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Hot Topics 2014 - 2015

Displasia Broncopulmonar

Nuevos horizontes de un viejo problema

Dr Alejandro P. Muñuzuri

Adjunto UCI Neonatal

Hospital Clínico Universitario Santiago


¿Cómo trataría una displasia broncopulmonar?

1. Esteroides sistémicos.

2. Trasplante pulmonar de células madre.

3. Esteroides inhalados.

4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas.

5. Ninguna de las anteriores.


Enfermedad Pulmonar Crónica

Any pulmonary disease resulting from a neonatal respiratory disorder

Causas:


Definición actual de displasia broncopulmonar


New vs Old BPD


Daño difuso de la vía aérea, hipertrofia de la musculatura lisa, intensa

inflamación y fibrosis.


Alteración de la vascularización y alveolización en etapas precoces del

desarrollo pulmonar.

Menos inflamación y menos fibrosis.


Antes del nacimiento:

• Esteroides antenatales: disminuyen el riesgo de distrés respiratorio pero

no modifican el riesgo de DBP.

• Corioamnionitis: disminuye el riesgo de distrés respiratorio pero favorece

la aparición de DBP probablemente relacionado con el aumento de

citoquinas a nivel pulmonar.

• Restricción del crecimiento fetal.

Al nacimiento:

• Sexo varón.

• Baja edad gestacional.

• Bajo peso.

Factores predisponentes para DBP


Factores predisponentes para DBP

Después del nacimiento:

• Necesidad de ventilación mecánica.

• Altas concentraciones de O2.

• Sepsis. Infección por Ureaplasma urealyticum.

• Persistencia del ductus arterioso.


Factores protectores de la DBP

• Resucitación con la menor concentración de O2 posible.

• Estrategias ventilatorias: ventilación controlada por volumen y alta

frecuencia oscilatoria.

• Surfactante precoz, extubación y ventilación CPAP.

• Esteroides postnatales: mejor hidrocortisona que dexametasona.

• Macrólidos: azitromicina y claritromicina por su papel antiinflamatorio.

En estudio.

• Antioxidantes: vitamina E, peróxido dismutasa.

• Citrato de cafeína.

• Vitamina A.


¿Podemos hacer algo más?

Hot Topics. Washington. Diciembre 2014


Human Stem Cell Therapies

Won Soon Park, MD, PhD

Korea


Metodología:

• Modelo animal en ratas con lesión pulmonar inducida por

hiperoxia.

• Trasplante intratraqueal o intraperitoneal de células madre

mesenquimales humanas.


Normoxia

Hiperoxia

Normoxia

Hiperoxia

Control Células madre

intraperitoneales Células madre intratraqueales


Conclusiones:

• Las células madre son más fácilmente obtenidas de cordón umbilical y

se logra un rápido crecimiento en cultivos en comparación con las

derivadas de la médula ósea.

• Las células madre mesenquimales del cordón umbilical pueden

diferenciarse en diferentes tejidos.

• Estas células madre pueden ser trasplantadas entre individuos HLA

incompatibles.


• Aunque la administración intratraqueal requirió menos dosis que la

intraperitoneal (sistémica), se alcanzó un mayor número de células

de donante en el pulmón.

• La respuesta inflamatoria en el pulmón lesionado por la hiperoxia se

atenuó de forma más significativa con la administración intratraqueal

que con la intraperitoneal.


El efecto protector del trasplante de células madre

mesenquimales derivadas del cordón umbilical parece deberse

a su teórica capacidad de diferenciación en neumocitos tipo II y

en el marcado efecto antiinflamatorio.


Hipótesis:

La secreción de VEGF por parte de las células madre mesenquimales

trasplantadas juega un papel en la protección del daño pulmonar inducido

por hiperoxia en ratas.

Metodología:

• Modelo animal en ratas con lesión pulmonar inducida por hiperoxia.

