Disfunción tardía del injerto hepáticoDisfunción tardía del injerto hepático

Santiago Otero López-CuberoSantiago Otero López-Cubero

Servicio de Aparato DigestivoServicio de Aparato Digestivo

H. U. N. S. de CandelariaH. U. N. S. de Candelaria

S/C de Tenerife, 16 de marzo de 2007

DONANTEEdadSexoDías de estancia en UVIPorcentaje esteatosisABO compatible / incompatibleStatus HBcAc, CMV, HTLV1

INTERVENCIÓNTiempos de isquemiaAnastomosis vascularesAnastomosis biliarHemoderivadosSíndrome post-reperfusión

RECEPTOREdadEtiología cirrosisIndicación del trasplanteEnfermedades asociadasStatus CMV

INMUNOSUPRESIONUso de inducciónEpisodios de RCA

Disfunción del injerto

IntroducciónIntroducción

El diagnóstico diferencial es difícil, por la similitud de los hallazgosclínicos, bioquímicos, e histológicos.

Pueden existir a la vez varias causas.

No existen criterios diagnósticos de la mayor parte de las causas.

Biopsias de protocolo: controversias.

En contra: complicaciones, coste, impacto potencial (¿).

A favor: diagnóstico precoz, EHNA, tolerencia, alcohol, VHC.

Entre los supervivientes a largo plazo¹:

Con clínica o alteraciones perfíl hepático: 75%.Asintomáticos: 25%.

Cambios de HNR, hialinización arterial, IP y L inespecífica.

1. Sebagh M et al. Hepatology 2003;37:1293-1301.

Monitorización de la función del injerto:Hemograma, ALT, FA, BrT, Cr, niveles ICN.

Disfunción Precoz / Disfunción Tardía.

Intervalos:1ª semana, diario; 2ª semana, adías alternos; 3ª y 4ª semana, dos veces porsemana; 2º,3º y 4º mes, cada semana; 5º y 6ºmes, cada dos semanas; desde 7º mes, cada tres semanas; a partir el año, cada mes.

Biopsia: “cambios sugestivos de principio de …..”.

Datos analíticos pre y post-trasplante no tienen la misma significación:

AMA y ANA persisten después del trasplante.ANOEs en el contexto de RCA o HAi de novo.

Biopsia hepática adecuada ═> 6 espacios portas.

Tiempo desde el trasplante Consenso Diagnóstico

Día 0 No Hepatopatía del donanteDaño de preservación

Primeros 3 meses: Bioquímica Normal Si; no de rutina

Bioquímica alterada Si Daño de preservaciónRechazo celular agudoHepatitis lobulillarObstrucción biliar y/o colangitis lentaNecrosis centrolobulillar

Seguimiento: Bioquímica normal No, pero recomendada

Bioquímica alterada Si Independiente de la enfermedad de baseAlgunos como en los primeros 3 mesesRechazo crónicoEnfermedad vascular (VOD, NRH, peliosis)HAi de novoRecurrencia de la enfermedad

Sebagh M, Samuel D. J Hepatol 2004;41:897-901

Causas de disfunción tardíaCausas de disfunción tardía1. Rechazo celular:

Agudo.Crónico.

2. Trombosis o estenosis vascular:Arteria hepática, vena porta, y vena suprahepática.

3. Estenosis y/o fuga biliar:Anastomótica.No-anastomótica.

4. Recurrencia de la enfermedad de base:CBP, CEP, HAi, EHNA, OH, VHC, Sarcoidosis.

5. Infecciones:Oportunistas (herpes virus, fúngicas).No oportunistas (bacterianas, virus hepatotropos).

6. Hepatitis Autoinmune de novo.7. Neoplasia:

PTLDRecurrencia Hepatocarcinoma.

8. Fármacos.9. EHNA de novo.

Paciente con perfil hepático elevado

Revisar:Diagnóstico inicialComplicaciones post-trasplanteTratamiento inmunosupresorAdherencia al tratamientoUso de nuevos medicamentos

Historia clínica

Serología y biología molecularMarcadores autoinmunidad

Analítica

Ecografía con doppler

Normal

Biopsia hepática

Diagnóstica

Tratamiento

No diagnóstica

Colangiografía

TAH Dilatación vía biliar

Angiografía Colangiografía

Retrasplante Retrasplante

Tratamiento endoscópico / Rx

PruebasComplem.

