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DISEÑO EXPERIMENTAL Y OPTIMIZACIÓN DE SISTEMAS CON MÚLTIPLES RESPUESTAS Parte 4: Respuestas múltiples Héctor Goicoechea E-mail: [email protected] http://www.fbcb.unl.edu.ar/laboratorios/ladaq/

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DISEÑO EXPERIMENTAL Y

OPTIMIZACIÓN DE SISTEMAS

CON MÚLTIPLES RESPUESTAS

Parte 4: Respuestas múltiples

Héctor GoicoecheaE-mail: [email protected]

http://www.fbcb.unl.edu.ar/laboratorios/ladaq/

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Hasta ahora se estudiaron sistemas que

requerían de un modelo para una respuesta

dada.

¿Que pasa cuando se tiene más de una

respuesta?Variables de salida-

Respuestas

Variables de entrada (Factores) controlables (x)

Variables (Factores) no controlables (z)

Procesoy1

….

ym

x1

….

xk

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Múltiples respuestas analizando factores

Se

seleccionan

7 factores

de los 9

estudiados

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Múltiples respuestas analizando factores

Se puede considerar que:

• Un factor significativo puede no ser tenido en

cuenta en la optimización.

Por ejemplo un factor 4, categórico (adición de sal):

En la extracción de esta

sustancia estudiada, conviene

trabajar sin sal

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Se seleccionan 4 factores de los 9 estudiados

Considerando el tipo de respuesta, su probabilidad y su importancia,

podemos simplificar aún más el sistema.

Por ejemplo, la respuesta 3 es la menos importante

Múltiples respuestas analizando factores

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R1

Time

Superficie de respuesta. Modelo

y = b0 + b1 x1+ b2 x2 + b12 x1 x2 + b11 x12 + b22 x2

2

tiempo = b0 + b1 voltaje+ b2 pH + b12 voltaje x pH +

+ b11 voltaje2 + b22 pH2

Múltiples respuestas - Optimización

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R1

Time

Superposición de gráficas de contorno

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Múltiples respuestas

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Una opción es la resolución

gráfica superponiendo

gráficas de contorno y

definiendo entornos óptimos

de trabajo

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Superposición de gráficas de contorno

A medida que aumenta la

cantidad de factores o de

respuestas se incrementa la

complejidad

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Superposición de gráficas de contorno

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Superposición de gráficas de contorno

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Superposición de gráficas de contorno

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Superposición de gráficas de contorno

Resolución 1

Compromiso

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Uso de la

función deseabilidad

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Función deseabilidad parcial

Maximización

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Minimización

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Llevar a un valor objetivo

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Deseabilidad global: D

in

i

i

i

inn

rrrrrrddxxdxdD

1

1

1

22

11 )......(

Nº R1 d1 R2 d2 R3 d3 R4 d4 R5 d5 D

1

2

.

.

300

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Para cada par de factores, manteniendo el resto en un

valor constante, se puede graficar la función

deseabilidad

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Zona experimental donde se

cumplen los criterios en

mayor o menor medida

Zona experimental donde no

se cumplen algunos de los

criterios (D = 0)

Combinación de factores donde se

cumplen en mayor medida todos los

criterios, generando la mejor

respuesta

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Consideraciones generales

1 – Se debe buscar una zona óptima por:

- Inspección visual de la gráfica.

- Por búsqueda con algoritmos en espacio experimental

(simplex).

2 – Se buscan condiciones experimentales donde se cumplen los

criterios, no necesariamente D = 1. Se obtiene una zona.

3 – La potencia de la prueba está en construir modelos que sean

estadísticamente significativos.

4 – También se pueden optimizar regiones de los factores.

5 – Verificación experimental.

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Ejemplos

Optimización de un método de microextracción

para la determinación de antiinflamatorios y

antiepilépticos en aguas por HPLC

L. vera-Candioti, MD Gil García, M. Martínez Galera, H.C. Goicoechea. J. Chromatogr. A 1211 (2008) 22–32.

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SPME-LC cromatograma de una mezcla de los 8 compuestos a 10 ppb

1- Carbamazepina

2- Piroxicam

3- Sulidac

4- Ketoprofeno

5- Naproxeno

6- Diflunisal

7- Indometacina

8- Diclofenac

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Selección de factores

Factores Efecto Condiciones finales

Solvente de remojo + ACN 0.025 M

KH2PO4 (50:50 v/v)

