DISLIPEMIAS UN FACTOR DE RIESGO SIEMPRE VIGENTE Dr Marcos Baroni Dr Marcos Baroni Dpto de...
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DISLIPEMIASDISLIPEMIAS
UN FACTOR DE RIESGO UN FACTOR DE RIESGO SIEMPRE VIGENTESIEMPRE VIGENTE
Dr Marcos BaroniDr Marcos Baroni
Dpto de Prevención Dpto de Prevención CardiovascularCardiovascular (Instituto Modelo de Cardiología – (Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)Córdoba)
Risk Risk FactorsFactors
ContControl rol (%) (%)
Cases Cases (%)(%)
OR (99% OR (99% CI)CI)Adjusted Adjusted forforAge, Sex,Age, Sex,and and SmokingSmoking
OR (99% OR (99% CI)CI)Adjusted Adjusted forforAll OtherAll OtherRisk Risk FactorsFactors
Apo B/ Apo Apo B/ Apo AA
2020 33.533.5 3.873.87 (3.39 - (3.39 -4.42)4.42)
3.253.25 (2.82 – (2.82 – 3.76)3.76)
Current Current smokingsmoking
26.826.8 45.245.2 2.952.95 (2.72 -(2.72 -3.20)3.20)
2.872.87 (2.58-(2.58-3.19)3.19)
DiabetesDiabetes 7.57.5 18.518.5 3.083.08 (2.77-(2.77-3.72)3.72)
2.372.37 (2.07-(2.07-
2.71)2.71) HypertensioHypertensionn
21.921.9 39.0 39.0 2.482.48 (2.30-(2.30-2.68) 2.68)
1.911.91 (1.74-(1.74-2.10) 2.10)
Abdominal Abdominal obesity (3 vs obesity (3 vs 1)†1)†
33.333.3 46.346.3 2.222.22 (2.03-(2.03-2.42)2.42)
1.62 1.62 (1.45-(1.45-1.80)1.80)
Lancet. 2004;364:937-952 Lancet. 2004;364:937-952
INTERHEARTINTERHEART : Risk of AMI Associated With : Risk of AMI Associated With Risk Factors Risk Factors
LDL cholesterolLDL cholesterol Strongly associated with atherosclerosis and CVD eventsStrongly associated with atherosclerosis and CVD events 10% increase results in an approximate 20% increase in 10% increase results in an approximate 20% increase in
CHD risk CHD risk Most of the cholesterol in plasma is found in LDL Most of the cholesterol in plasma is found in LDL
particlesparticles Smaller denser LDL are more atherogenic than larger, Smaller denser LDL are more atherogenic than larger,
less dense particlesless dense particles Risk associated with LDL-C is increased by other risk Risk associated with LDL-C is increased by other risk
factors:low HDLfactors:low HDL
smokingsmoking hypertensionhypertension diabetesdiabetes
Incidence of recurrent MI
Incidence of recurrent MI
HDL cholesterolHDL cholesterol HDL-C has a protective effect for risk of HDL-C has a protective effect for risk of
atherosclerosis and CHDatherosclerosis and CHD
Epidemiological studies show the lower the HDL-C Epidemiological studies show the lower the HDL-C level, the higher the risk for atherosclerosis and level, the higher the risk for atherosclerosis and CHDCHD low level (<40 mg/dL, 1 mmol/L) increases risklow level (<40 mg/dL, 1 mmol/L) increases risk
HDL-C tends to be low when triglycerides are highHDL-C tends to be low when triglycerides are high
HDL-C is lowered by smoking, obesity and HDL-C is lowered by smoking, obesity and physical inactivityphysical inactivity
Rol de la apolipoproteínas Rol de la apolipoproteínas de las HDL en la remoción de las HDL en la remoción
de las LDL oxidadasde las LDL oxidadas Transferencia CETP de las LDL Transferencia CETP de las LDL
oxidada a las HDLoxidada a las HDL
Las LDL oxidadas son reducidas por Las LDL oxidadas son reducidas por las apolipoproteínas de las HDLlas apolipoproteínas de las HDL
Hígado capta los lípidos reducidos Hígado capta los lípidos reducidos por las HDL más rápidamente que por las HDL más rápidamente que las LDLlas LDL
Low HDL-C is an IndependentLow HDL-C is an IndependentPredictor of CHD Risk even when Predictor of CHD Risk even when
LDL-C is LowLDL-C is Low
0
1
2
3
Ris
k o
f C
HD
100 mg/l
160 mg/l 220 mg/l HDL-C85 mg/l
65
25
COLESTEROL HDLCOLESTEROL HDL
Factores Modificadores Factores Modificadores de las HDLde las HDL
Efectos AntiinflamatoriosEfectos Antiinflamatorios::
1.1. Apo A1 mimetizadaApo A1 mimetizada2.2. EjercicioEjercicio3.3. Dieta baja en grasasDieta baja en grasas4.4. Grasas PoliinsaturadasGrasas Poliinsaturadas5.5. EstatinasEstatinas
Factores Modificadores Factores Modificadores de las HDLde las HDL
Efectos Proinflamatorios:Efectos Proinflamatorios:1.1. Ateroesclerosis coronariaAteroesclerosis coronaria2.2. DBTDBT3.3. HemodiálisisHemodiálisis4.4. Grasas saturadasGrasas saturadas5.5. InfeccionesInfecciones6.6. Artritis ReumatoideaArtritis Reumatoidea7.7. CirugíasCirugías8.8. LESLES
¿Por Qué Pro ¿Por Qué Pro inflamatorias?inflamatorias?
