DIFERENCIAS Y SIMILITUDES EN LAS INFECCIONES HBV y HCV · 2007. 5. 7. · CINÉTICA VIRAL HBV/HCV...

DIFERENCIAS DIFERENCIAS

Y SIMILITUDESY SIMILITUDES

EN LAS INFECCIONESEN LAS INFECCIONES

HBV y HCVHBV y HCV

II II WorkshopWorkshop Internacional deInternacional de

ActualizaciActualizacióón en Hepatologn en Hepatologííaa

Curitiba, 4 y 5 de mayo de 2007Curitiba, 4 y 5 de mayo de 2007

Dr. Hugo TannoDr. Hugo Tanno

SIMILITUDES

HCV

HBV

Hepatotrópicos

No citopáticos directos

Producen enfermedades crónicas

Servicio de Gastroenterologíay Hepatología

OBJETIVO DEL VIRUSOBJETIVO DEL VIRUS

Perdurar en la célula hepáticaPerdurar en la célula hepáticaServicio de Gastroenterologíay Hepatología

OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNEOBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE

Destruir la célula infectadaDestruir la célula infectadaServicio de Servicio de GastroenterologGastroenterology Hepatology Hepatologííaa

Estratégico para el turismo antigénico⇒⇒ Favorece la tolerancia inmunológica

⇒ Rápida regeneración celular

⇒ Importante reserva funcional

Gran capital celular⇒

HÍGADO

(target infectivo)

(formas crónicas asintomáticas)

(repara la injuria inmune)

⇒ Escasa lesión por inmunocomplejos (doble circulación)


DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV

Virus B Virus C


DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCVVida media

HBV

2-3 días


HCV

3 horas

DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCVVida media



Genotipos

HBV HCV

20-35% diferencias8% diferencias

A B C D E F G H


Mutación Baja1 en 100.000 bases/año


MutacionesMutación Alta

1 en 1.000 bases/año

INTEGRACIÓN AL GENOMA DEL NÚCLEO

HBV

HBV-DNAEpisomal

HBV-DNA cromosomalintegrado dentro de

la célula del huésped

Citoplasma

Núcleo

HBV - DNAIntegración en los hepatocitos

HBV - DNAIntegración en los hepatocitos

HCV

Núcleo

HCV - RNANo se integra a los hepatocitos

HCV - RNANo se integra a los hepatocitos

INFECCIÓN HBV y HCV

RespuestaRespuestaInmunidad adquiridaInmunidad adquirida

Inmunidad Inmunidad celularcelular

Inmunidad Inmunidad humoralhumoral

EficienteEficientenecrosisnecrosis

SuficienteSuficientenivel de anticuerposnivel de anticuerpos Servicio de

Gastroenterologíay Hepatología

INFECCIÓN VIRAL

Cinéticaviral

Célulasdendríticas

Celular Humoral

Inmunidadadquirida

T B

Inmunidadinnata

DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL HBV/HCV

No detectable Detectable

Semanas después de infección

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

1

10

100

1.000

Viri

ones

106 /m

l

HBV/HCVCinética viral


Inmunidad innata Inmunidad adquirida

Hepatocitos infectadosHÍGADO

IFNsTipo I

IL-10

NK cell

Modulación de la función de la DC

DC

MHC clase II

NÓDULOS LINFÁTICOS

CD4+ células T

IL-2

CD4+ células T

TCR

MHC clase I

CD8+ células T

SANGRE

Expansión poli y monoclonal de células B

HÍGADO

B cell

IFNγ TNFα

NK y NKT

RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HBV


100

10

Virio

nes

106 /

ml

ALT U/L

1000

HBV/Daño hepático

2 4 6 10 14 18 2016128

1000

2000

ReplicaciReplicacióón HBVn HBVinhibeTranscripciTranscripcióónn

IFNIFNαα

InfecciInfeccióón HCVn HCV

ReplicaciReplicacióón HCVn HCV2 d2 dííasas

TranscripciTranscripcióónnIFNIFN--αα

HCV/daño hepático


1000

100

10

1

2 4 6 10 14 18 208 12 16

Viri

ones

106 /m

l 2000

1000

Modelo del chimpancModelo del chimpancéé

RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HCV


HCV EHCV E22InhibeInhibe

actividad RNAactividad RNAPkPk (prote(proteíína antiviral)na antiviral)