Tiempo de remojo + Optimización

Tiempo desorción - 2 min

Velocidad de agitación + Optimización

Tiempo de extracción + Optimización

Temperatura - Temperatura ambiente

pH - pH = 3

Fuerza iónica - Sin sal

Solvente orgánico - Sin solvente orgánico

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Diseño implementado

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Obtención de los modelos

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RSM: se encontró un modelo que explique el

área relativa de cada compuesto

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Criterios de optimización

Respuesta Criterio LI x 10-3 LS x 10-3 Importancia

CBZ Maximizar 153 206 5

PIR Maximizar 164 240 5

SUL Maximizar 333 518 3

KETO Maximizar 246 434 4

NAPRO Maximizar 1187 2180 1

DIFLU Maximizar 717 1186 2

INDO Maximizar 447 927 2

DICLO Maximizar 348 690 3

Tiempo agitación Minimizar 21.25 43.75 5

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Criterios de optimización: maximización del área de CBZ

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Criterios de optimización: minimización del tiempo de

análisis

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Criterios de optimización: minimización de un factor,

el tiempo de agitación

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Tiempo de remojo

(min)

Velocidad de

agitación (rpm)

Tiempo de agitación

(min)

D

5.0 1400 44 0.766

Mejor solución sin optimizar el factor tiempo de agitación:

Tiempo de remojo

(min)

Velocidad de

agitación (rpm)

Tiempo de agitación

(min)

D

7.0 1136 27 0.202

Mejor solución optimizando el factor tiempo de agitación:

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Ejemplo 2

Formulación de un comprimido en el cual hay 20% de

droga y el resto corresponde a una mezcla de 3

excipientes:

1- Lactosa

2- Avicel PH 101 (una celulosa microcristalina)

3- Hidroximetilpropilcelulosa (HMPC)

El objetivo es determinar la mezcla que mejor cumpla

con las siguientes especificaciones:

1- Fuerza de rotura (kg) < 1.30

2- % Porosidad > 3.0

3- 11.4 < Tiempo de desintegración (min) < 18.9

4- Diámetro medio (mm) >1260

5- % Liberación de droga > 84

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Se realiza un diseño simplex-cemtroide con réplica (7 x

2 = 14 puntos) y tres puntos de chequeo según figura

siguiente, dando un total de 17 ensayos:

Diseño implementado

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Características del diseño

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Modelado de cada una de las respuestas

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Obtención de los modelos

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Obtención de los modelos

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Obtención de los modelos

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Obtención de los modelos

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Aplicación de las herramientas de diagnóstico

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Criterios de optimización

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Solución y predicción de checkpoints

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Gráfica de la función D

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Otro caso interesante:

Determinación 21 compuestos en cama de pollo.

Optimización simultánea de 21 respuestas

“Simultaneous multi-residue determination of twenty one veterinary drugs in

poultry litter by modeling three-way liquid chromatography with fluorescence and

UV detection data”

C.M. Teglia, P.M. Peltzer, S.N. Seib, M.J. Culzoni, H.C. Goicoechea

Talanta, enviado.

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Se ensayaron 3 solventes extractivos, puros y en

mezclas: agua, acetonitrilo y metanol

Diseño Simplex Lattice

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Respuesta

%

Modelo Probabilidad Falta de

ajuste

Recuperación

TMP Cúbico <0.0001 0.4464 56

% IMI Cúbico <0.0001 0.1648 76

% CLE Cuatdrático 0.0002 0.3285 101

% ENR Cuatdrático <0.0001 0.1648 26

% DIF Cuatdrático <0.0001 0.1242 61

% CLT Lineal <0.0001 0.4153 23

% CRP Cuatdrático <0.0001 0.5770 69

% CFT Lineal <0.0001 0.1764 56

% PRT Cúbico <0.0001 0.3032 101

% FLU Lineal 0.027 0.2353 25

% PNS Cuatdrático <0.0001 0.4500 53

% MBT Cuatdrático <0.0001 0.3125 78

% ALB Cuatdrático <0.0001 0.7280 37

% FEN Cuatdrático <0.0001 0.7114 59

% DIA Cuatdrático <0.0001 0.3746 108

% FNX Lineal 0.0420 0.7256 93

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Progesterona

Clembuterol

Febendazol

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Zonas prohibidas

Zonas permitidas

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