Biopsia hepática

Inflamación portal y colangitis Perivenulitis central prominente Fibrosis perivenular

Tipo celular

Distribución

Inmunohistoquímica

Drenaje venoso

Fármacos

Sin o IP leve IP moderada o severa

ColangitisEndotelitis portal

Ausencia deconductos biliares

ANOEs > 1:160

ColangitisEndotelitis portal

Ausencia deconductos biliares

ANOEs > 1:160Necrosis erosiva

RCA RCA

RC RC

PosibleHAi

HAi

Peri-venulitis central(variante RCA)

Hepatitis post-trasplanteideopática

Complicaciones inmunológicasComplicaciones inmunológicas

RCA se presenta en el 30-60% de los pacientes trasplantados.

Aparece principalmente en el primer mes.

80-90% responden a bolos de esteroides.

RCA tardío aparece en el 15-20% de los pacientes, secundarioa disminución de la inmunosupresión, absorción errática, o malaadherencia a la IS.

Peor respuesta a los bolos de esteroides.

Factores de riesgo: menores de 30 años, Tx por HAi ó FHF, o con Child Pugh A¹.

1. Wiesner RH et al. Hepatology 1998;28:638-645.

Rechazo crónicoRechazo crónico

Incidencia en descenso (4%).

Mejora en los regímenes de inmunosupresión.

Control histológico del injerto.

Diagnóstico precoz / dificultades de diagnostico.

Casi siempre precedido por episodios de rechazo agudo,a menudo corticorresistentes.

En estadios finales provoca colestasis severa con desapariciónde los conductos biliares interlobulares y septales.

Complicaciones vascularesComplicaciones vasculares

Las complicaciones en la anastomosis arterial son las masfrecuentes (5-12%).

La trombosis de la arteria hepática (7% adultos / 10-40% niños).

Causa de disfunción precoz, aunque un 2.8% pueden aparecera partir del primer mes¹.

1. Bhattacharjya S, et al. Transplantation 2001;71:1592-1596.

Factores de riesgo: calibre pequeño, anatomía compleja,uso de injertos vasculares, hipercoagulabilidad, deshidratación,tiempo de isquemia prolongado, CEP, hábito tabáquico.

Como disfunción tardía se suelen presentar con estenosis biliar,Colangitis bacteriana, absceso hepático.

Retrasplante.

La estenosis de la arteria hepática se presenta hasta en un 5%¹.

1. Abbasoglu A, et al. Transplantation 1997;63:250-255.2. Lerut J, et al. Ann Srg 1987;205:404-414.

El tiempo medio de diagnóstico fue de 100 días (1-1220).

No se identificaron factores de riesgo.

Tratamiento quirúrgico (resección) o radiológico (angioplastia),con una supervivencia del paciente y del injerto a los 4 años del65% y 56%, respectivamente.

Las complicaciones en la anastomosis portal son la segunda en frecuencia.

Ascitis refractaria, hemorragia por varices esofágicas con o sin encefalopatía. Sin embargo a veces se presenta como disfunción leve².

Factores de riesgo: presencia de trombosis en el hígadonativo, uso de injerto vascular, cirugía de derivaciónprevia.

Los pacientes con estenosis se pueden beneficiar de tratamientocon radiología intervencionista.

Las complicaciones vasculares a nivel de las venas hepáticaso de la cava inferior son raras.

Venas hepáticas: en pacientes trasplantados por síndromede Budd-Chiari y en hepatectomías con preservaciónde cava (piggyback). Ascitis refractaria.

Vena cava inferior: hepatectomía clásica.

Tratamiento quirúrgico y/o radiológico.

Complicaciones biliaresComplicaciones biliares

Incidencia del 20%.

La ausencia de dilatación de la vía biliar por ecografía nodescarta la existencia de una estenosis biliar.

Siempre se debe descartar la existencia de una trombosis de la arteria hepática.

Fuga biliar: es una complicación precoz, salvo en el contexto deretirada del kehr.