Disminución Apo A1Disminución Apo A1
Daño de Apo A1 por la Daño de Apo A1 por la mieloperoxidasamieloperoxidasa
Inflamación asociada a estrés Inflamación asociada a estrés oxidativooxidativo (puede llevar a la alteración y reducción (puede llevar a la alteración y reducción
de las enzimas antioxidantes)de las enzimas antioxidantes)
Nuevos Tests evaluando Nuevos Tests evaluando función HDLfunción HDL
Determinación Quimiotaxis de Determinación Quimiotaxis de MonocitosMonocitos
Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión
Estimulación por el CobreEstimulación por el Cobre
( todos en fase experimental)( todos en fase experimental)
CETPCETP
HDL (mg/dl) 3 meses HDL (mg/dl) 3 meses TorcetrabipTorcetrabip
Radio para Radio para muerte CVmuerte CV
< 60< 60 1.001.00
60 - 7060 - 70 0.670.67
71 - 8071 - 80 0.470.47
81 - 9381 - 93 0.570.57
> 93> 93 0.430.43
ILLUMINATE: Major ILLUMINATE: Major resultsresults
N Engl J Med N Engl J Med 2007;356:1304-1316 2007;356:1304-1316
ILLUMINATE: Major resultsILLUMINATE: Major results
End End point point
AtorvastatAtorvastatinin
(n: 7534)(n: 7534)
Atorvatatin Atorvatatin ++
TorcetrabiTorcetrabipp
(n:7533)(n:7533)
Hazard Hazard RatioRatio
(95 % CI)(95 % CI)
PP
EventEventos os
MayorMayoreses
373373 464464 1.251.25 (1.09- 1.44) (1.09- 1.44)
0.0010.001
MuertMuerteses
5959
9393
1.581.58(1.14 – 2.19)(1.14 – 2.19)
0.0060.006
N Engl J Med N Engl J Med 2007;356:1304-1316 2007;356:1304-1316
Riesgo de EC segun Riesgo de EC segun TrigliceridosTrigliceridos
( Framingham Heart Study)( Framingham Heart Study)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
50 100 150 200 250 300 350 400
Men Women
N=5127
Hipertrigliceridemia + HDL Hipertrigliceridemia + HDL bajobajo
Hipertrigliceridemia + HDL Hipertrigliceridemia + HDL bajobajo
Es usual en síndrome metabólicoEs usual en síndrome metabólico Es un patrón muy común en Es un patrón muy común en
aterosclerosis tempranaaterosclerosis temprana Asociada a la tríada de ↑ILDL y Asociada a la tríada de ↑ILDL y
VLDL con LDL pequeña-densaVLDL con LDL pequeña-densa Tríada lipídica = dislipidemia Tríada lipídica = dislipidemia
aterogénicaaterogénica
TRIGLICERIDOS POSPRANDIALES: FACTOR DE RIESGO CV
La trigliceridemia posprandial (2 hs.)es un FR independiente para aterosclerosis temprana
La trigliceridemia posprandial (2 hs.)es un FR independiente para aterosclerosis temprana
Enfermedad coronaria
Enfermedad carotídea (IMT)
Enfermedad coronaria
Enfermedad carotídea (IMT)
Boquist S et al. Circulation 17:723,1999Boquist S et al. Circulation 17:723,1999
•Aumento de triglicéridos posprandiales causan disfunción endotelial.
