene sentido realizar este examen porque a todos nosotros nos vacunan contra la TBC, en cambio en USA no.

Otros ejemplos de enfermedades mediada por hipersensibilidad tipos IV

- Dermatitis de contacto (haptenos): Alergia a los aros de metal.

- Diabetes mellitus ID (cells islotes): Puede estar mediada por mecanismos tipo II o tipo IV.

- TBC, Rº tuberculina.- Artritis reumatoídea: Se pierde la tolerancia a las

estructuras histológicas de las articulaciones.- Esclerosis múltiples (proteínas básica mielina).- Rechazo crónico transplantes.

El asma crónica y la rinitis alérgica crónica, perpetuada en el tiempo, ocurre por un mecanismo tipo IV en donde el macrófago activado produce la activación de LT CD4 a una subpoblación Th2, que induce un aumento eosinofílico que produce el daño del parénquima.

RESPUESTA INMUNE ANTITUMORALEl desarrollo tumoral es un proceso lento, de múltiples etapas, con acumulación de mutaciones y que presenta una progenie heterogénea de la célula originalmente mutada lo que es importante para asegurar el escape a la inmunovigilancia.

Al ir mutando las células, exponen en su membrana algunos péptidos que inducen la destrucción de las mismas para evitar el desarrollo del proceso tumoral. Si este mecanismo falla, sobreviene el desarrollo del tumor.

Existen muchos carcinógenos cuya acción depende del tiempo y dosis de exposición:

- Agentes químicos: Tabaco.- Agentes físicos: Luz ultravioleta.- Virus: EBV produce linfoma de LB, linfoma de

Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo.o HPV: Carcinoma cervicouterino.o HSV – 8: Sarcoma de Kaposi.

- Factores genéticos: Cáncer de mama y colon.

Actualmente se piensa que:- La habilidad del SI de detectar y destruir al tumor es

importante.- Rol activo al tumor en el escape a la RI; las células

tumorales son muy activas a la hora de evadir la RI.

Evidencias del rol del SI en la inmunidad tumoral- Lesiones premalignas (nevu melanocítico): Infiltrado

de células hematopoyéticas como linfocitos, macrófagos, granulocitos.

- Antígenos de transplante específicos de tumor (TSTA).

- Cáncer de mama, colon, cavidad oral, melanoma, existe mucha presencia en el tumor de TIL (linfocitos infiltrantes de tumores), lo que se ha relacionado con un mejor pronóstico y sobrevida. Precursores de LT citotóxico presentes en los TIL y sangre periférica presentes en la circulación o en el sitio del tumor en los pacientes con cáncer.

Esta evidencia ha demostrado que el SI es capaz de reconocer a las células tumoral, siendo capaz de responder a ellas tanto de manera local como sistémica.

Antígenos tumoralesHay gran diversidad de Ags tumorales:

- Péptidos derivados de proteínas propias mutadas.- Proteínas normales.- Ags oncofetales: Se exponen tempranamente en la

vida, y en la vida adulta dejamos de exponer este Ag. Cuando se produce un proceso tumoral estas proteínas vuelven a expresarse en gran cantidad. CEA

(cáncer de colon), AFP (carcinoma hepatocelular), CA 125 (cáncer de ovario).

- Péptidos del genoma de virus oncogénicos, como en el HPV, HTLV – 1.

Componentes de la RI antitumoral- SI innato

o Elementos celulares Macrófagos Granulocitos NK: Son las principales, ya que

una célula dañada deja de expresar el KIR, activando al receptor KAR de las NK a induciendo su destrucción.

Linfocitos To Elementos solubles

Complemento- SI adaptativo

o Principalmente por parte de LTCD8+o Paralelamente hay activación de LTCD4+,

anticuerpos.o Rol de la célula tumoral como célula

presentadora de Ag: Mientras el MHC clase I no haya sido downregulado por la célula tumoral, va a haber presentación de Ag por parte de la célula tumoral.

Analizándolo desde el punto de vista local o sistémico:1. Respuesta local

- Linfocitos T: Si no existen las cadenas Z el LT es capaz de reconocer al Ag tumoral pero no es capaz de activarse, por lo tanto, no sirve de nada.

o CD8+ y CD4+o Expresión disminuida de cadenas Z

asociadas a TCR. Alteración en cascada de señales, sobre todo en expresión de NF-kB.

o Presencia de cadena Z mejor pronóstico y sobrevida.

o Por ende, los LT son disfuncionantes.- NK: Las NK cumplen principalmente un rol de

inmunovigilancia, más que de eliminación de células transformadas.

o Reconocen células tumorales carentes de MHC clase I

o Solo el 5% del infiltrado tumoral son NK.o Células tumorales desarrollan resistencia a

la lisis inducida por perforinas y granzimas de las NK.

- Linfocitos Bo Poco común, salvo en tumores de mama y

melanoma.o Producción de anticuerpos contra Ag

tumorales.- Células dendríticas

o Reconocer, procesar y presetnar Ag tumorales a células T naive y de memoria.

o Su presencia en tumor significa mejor pronóstico y sobrevida.

- Macrófagos: TAM (tumor associated macrophages.

o Microambiente tumoral reprograma a estas células, que los lleva a inhibir la acción de LT.

o Inducen crecimiento tumoral.o Acciones mediadas por secreción de IL-10,

prostaglandinas, y especies reactivas del oxígeno.

2. Repuesta sistémica- Linfocitos T

o Expresión disminuida de cadenaz Z asociadas a TCR.

o Aumento apoptosis mediada por Fas/FasL, por lo tanto el LT citotóxico facilita el progreso tumoral.