• Trasplante intratraqueal de células madre humanas obtenidas de cordón

umbilical. 3 líneas celulares: normales, con silenciamiento de la expresión

del gen VEGF o con desbloqueo del silenciamiento de la expresión del

gen VEGF.


VEGF humano VEGF específico de la rata

Inducción de VEGF específico de rata por VEGF humano de

células madre humanas trasplantadas


Determinación de la

angiogénesis pulmonar en

los distintos grupos de

estudio mediante la

detección de la expresión

del factor de von

Willebrand pulmonar


Histología pulmonar en los distintos grupos de estudio


Determinación de células

TUNEL positivo (marcador

proapoptótico)


Efecto antiinflamatorio de

VEGF mediante la

determinación de macrófagos

pulmonares ED-1 positivos


Conclusiones:

• El efecto protector del trasplante de células madre mesenquimales

umbilicales se debe a la acción paracrina del VEGF secretado.

• El efecto antiapoptótico y antiinflamatorio del VEGF contribuirían a

este efecto protector.


Establecer el momento óptimo para el trasplante de células madre en

ratas con enfermedad pulmonar inducida por hiperoxia.

Comparación de resultados según el momento del trasplante: 3º día de

vida, 10º día de vida y 3º + 10º días de vida


Evolución de las citoquinas en el grupo de normoxia frente al de hiperoxia


Células TUNEL positivo (marcador proapoptótico)


Efecto antiinflamatorio (macrófagos ED1 positivos y actividad

mieloperoxidasa) y antifibrótico (colágeno) según el momento del trasplante


Niveles de citoquinas


Conclusiones:

• El trasplante de células madres mesenquimales umbilicales muestra

un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por hiperoxia

sólo si se realiza de forma precoz, en el 3º día de vida.

• No existen efectos protectores si se realiza de forma tardía en el 10º

día de vida.

• No existen fenómenos de sinergismo con la repetición del trasplante

en el 3º y 10º días de vida.


Estudio en fase 1 sobre el trasplante de células madre umbilicales en

pacientes pretérmino con alto riesgo de desarrollar DBP (EG entre

23 y 29s, peso al nacimiento entre 500 y 1250 gr y necesidad de

soporte ventilatorio continuo que no se puede disminuir).


Metodología:

Inclusión de 3 niños prematuros con dosis baja de células madre (1 x 107

células/kg) y 6 con dosis alta (2 x 107 células/kg). Administración

intratraqueal con reparto en 2 fracciones para ambos pulmones.


Características clínicas de los pacientes seleccionados en el estudio


Estimación del riesgo de DBP en los pacientes


Evolución de la puntuación de severidad respiratoria tras el trasplante


La extubación se logró antes en el grupo de los trasplantados frente

al grupo control


En los trasplantados se redujo la severidad de DBP, la disminución

de la necesidad de esteroides postnatales y se logró más

rápidamente la extubación


Disminución de los niveles de citoquinas en líquido de aspirado traqueal

tras el trasplante


Resultados a los 2 años:

• 8 pacientes permanecen con vida. 1 falleció a los 6 meses de sepsis por

Enterobacter cloacae.

• Ninguno de los pacientes fue diagnosticado de asma o requirió tratamiento

inhalador (esteroides/broncodilatadores) de manera continuada.

• Hubo un total de 10 ingresos hospitalarios por problemas respiratorios.

• No se apreció ninguna “masa” pulmonar en controles evolutivos

radiográficos.

• El catch up se produjo antes en el grupo trasplantado.

• No se observó parálisis cerebral o retraso grave en los tratados.


Conclusiones:

• El trasplante de células madre en recién nacidos pretérmino con alto

riesgo de DBP es seguro, la vía de administración apropiada es la

intratraqueal, es suficiente la dosis de 1 x 107 células/kg y el momento

ideal para realizarlo es la segunda semana de vida con dependencia

ventilatoria.

• Disminuye la severidad de DBP.