•El bloqueo del SRA (IECA y Ant. At1) previenen esta disfunción
•Aumento de triglicéridos posprandiales causan disfunción endotelial.
•El bloqueo del SRA (IECA y Ant. At1) previenen esta disfunción
Wilmink HW et al. JACC 34:140,1999
TRIGLICÉRIDOS Y GLUCOSA POST TRIGLICÉRIDOS Y GLUCOSA POST PRANDIALESPRANDIALES
Dislipemia en el Dislipemia en el Síndrome MetabólicoSíndrome Metabólico
Hipertrigliceridemia por Hipertrigliceridemia por sobreproducción de VLDLsobreproducción de VLDL
Disminución de las HDLDisminución de las HDL
Cambios cualitativos de las LDLCambios cualitativos de las LDL
COLESTEROL NO HDLCOLESTEROL NO HDL
COLESTEROL NO HDLCOLESTEROL NO HDL = = COL TOTAL – COL TOTAL – COL HDLCOL HDL
Therapeutic Targets for Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol and Non-High-Density
Lipoprotein (non-HDL) Cholesterol as Recommended by the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel IIIRisk Level Risk Level LDL LDL
Cholesterol Cholesterol Goal Goal
Non-HDL Non-HDL Cholesterol Cholesterol Goal Goal
CHD and CHD risk CHD and CHD risk equivalents* equivalents*
<100 mg/dL <100 mg/dL <130 <130 mg/dL mg/dL
Multiple (2+) risk Multiple (2+) risk factors (10-year factors (10-year CHD risk </=20%) CHD risk </=20%)
<130 mg/dL <130 mg/dL <160 <160 mg/dL mg/dL
0-1 Risk factor0-1 Risk factor <160 mg/dL <160 mg/dL <190 <190 mg/dL mg/dL
Effect of lipid-modifying Effect of lipid-modifying
therapies on lipidstherapies on lipids Therapy
Bile acidsequestrants
Nicotinic acid
Fibrates
Probucol
Statins*
Ezetimibe
TC
Down 20%
Down 25%
Down 15%
Down 25%
Down 19–37%
-
LDL
Down 15–30%
Down 25%
Down 5–15%
Down 10–15%
Down 25–50%
Down18%
HDL
Up 3–5%
Up 15–30%
Up 20%
Down20–30%
Up 4–12%
Up1%
TG
Neutral or up
Down 20–50%
Down 20–50%
Neutral
Down 14-29%
Down 8%
Patienttolerability
Poor
Poor toreasonable
Good
Reasonable
Good
Good
TC–total cholesterol, LDL–low density lipoprotein, HDL–high density lipoprotein, TG–triglyceride. *Daily dose of 40 mg of atorvastatin, simvastatin, pravastatin and fluvastatin.
Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391. Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498–511. Product Prescribing Information. Gupta EK, Ito MK. Heart Dis 2002;4:399-409.
,
NCEP ATP III: LDL-C Goal NCEP ATP III: LDL-C Goal (2004 proposed (2004 proposed
modifications)modifications) High Risk
CHD or CHD risk equivalents
(10-yr risk >20%)
LD
L-C
level
100 -
160 -
130 -
190 -
Lower Risk
< 2 risk factors
Moderately High Risk
≥ 2 risk factors
(10-yr risk 10-20%)
goal
160mg/dL
goal
130mg/dL
70 -
goal
100 mg/dL
or optional
70 mg/dL*
Moderate Risk
≥ 2 risk factors
(10-yr risk <10%)
goal
130 mg/dL
or optional
100 mg/dL*
*Therapeutic option
70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.