- Células NKo 8 – 10% de linfocitos en sangre.o Rol en el control precoz de metástasis.

- Perfil de citoquinas: Depende del tumor.o Grado de activación de las células que

infiltran el tumor.o Predominio de TH1: Mejora el pronóstico al

permitir el desarrollo de una RI celular efectiva.

o Cáncer de mama y pulmón presentan predominio TH2 relacionado con un mejor pronóstico.

Mecanismos de escape tumoral1. Disminución de la expresión de MHC I en la superficie celular

- Imposibilidad de presentar Ag intracelulares a LT.- Mecanismo de evasión demostrado en carcinoma

mamarios, melanomas, y carcinomas cervicales.

2. Factores inmunosupresores producidos por células tumorales

- Prostaglandina E2o Aumentado en cáncer de mama, cabeza y

cuello.o Reduce la expresión de MHC - II y no afecta

MHC - I.o Tratamiento aspirina inhibe COX 1 y 2,

reduciendo el riesgo de cáncer de colon.- TGF - : Su secreción se ve aumentada en ciertos

cánceres.o Se le ha relacionado con poder metastásico

del melanima y carcinoma.o Se ha visto in vivo que en animales

promueve la invasión tumoral y metástasis.o In vitro se ha visto:

Inhibe la activación y expansión de linfocitos T citotóxicos y LB

Inactivación de NK Disminuye la expresión y función

del receptor para IL-2. - IL – 10: Rol inmunosupresor. Tiene gran importancia

en el escape de la RI por parte de las células tumorales.

o Bloquea la producción de citoquinas TH1 por parte de LT y NK

o Bloquea proliferación de LTo Inhibe hasta en un 100% a lisis mediada

por LT citotóxico.o Inhibe entre un 20 – 50% la expresión de

MHC I.o Activa a NKo Balance entre LT Citotóxico/NK: Siempre es

mejor tener LT citotóxico.

INMUNOPATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES: MODELO LESPaciente 33 años:

- 4 meses de evolucióno Síndrome febril prolongado.o Baja de peso 20 Kg.o Artralgias de rodillas.

Anamnesis próxima- Astenia, adinamia, anorexia. Baja de peso estimada

20 Kgs.- Fiebre vespertina, cuantificada hasta 38.5ºC

intermitente.- Artralgia y artritis de muñecas, rodillas y tobillos. Con

impotencia funcional de las mismas.- Mialgias.

Anamnesis remota- Soltero sin pareja estable, sin hijos, Jornalero, Vive

en Melipilla.- Antecedentes mórbidos:

o Enfermedades previas (-)o Hábitos: OH (+) bebedor de fin de semana.

Tabaco: 1 cajetillas por 8 años. Drogas (-)- Alergias (-)- Qx (-)- Antecedentes familiares

o Madre: HTAo Abuelo materno diabetes mellitus tipo II

En el LES el patrón febril es vespertino.

Examen físico- PA 130/75, FC 110 lpm, FR: 12 rpm, Tº: 37. Peso: 55

Kg. Talla: 1.70.- Piel y mucosas: leve eritema en mejillas. Sin

telangectasias.- Conjuntivas y mucosa oral pálida con leve tinte

amarillento (cuando hay anemia la palidez puede verse amarillenta, sobre todo cuando hay luz artificial).

- Adenopatías submandibulares, cervicales, anteriores y posteriores, axilares bilaterales, todas móviles, no adheridas a planos profundos, levemente sensibles a palpación.

- Cardiopulmonar normal.- Abdomen: BDI proyección hepática de 8 cms

palpable 1 cm bajo reborde costal derecho (hepatomegalia (-)), consistencia normal. Bazo palpable 3 cm bajo reborde costal izquierdo.

Hipótesis diagnóstica

- Obs. Síndrome linfoproliferativo (cáncer)- Obs. Mesenquimatosa.

Exámenes de laboratorioEn el lupus el recuento linfocitario está bajo. En todo proceso infeccioso crónico se observa trombocitosis.

La VHS sirve para evaluar inflamación, por lo que en mesenquimopatías y neoplasias se encuentra aumentada.

- Anemia, normocítica nomocrómica. IR: 5% Esferocitosis (+)

- Leucocitos: 3600/mm3. Linfocitos 22%. Plaquetas 153000/mm3.

- VHS: 85 mm/hr- Bilirrubina total: 2,8 mg/ml Bilirrubina indirecta: 2,0

mg/dl.- Creatinina 0,9 mg/dL BUN 12mg/DI- Na 140 mEq/L y K 4,7 mEq/L- Glicemia 90 mg/dl- OC: Normal- Coombs directo (+)- Eco abdominal Hepatoesplenomegalia- VIH (-)- IgM VHA, VHB, VHC (-)- IgG VHA (+) VHB y VHC (-)

El test de coombs va orientado a buscar Ac contra el eritrocito. Sirve para descartar una anemia hemolítica.

El pt fue evaluado por Reumatología, se solicito estudio inmunológico por alta sospecha de LES. El estudio inmunológico arrojó:

- Ac anti nuclear (ANA): positivo- Anti DNAda- C3- C4: 11,4- ENA: Ro (+), La (-), Sm (+), RNp (+)

Se confirmó diagnóstico de LES- Compromiso hematológico- Cutáneo – Articular- 3 bolos de metilprednisolona, con lo que el pt

evolucionó favorablemente, con regresión total de los síntomas generales, mejora anemia y síntomas articulares. + imuran 100 mg/dl.