Estenosis anastomóticas estan en relación con la intervención. Buenarespuesta al tratamiento endoscópico¹.

1. Rossi A et al. Endoscopy 1998;30:360-366.

Estenosis no anastomóticas están asociadas a:

Tiempo de isquemia > 12 horas.Injerto ABO incompatible.Rechazo crónico.Recurrencia CEP.Infección CMV.Donante añoso.

Trombosis / estenosis arteria hepática.

20% son refractarias o no tratables por técnicas invasivasendoscópicas o radiológicas, y requieren retrasplante.

El uso de antibióticos profilácticos puede prevenir episodiosrepetidos de colangitis y prolongar la supervivencia del injerto.

Recurrencia de la enfermedad de baseRecurrencia de la enfermedad de base

Causa mas frecuente.

La mas importante es la reinfección por el VHC.

La presencia de replicación viral del VHB ya no es en la actualidad unacontraindicación absoluta, dado la eficacia de los nuevos análogos denucleósidos/nucleótidos.

Estrategias en receptores HbsAg:• Los pacientes sin replicación viral pre-THO: GGHB (iv el

primer mes; im indefinida) + 3TC.• Los pacientes con tratamiento antiviral pre-THO sin replicación:

Mantenemos el tratamiento + GGHB.• Los pacientes con replicación pre-THO: iniciar tratamiento

(depende tiempo estimado y nivel de replicación) y trasplantamos con carga viral < 1000 copias/ml.

Estrategia terapeútica en receptotes de injerto HBcAc positivo de acuerdo con la serología del VHB en donante y receptor

DonanteHBcAc / HBsAc

Receptor Riesgo de reactivación

Estrategiarecomendada

+ / + o + / - - / - Alto 3-TC o 3-TC + GGHB

+ / - 0-13% 3-TC o no tratamiento

+ / + Bajo 3-TC o no tratamiento

- / + Cualquiera Muy bajo No tratamiento

DNA + Cualquiera Muy alto 3-TC + GGHB

IgM HBcAc +

HBsAg +

Cualquiera

Cualquiera Alto

Alto 3-TC + GGHB

3-TC + GGHB

Los pacientes con injerto funcionante, no episodios de RCA, conInmunosupresión estable, es posible la vacunación¹.

1. Sanchez-Fueyo A et al. Hepatology 2000;31:496-501.2. Dmitrewski JD et al. J Hepatol 1996;24:253-257.

La Cirrosis biliar primaria puede recurrir hasta en el 20%.

A partir del tercer año. Aunque se ha descrito recurrencia mastemprana sobre todo en pacientes inmunosuprimidos contacrólimus².

Escaso impacto en la supervivencia del paciente y del injerto. Tratamiento con ácido ursodeoxycólico.

La Colangitis esclerosante primaria puede recurrir en un 20-30%.

Estenosis biliar no anastomótica. Diagnóstico diferencial conTAH, daño de preservación, rechazo crónico, incompatibilidadABO, colangitis bacterianas de repetición.

Escaso impacto. Tratamiento con ursodeoxycólico. Rara vezrequiere retrasplante.

La Hepatitis autoimnune también recurre en 20-30%.

Los criterios diagnósticos son semejantes a los previos al trasplante (bioquímicos, serológicos, e histológicos), así como enla respuesta al tratamiento esteroideo.

Escaso impacto en la supervivencia del injerto. Predominio de formas asintomáticas. Poca tendencia al desarrollo de cirrosis¹.

1. Ratziu V et al. J Hepatol 1999;30:131-141.2. Contos MJ et al. Liver Transpl 2001;7:363-373.

Factores de riesgo identificados son HLA DR3 y DR4, inmunosupresiónsubóptima, retirada de esteroides, y duración del seguimieto.

La EHNA es otra enfermedad que recurre en el injerto.

No tiene un curso benigno (aislada / otras etiologías coexistentes).

Recientemente se ha descrito en pacientes trasplantados por cirrosiscriptogenética².

El daño hepático por el alcohol puede afectar al injerto enaquellos pacientes con ingesta elevada de alcoholen el periodo post-trasplante¹.