Inhaled

Steroids

Dirk Bassler, MD

Germany


2012


DBP a las 36s de EG


Fallecimiento a las 36s de EG


DBP o fallecimiento a las 36s de EG


Actualmente, el uso de esteroides inhalados en el

paciente prematuro no debe ser recomendado de

forma sistemática


¿Cuál es la situación real del uso de esteroides inhalados?

Es un práctica ampliamente difundida tanto en Europa como en EEUU

para el tratamiento y profilaxis de la DBP.


La afectación del crecimiento suele

ocurrir más entre los 3 y los 11

años donde depende

exclusivamente de la GH. La talla

final no se ve repercutida al existir

un catch up en estos niños.


El uso de corticoides inhalados

a una dosis adecuada es

efectivo y seguro. Los efectos

secundarios que pueden

aparecer en niños son leves o

esporádicos.

El empleo de dosis altas de

esteroides inhalados no

siempre conlleva un mayor

control del proceso

(efecto plateau a altas dosis).


Estudio NEUROSIS

Neonatal European Study of Inhaled Steroids

Criterios de inclusión:

EG entre 23+0 y 27+6 semanas.

Edad postnatal inferior a 12 horas.

Estén recibiendo cualquier tipo de soporte de presión positiva.

Criterios de exclusión:

No se considere viable.

Anomalías congénitas mayores.


Método de administración del corticoide: inhalado por cámara.

Dosis budesonida:

400 mcg c/12h (día 1 a 14)

200 mcg c/12h (día 15 al final del estudio)

Final del estudio: no necesidad de oxígeno o presión de soporte o a las 32

semanas de edad gestacional corregida con independencia del estado

ventilatorio.

Participan 9 países de Europa

Se reclutaron un total de 863 niños, de los cuales 437 recibieron budesonida y

419 placebo.


Budesonida Placebo

Peso al nacimiento (gr) 798 ± 193 803 ± 189

EG 26 ± 1 26 ± 1

Varón 51% 51%

Esteroides antenatales 89% 91%


Budesonida Placebo RR p

DBP o

fallecimiento

175 / 437

(40%)

194 / 419

(46,3%)

0,86

(0,75 – 1, IC 95%) 0,05

DBP 101 / 363

(27,8%)

138 / 363

(38%)

0,74

(0,6 – 0,91, IC 95%) 0,004

Fallecimiento 74 / 437

(16,9%)

57 / 419

(13,6%)

1,24

(0,91 – 1,69, IC 95%) 0,17


Budesonida Placebo p

Lesión cerebral 21,3% 17,1% 0,12

Ductus con tratamiento

farmacológico 43,2% 49,4% 0,07

Ductus con ligadura quirúrgica 7,1% 12,9% 0,004

NEC 11,7% 10,5% 0,58

ROP con láser 7,6% 8,1% 0,75

Sepsis 33,9% 29,8% 0,2

Necesidad de reintubación 5,3% 9,1% 0,03


Conclusiones:

• El uso de esteroides inhalados reduce la incidencia de DBP o

fallecimiento estudiados de forma conjunta.

• La budesonida reduce la frecuencia de DBP, la necesidad de cierre

quirúrgico del ductus y el número de niños que requieren reintubación.

• No hubo un incremento en otras morbilidades.

Pendiente valorar el desarrollo neurológico a largo plazo.


Conclusiones finales


• El trasplante de células madres mesenquimales de cordón umbilical se

abre como una alternativa de futuro en el tratamiento preventivo de la

displasia broncopulmonar.

• La administración precoz de esteroides inhalados parece ser una

adecuada alternativa en el tratamiento precoz de la displasia

broncopulmonar.


¿Cómo trataría una displasia broncopulmonar?

1. Esteroides sistémicos.

2. Trasplante pulmonar de células madre.

3. Esteroides inhalados.

4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas.

5. Ninguna de las anteriores.

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