Existing LDL-C goals
Proposed LDL-C goals
ESTATINASESTATINAS
↓ ↓
↓ ↓ HMG CoA reductasaHMG CoA reductasa
↓ ↓
↓ ↓Niveles intrahepatocitarios de Niveles intrahepatocitarios de colesterolcolesterol
↓ ↓
↑ ↑ Expresión del receptor de Expresión del receptor de LDLLDL
↓ ↓
↓ ↓LDL circulante LDL circulante
↓ ↓
↓ ↓ Colesterol PlasmáticoColesterol Plasmático
Efecto Efecto AdversoAdverso
EfectoEfecto
GeneralGeneral Pérdida de apetito, pérdida de Pérdida de apetito, pérdida de pesopeso
PielPiel Rásh cutáneoRásh cutáneo
Sistema Sistema NerviosoNervioso
Pérdida de concentración, cefaleaPérdida de concentración, cefalea
GastrointestiGastrointestinalnal
Dolor abdominal, naúseas, Dolor abdominal, naúseas, diarreadiarrea
HígadoHígado Hepatitis, aumento de Hepatitis, aumento de transaminasastransaminasas
MúsculosMúsculos Dolor muscular, ↑ CPKDolor muscular, ↑ CPK , miositis, , miositis, rabdomiólisisrabdomiólisis
Sistema Sistema InmuneInmune
Síndrome simil lupusSíndrome simil lupus
Unión Unión ProteicaProteica
Disminución de unión a proteínas Disminución de unión a proteínas de warfarinade warfarina
Is Lower Better? Is Lower Better? Relationship between LDL-C and CV Relationship between LDL-C and CV
Event RateEvent Rate
Cholesterol balance
Is Lower Better? Is Lower Better? Relationship between LDL-C and CV Relationship between LDL-C and CV
Event RateEvent Rate
LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)
WOSCOPS - Pl
AFCAPS/TexCAPS - Pl
ASCOT - PlAFCAPS/TexCAPS - Rx
WOSCOPS - Rx
ASCOT - Rx
ALLHAT - RxALLHAT - Pl
4S - Rx
HPS - Pl
LIPID - Rx
4S - Pl
CARE - Rx
LIPID - Pl
PROSPER - PlCARE - Pl
HPS - Rx
PROSPER - Rx
0
5
10
15
20
25
30
70(1.8) 90(2.3) 110(2.8) 130(3.4) 150(3.9) 170(4.4) 190(5.0) 210(5.4)
Event rate %
- Secondary Prevention
- Primary Prevention
Rx - Statin therapy
Pl - Placebo
Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.
The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm: Extended Trial Lipid Lowering Arm: Extended Observations 2 Years After TrialObservations 2 Years After Trial
Eur Heart J. 2008;29(4):499-Eur Heart J. 2008;29(4):499-
508. ©2008508. ©2008
¿Qué Podemos Hacer con ¿Qué Podemos Hacer con las HDL?las HDL?
Considerar que los pacientes con Considerar que los pacientes con disminución de HDL tienen riesgo disminución de HDL tienen riesgo incrementado para enfermedad incrementado para enfermedad cardiovascularcardiovascular
Conocer que las enfermedades crónicas Conocer que las enfermedades crónicas alteran la calidad de las HDL alteran la calidad de las HDL (proinflamatorias) aumentando el riesgo (proinflamatorias) aumentando el riesgo CV (a pesar de valores elevados de HDL)CV (a pesar de valores elevados de HDL)
El uso de estatinas, fibratos, niacinas y El uso de estatinas, fibratos, niacinas y medidas no farmacológicas pueden medidas no farmacológicas pueden reducir el riesgo CVreducir el riesgo CV
Anacetrapib ???Anacetrapib ???
FIBRATOSFIBRATOS
Modo de AcciónModo de Acción ↑ ↑ actividad de lipoprotein lipasa (lipolisis actividad de lipoprotein lipasa (lipolisis
de trigliceridos, ↑ clearance)de trigliceridos, ↑ clearance) ↓ ↓ lipolisis en el tejido adiposo, ↓ lipolisis en el tejido adiposo, ↓
liberación AGLliberación AGL ↓ ↓ secrecion de VLDL por el hígadosecrecion de VLDL por el hígado ↓ ↓ captación de AGL por el hígadocaptación de AGL por el hígado ↑ ↑ HDL moderadamenteHDL moderadamente
– – Efectos AdversosEfectos Adversos Cálculos Biliares (disconfort epigástrico, Cálculos Biliares (disconfort epigástrico,
intolerancia a CCK, meteorismo)intolerancia a CCK, meteorismo) Usar con precaución en ptes c/ patolog Usar con precaución en ptes c/ patolog
biliar, mujeres, obesosbiliar, mujeres, obesos Miopatia (injuria muscular)Miopatia (injuria muscular)
Debilidad, o dolor muscular inusualDebilidad, o dolor muscular inusual Puede aumentar risgo de miopatia inducida Puede aumentar risgo de miopatia inducida
por estatinas cuando se usan por estatinas cuando se usan conjuntamente (rabdomiolisis ha ocurrido conjuntamente (rabdomiolisis ha ocurrido raramente)raramente)
Desplaza warfarina y ciclosporina de la Desplaza warfarina y ciclosporina de la albúminaalbúmina
plasmática. Necesidad de disminuir dosis plasmática. Necesidad de disminuir dosis de warfarina. Chequear RIN:de warfarina. Chequear RIN:
FIBRATOSFIBRATOS
TERAPEÚTICA INSUFICIENTE TERAPEÚTICA INSUFICIENTE ????