1. Bravata BM et al. Liver Transpl 2001;7:191-203.

Inicialmente el diagnóstico es difícil por la sistemática negativa del paciente.

Fomentar las revisiones con familiares.

Complicaciones infecciosasComplicaciones infecciosas

Las principales complicaciones infecciosas ocurren durante elprimer mes y están en relación con la inmunosupresión,la intervención quirúrgica, y los accesos venosos.

Las infecciones por hongos ocurren entre el primer y sexto mes.

Los factores de riesgo identificados son:

Fallo renal pre-trasplante y diálisis.Re-trasplante.Tiempo quirúrgico prolongado.Elevado consumo de hemoderivados.Uso prolongado de antibióticos de amplio espectro.Infección por CMV.

Alta tendencia a infectar injertos vasculares.

La infección por CMV es frecuente en el post-trasplante.

Entre las diferentes estrategias que existen, nuestra unidadlleva a cabo el tratamiento de anticipación para los R +(nivel de corte de antigenemia de 6).

En los pacientes de alto riesgo (D+/R-) realizamos tratamientopreventivo durante 100 días con valganciclovir.

Entre los que desarrollan enfermedad, el 50% hepatitis. Ademásproduce fiebre, leucopenia, trombopenia, linfocitosis atípica,neumonitis, retinitis, y colitis.

Factores de riesgo de reactivación del CMV:Uso de OKT3.Uso de inmunosupresores.Tratamiento del rechazo.Infecciones sistémicas tratadas con antibióticos.

Infección Rechazo celular Ac Antilinfocíticos

Inflamación(citoquinas, factores crecimiento,mensajeros intracelulares, NF-ĸB)

Infección latente CMV

Infección activa CMV(viremia e invasión)

Síndrome viralEfectos a nivel celular;

expresión antígenos y citoquinasPTLD asociada

VEB

Cuadro pseudo-gripal ymononucleósico

Nefritis,hepatitis,carditis,

neumonitis,pancreatitis,

colitis,retinitis

Disfuncióninjerto

Rechazoinjerto

Agudo Crónico Agudo

Inmunosupresiónsistémica

Ateroesclerosis,Bronquiolitis obliterante,

Síndrome de desaparición de los conductos biliares

Infeccionesoportunistas

Leucopenia ytrombocitopenia

Fishman JA. N Engl J Med 1998;338:1741-51

Infecciones por otros virus:

VHS: mucosa oral y genital, cornea, esófago, hígado.

VEB: hepatitis, y PTLD.

Infecciones por virus hepatotropos de novo:

VHA, VHB, VHC.

Importancia de cumplimentar la vacunación pre-trasplante.

En nuestra unidad se lleva a cabo la prevención deinfección por VHB del receptor de injerto HBcAc (+)con GGHB + lamivudina.

Hepatitis autoinmune de novoHepatitis autoinmune de novo

Es difícil de diferenciar histológica y conceptualmente de RCA.

Algunos casos se pueden explicar por expresión polimórfica deGlutation S-transferasa T1.

Criterios diagnósticos:

Necrosis erosiva con infiltrado linfocitario portal.Títulos significativamente elevados de ANOEs.Hipergammaglobulinemia.Exclusión de infección viral o hepatotoxicidad.

Disfunción del injerto.

Tratamiento con esteroides y azatioprina¹.

1. Salcedo M et al. Hepatology 2002;35:349-356.

Recurrencia del HepatocarcinomaRecurrencia del Hepatocarcinoma

Los criterios de inclusión en lista activa de trasplante en nuestra unidad respecto al Hepatocarcinoma son losuniversalmente aceptados.

Ningún caso de recurrencia en los últimos 100 trasplantes(riesgo publicado < 15%).

En general se tiende a una menor inmunosupresión de base. En evaluación el papel de los m-TOR en los pacientesde alto riesgo de recurrencia.

No esta claro el mejor cribado.

Hepatotoxicidad por fármacosHepatotoxicidad por fármacos

Es importante un control de la medicación que toman lospacientes.

En la mayor parte de las veces es difícil llegar al diagnóstico.