(-)

RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HCV

Ausencia de las cAusencia de las céélulas NK y NKTlulas NK y NKT

Ausencia inflamaciAusencia inflamacióón n normalidad ALTnormalidad ALT

HCV no HCV no citopcitopááticotico

HCV/daño hepático


1000

100

10

1

2 4 6 10 14 18 208 12

16

Viri

ones

106 /m

l

Reclutamiento de cReclutamiento de céélulas lulas inflamatorias en hinflamatorias en híígadogado

((--))Efecto antiviralEfecto antiviral IFNIFNγγ

((--))Servicio de Gastroenterologíay Hepatología

Reclutadas desde el bazoReclutadas desde el bazoHCV EHCV E22((--))

Virio

nes

106 /

ml


1000

100

10

1

2

HCV/Daño hepático

2 4 6 10 14 188 12 16 20

DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA


100

10

Virio

nes

106 /

ml

ALT U/L

1000

HBV/Daño hepático

2 4 6 10 14 18 2016128

1000

2000


RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

InfecciInfeccióónnRespuesta Respuesta inmunidad inmunidad adaptativaadaptativa2 semanas2 semanas

HIVHIVCMVCMV


InfecciInfeccióón HBVn HBVagudaaguda

CD4 CD8CD4 CD8HBV HBVHBV HBV

InfecciInfeccióón HCVn HCVaguda v.percutaguda v.percutááneanea

CD4 CD8CD4 CD8HCV HCVHCV HCV

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

InfecciInfeccióónnHCV HCV -- HBVHBV

Respuesta Respuesta inmunidad inmunidad adaptativaadaptativa2 meses2 meses


B

Clearence viral

RESPUESTA INMUNE EN LAS INFECCIONES HBV y HCV

citoquinas

CD8CD4

Lisis celular

Th1


Reclutamiento CD8 T⇒

Células CD8 T activadas⇒

Producción de proteínas virales conefectos inmunomoduladores

⇒

DEFECTOS EN LA RESPUESTA INMUNIDAD ADAPTATIVA

EN LA INFECCIÓN HCV


RESPUESTA INMUNE HUMORAL

Alberti A.et al. Br.Med J.1978(HBV)

Farci et al. Proc.Natl.Acad.SciU.S.A.1996

(HCV)

HBVHBV HCVHCV

ProducciProduccióón anticuerposn anticuerposbloqueantesbloqueantes

E1/E2?Anti HBs

Tipo I IFNTipo I IFNCel.NKCel.NK

maduracimaduracióónn

(Activar (Activar cel.Tcel.Tnnóódulos linfdulos linfááticos)ticos)

MigranMigranhaciahacia

el hel híígadogado

Respuesta Respuesta adaptativaadaptativa

Respuesta innataRespuesta innata

PAPEL DE LAS CPAPEL DE LAS CÉÉLULAS DENDRLULAS DENDRÍÍTICASTICASEN EL CONTROL DEL VIRUSEN EL CONTROL DEL VIRUS

Células dendríticas


CCéélulas dendrlulas dendrííticasticas(buena funci(buena funcióón)n)

CD4 CD4 –– CD8 CD8

INFECCIÓN HBV


100

10

Virio

nes

106 /

ml

A LT U/L

1000HBV/Daño hepático

2 4 6 10 14 18 2016128

1000

2000


Cel.D4Cel.D4 –– CD8CD8


AlteraciAlteracióón funcionaln funcionalccéélulas dendrlulas dendrííticasticas

ViremiaViremiaHCVHCV

HCV EHCV E22 ((--))