Marine fish oil rich in omega 3 fatty acids lower trigliceride Marine fish oil rich in omega 3 fatty acids lower trigliceride levels and may be effective in combination with statins to levels and may be effective in combination with statins to treat patients with combined hyperlipidemiatreat patients with combined hyperlipidemia
Fish oils plus statin may often be an alternative to fibrate Fish oils plus statin may often be an alternative to fibrate plus statinplus statin
Fish oils may have other cardiovascular effects Fish oils may have other cardiovascular effects complementary to those of statins, such as:complementary to those of statins, such as:
- Reduction in malignant ventricular dysrithmias- Reduction in malignant ventricular dysrithmias - Antithrombotic effects- Antithrombotic effects - Improved endothelial reactivity /relaxation- Improved endothelial reactivity /relaxation - Antiinflammatory effects- Antiinflammatory effects Bays HE et al – Expert Opin Pharmacother 2003 -4 -1901 -1938Bays HE et al – Expert Opin Pharmacother 2003 -4 -1901 -1938Kris Etherton – Circulation 2002 – 106 -2747 - 2757Kris Etherton – Circulation 2002 – 106 -2747 - 2757
FISH OILS AND STATINSFISH OILS AND STATINS
Statins are commonly used to reduce CHD risk in patients Statins are commonly used to reduce CHD risk in patients with type 2 diabetes and the metabolic syndromewith type 2 diabetes and the metabolic syndrome
PPAR y agonist, improved glucose control and may have lipid PPAR y agonist, improved glucose control and may have lipid effects complementary to those of statinseffects complementary to those of statins
LDL particle size may be increased with PPAR yLDL particle size may be increased with PPAR y
Trigliceride levels are decreased with PPAR yTrigliceride levels are decreased with PPAR y HDL are increased with PPAR yHDL are increased with PPAR y The metabolic effects of PPAR y agonist may be complementary to The metabolic effects of PPAR y agonist may be complementary to
the lipid effects of statins in patients with type 2 diabetes and the lipid effects of statins in patients with type 2 diabetes and metabolic syndromemetabolic syndrome
Bays HE- Brithis Journal of Diabetes Bays HE- Brithis Journal of Diabetes and Vascular Disease 2003 -3 356-360and Vascular Disease 2003 -3 356-360
insberg HN –Am J of Cardiol 2003 – 91 : 29E-39Einsberg HN –Am J of Cardiol 2003 – 91 : 29E-39E
PPAR- y AGONIST AND PPAR- y AGONIST AND STATINSSTATINS
Benefits of Intensive Lifestyle Benefits of Intensive Lifestyle Changes on TG LevelsChanges on TG Levels
Within DPP, Within DPP, TG levels fell TG levels fell significantly more significantly more in the group with in the group with intensive lifestyle intensive lifestyle intervention than in intervention than in the metformin groupthe metformin group
Aimed to reduce Aimed to reduce weight by 7% with weight by 7% with a low-fat dieta low-fat diet
150 minutes of 150 minutes of moderate exercise moderate exercise per weekper week
180
160
140
120
160160
140
100
Lifestyle
TG
(m
g/d
L)
Benefits of Intensive Lifestyle Benefits of Intensive Lifestyle Changes on TG LevelsChanges on TG Levels
Benefits of Intensive Lifestyle Benefits of Intensive Lifestyle Changes on TG LevelsChanges on TG Levels
Within DPP, Within DPP, TG levels fell TG levels fell significantly more significantly more in the group with in the group with intensive lifestyle intensive lifestyle intervention than in intervention than in the metformin groupthe metformin group
Aimed to reduce Aimed to reduce weight by 7% with weight by 7% with a low-fat dieta low-fat diet
150 minutes of 150 minutes of moderate exercise moderate exercise per weekper week
Lifestyle
180
160
140
120
100
TG
(m
g/d
L)
BaselineYear 1Year 2Year 3
DPP=Diabetes Prevention Program.
National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases of the NIH. Accessed at http://www.niddk.nih.gov/welcome/releases/8_8_01.htm.
Ratner R et al. Diabetes Care. 2005;28:888-894.
ACTIVIDAD ACTIVIDAD
FISICAFISICA
AEROBICAAEROBICA
MUCHAS MUCHAS GRACIASGRACIAS