La forma de presentación va desde una disfunción aislada(citotóxica, colestásica, o mixta) hasta una afectaciónSistémica (fiebre, rash cutaneo, eosinofilia)

Azatioprina, trimetoprin-sulfametoxazol, antifúngicos (anfotericina,ketoconazol), eritromicina, estatinas.

Drogas.

Diagnóstico % Recurrencia (5a) Factores riesgo Observaciones clínicas,y severidad Inmunológicas, y Rx

HAi ≈ 30% IS subóptima, tipo I > II,seguimiento prolongado,↑ inflama pre-Tx

↑ IS, genotipo DR3 y/o DR4

HAi de novo < 5% Mas frecuente en niños Igual que HAi

VHB 100% si DNA + Donante HBcAc +,tto anti VHB inadecuado,mutantes VHB

Escasa significación clínicapor tratamiento eficaz

VHC Universal RNA ayuda en DD (↑ ↑),↑ riesgo de formas colestásicas,RCA o crónico con ↓ RNA

Progresión mas rápida,peor pronóstico genotipo 1

CBP 20-30% Tacrolimus, donante vivo,eliminación de esteroides,puede reaparecer como HAi

Diagnóstico inicial Bx

CEP 20-30% Sexo masculino, incompatibilidadde sexos, colon intacto, ↑ RCA

Estenosis biliares en colangio,escasa significación clínica

RCA Variable, < 30% delas disfuncionestardías

IS subóptima, tratamiento INF,antecedentes HAi

Mas difícil de tratar

Rechazo crónico ≈ 3% IS subóptima, tratamiento INF,RCA refractario, RC en injertoprevio

Sobre todo en el primer año

Hepatitis post-trasplanteideopática

5-6%, gran variedad 5-15% en pacientes > 10a,fibrosis que evoluciona a cirrosis

Banff working group. Hepatology 2006;44:489-501

DiagnósticoEnfermedadde base Analíticas Tiempo y patrón Criterios exclusión

HAi HAi ANOEs (>1:160), ↑ IgG > 6 meses; citolisis RCA y crónico, VHB, VHC,

HAi de novo Excepto HAi Igual que para HAi > 6 meses; citolisis RCA y crónico, VHB, VHC

VHB o VHC Cirrosis VHB oVHC

Test serológicos de 3ªgo PCR.

6-8 semana; citolisispero ↑ riesgo formascolestásicas

RCA y crónico, HAi de novo

CBP CBP AMA (+), escaso valor > 1 año; colestasis Complicaciones biliares

CEP CEP > 1 año; colestasis TAH, rechazo crónico,estenosis anastomótica,incompatibilidad ABO,

RCA En cualquier momento;citolisis

IS subóptima; excluircomplicaciones biliares, VHB,VHC, HAi

Rechazocrónico

En cualquier momento,s/t < 1 año; colestasis

IS subóptima; ≈ diag difer

Hepatitispost-trasplanteideopática

No víricas niautoinmune

Negatividad para VHC,VHB, y ANOEs

> 1 año; citolisis RCA y crónico, otrascausas de hepatitis crónica,complicaciones biliares

Banff working group. Hepatology 2006;44:489-501

ConclusionesConclusiones

Monitorización de la función hepática, de los nivelesMonitorización de la función hepática, de los nivelesdel inmunosupresor, y toxicidad medicamentosa.del inmunosupresor, y toxicidad medicamentosa.

La disfunción tardía del injerto es frecuente, y deLa disfunción tardía del injerto es frecuente, y deetiología variada.etiología variada.

La biopsia hepática es imprescindible.La biopsia hepática es imprescindible.

La causa mas frecuente es la recidiva de la enfermedad de base.La causa mas frecuente es la recidiva de la enfermedad de base.

El VHC reinfecta al injerto de forma universal.El VHC reinfecta al injerto de forma universal.

El uso de gammaglobulina hiperinmune y lamivudina ha disminuido de El uso de gammaglobulina hiperinmune y lamivudina ha disminuido de forma drástica la reinfección VHB.forma drástica la reinfección VHB.

La recurrencia del HCC es evitable con estrictos criterios de inclusión. La recurrencia del HCC es evitable con estrictos criterios de inclusión.