Cel.NKCel.NK

INFECCIÓN HCVVi

rione

s10

6 /m

l


1000

100

10

1

2000

1000

HCV/Daño hepático

2 4 6 10 14 188 12 16 20

Buena respuesta innataNo hay falla en la función dendríticaBuena respuesta adquirida

⇒⇒⇒

>95%curan


100

10

Virio

nes

106 /

ml

ALT U/L

1000

HBV/Daño hepático

2 4 6 10 14 18 2016128

1000

2000

DIFERENCIAS EN LA CINDIFERENCIAS EN LA CINÉÉTICA VIRAL Y EN TICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD AL HBVLA INMUNIDAD AL HBV


Virio

nes

106 /

ml


1000

100

10

1

2000

1000

HCV/Daño hepático

2 4 6 10 14 188 12 16 20

DIFERENCIAS EN LA CINDIFERENCIAS EN LA CINÉÉTICA VIRAL TICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD HCVY EN LA INMUNIDAD HCV


Mala respuesta innataFalla en la función dendríticaDéficit en la respuesta adquirida

⇒⇒⇒

<20%curan

Cronicidad de la infecciCronicidad de la infeccióón HBV y HCVn HBV y HCV

CCéélulas T especlulas T especííficasficasCD4 CD4 –– CD8CD8anticuerposanticuerpos


SEVERIDAD DE LA LESISEVERIDAD DE LA LESIÓÓNN

Hepatitis AHepatitis B

Actividad(Necrosis - Inflamación)

FibrosisHepatitis C


Transmisión vertical del HBVTransmisión vertical del HBV

5%

95% CuraciónCronicidad


CPre-C Core genePregenomic RNAPre-C mRNA

Cytoplasmicpathway

p21

Coreassembly

HBcAgER:HBsAg

HBV virions

PregenomePol

Secretorypathway

p25

Signal peptidaseER

Serum p22

p18HBeAgHBeAg


TCTC

TCTC

SangrematernalSangre

maternalPlacentaPlacenta Sangre

fetalSangre

fetal

HBVHBV

Anti-HBc(IgG)

Anti-HBc(IgG)

HBe AgHBe Ag

Hígadofetal

Hígadofetal

Mecanismo

Inducción a latolerancia

Mecanismo

Inducción a latolerancia

Transmisión vertical del HBVTransmisión vertical del HBV


HBV: Producción de las proteínasde la nucleocapside

HBV: Producción de las proteínasde la nucleocapside

Pre-CPre-C CoreCore

HBeAgHBeAg

HBcAg

Gene

Productosgenéticos

Gene

Productosgenéticos

CoreCore

HBcAg

Tipo-Salvaje

Mutante Pre-C

Tipo-Salvaje

Mutante Pre-C


3’UTF

Core E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B

IRES

NS2/3 protease

NS3/4A serine protease

5’UTR

NS3 helicase

RNA polymerase


Inmunidad innata Inmunidad adquirida

Hepatocitos infectadosHÍGADO

IFNsTipo I

Resistencia de hepatocitos infectados al efecto del

IFNs Tipo I

Inhibición de las células NK por el HCV E2

TGF-β

CD8 1

CD94-NKG2AIL-10

NK cellC1qR

CD4+ células T

HCVproteina

core

IL-2

Inhibición por células T Reg

CD4+ células T

TCR

MHC clase I

CD8+ células T

SANGRETráfico hacia el

hígado demorado

Proliferación reducida

Mutaciones del HCV y cuasiespecies: escape

por anticuerpos y respuesta de células T

Respuesta inmune humoral limitada y tardía

B cell

HÍGADO

Insuficiente función del

efector

IL-10

Expansión poli y monoclonal de células B

Modulación de la función de la DC

DC

Uptake del antígeno HCV

MHC clase II

IL-12

Reducción de células T

NÓDULOS LINFÁTICOS

Fin de presentación

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