"2017 - Aih de ta4 &~ ~

~deSai«dSwzdevÚa de P0tttka4,

~~e'l~A. n.?1t. A. 7.

DISPOSICION N°

BUENOS AIRES,

2 5 l' ~¡

" 5 MAR 2017

VISTO el Expediente NO 1-0047-0000-008610-16-1 del Rlegistro de

la A2rninistración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Medica;

"'. I

CONSIDERANDO:

Que por las presentes actuaciones la firma LAFEDAR S.A. solicita la

aprobación de nuevos proyectos de rótulos, prospectos e informaci' n para el

paciente para el producto BA-ÁCIDO VALPROICO / ÁCIDO VALPROI O, forma

farmacéutica y concentración: JARABE - ÁCIDO VALPROICO 5%, a torizados

porel Certificado N° 40.195.

' .. ',"~o

.. Que los proyectos presentados se adecuan a la normativ aplicable

Ley 16.463, Decreto N° 150/92 Y Disposiciones NO: 5904/96 y 2349/97, !

Circular NO004/13.

1.490/92 Y Decreto NO101 de fecha 16 de Diciembre de 2015.l'

Que a fojas 120 obra el informe técnico favorable de la Di ección de

Evaluación y Registro de Medicamentos. jQue se actúa en virtud de las facultades conferidas por el ecreto NO

", 1 , ,,, '

s1

/1 ..1 1

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACI NAL

5

D1SPOSICION N°

Por ello;

DE MEDICAMENTOS,ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

~deSatadS~ dePottt«AJ.1i?~ e 'lHJtit«toJ

A.n. m.A. 7.

I\

II

I

I

IIII

DISPONE: \

ARTICULO 10.- Autorízanse los proyectos de rótulos fojas 13 a 18, Idesglosándose fojas 13 y 18 ; prospectos fojas 19 a 69, desglosán \

19 a 35 e Información para pacientes fojas 70 a 96, desglosándos fojas 70 Ia 78; para la Especialidad Medicinal denominada BA-ÁCIDO VAL IÁCIDO VALPROICO, forma farmacéutica y concentración: JARABE ÁCIDO

VALPROICO 5%, propiedad de la firma LAFEDAR S.A., anul ndo los

anteriores.

ARTICULO 20.- Practíquese la atestación correspondiente en el Certi icado NO

40.195 cuando el mismo se presente acompañado de la copia auten ¡cada de

J)#

la presente disposición.

ARTICULO 30.- Regístrese; por mesa de entradas notifíquese al

haciéndole entrega de la copia autenticada de la presente

2

int resado,

diJposición

I\

II

\

1

III

\

~deSatad

Swzefa1Ú4dep~,~'R'9~dÓne '7~A 1t,m,A. 7,

DlSPOSICION N°,

II

1

I

\

conjuntamente con el rótulo, prospecto e información para el pacielte, gírese Ia la Dirección de Gestión de Información Técnica a los fines de adjuntar al \

legajo correspondiente. Cumplido, archívese.

Expediente NO 1-0047-0000-008610-16-1',,

DISPOSICIÓN NO

mel,'

y

3

Dr. "li)\!Il!!Il'¥e t._subadmlnlSlrador NaclORaI

A..N.M.A.T.

-..." .

II

II

I\

II

II

II

lAboratorto:$.

LAFEDAR

BA-ACIDO VALPROICO

ACIDO VALPROICO 5g/100mL

Jarabe - Vía oral

Venta Bajo Receta

Industria Argentina

POR FAVOR, LEA CON CUIDADO ESTA INFORMACION ANTES DE UTILIZA

ESTE MEDICAMENTO.

CONSERVE ESTE PROSPECTO, QUIZA NECESITE VOLVER A LEERLO.

SI USTED TIENE ALGUNA PREGUNTA QUE NO SE RESPONDE EN ESTE

PROSPECTO, CONSUL TELA CON UN MEDICO O UN FARMACEUTICO.

ESTE MEDICAMENTO SE LE HA RECETADO A USTED Y NO DEBE DARSE

A OTRAS PERSONAS, AUNQUE TENGAN LOS MISMOS SINTOMAS, YA QU

PUEDE PERJUDICARLES.

TENGA EN CUENTA QUE, SI LO USA EN FORMA INADECUADA, ES POSIB E

QUE LE CAUSE EFECTOS NEGATIVOS O QUE DEJE DE SER EFICAZ.

¿QUE CONTIENE BA-ACIDO VALPROICO JARABE?

Cada 100 mL de jarabe contiene Ácido Valproico 5 g como ingrediente activ ,

metilparabeno, propilparabeno, azúcar, vainillina, amaranto, sabor artificial a

cerezas, glicerina, sorbitol yagua purificada c.s. como ingredientes inactivos.

¿QUÉ ES Y PARA QUE SE USA BA-ACIDO VALPROICO JARABE?

BA-ACIDO VALPROICO Jarabe contiene Ácido Valproico como ingrediente activ

El Ácido Valproico es un pertenece a una clase de medicamentos anticonvulsivo ,

se utiliza solo o con otros medicamentos para tratar ciertos tipos de convulsiones

¿QUE PERSONAS NO PUEDEN UTILIZAR BA-ACIDO VALPROICO JARABE?

1

, .

labontotl0:l

LAFEDAR

Usted no debe recibir BA-ACIDO VALPROICO jarabe si:

• Usted es alérgico al ácido valpróico.

• Usted tiene una enfermedad del hígado ..

• Usted tíene una alteración conocida del ciclo de la úrea.

• Usted sufre de una enfermedad mitocondríal como el Síndorme de Alper -

Hutlenlocher

• Usted sufre Porfiria

¿QUE CUIDADOS DEBO TENER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO.

No debe utilizarse BA-ACIDO VALPROICO jarabe en el embarazo ni en a

lactancia.

No está indicado este fármaco en menores de 2 años.

No debe administrarse en pacientes con disfunción hepática.

Debe ser adminístrada con mucha cautela y evaluando riesgo beneficio d I

tratamiento en pacientes con depresión.

Si usted utiliza otros antiepilépticos cuando comienza con el tratamiento de B -

ACIDO VALPROICO jarabe, debe informárselo a su médico.

Se debe evitar el consumo de alcohol cuando utilice BA-ACIDO VALPROIC

jarabe.

Si usted utiliza clonazepam, carbamazepina, etosuximida, Felbamato, lamotrigin ,

litio, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, anticoagulantes (warfarina), primidon

aspirina, diazepam, haloperidol, clorpromazina, antibióticos carbapenémico

(ertapenem, meropenem, imipenem), antiácidos, tolbutamida, zidovudin 1,

acetaminofeno, amitriptilina/nortriptilina, lorazepam, topiramato, anticonceptivos

antidepresivos INFORMESELO A SU MEDICO ANTES DE COMENZAR E

TRATAMIENTO. El uso conjunto de estas drogas y de valproato puede dar com

resultado alteraciones en las concentraciones sanguineas de los fármaco

citados.

¿QUÉ CUIDADOS DEBO TENER MIENTRAS ESTOY UTILIZANDO EST

MEDICAMENTO?

No suspenda este medicamento sin autorización de su médico. Interrumpir est

fármaco en forma aguda puede generarle serias complicaciones.

SE'GU "Oy"Lic.fl.Far aceu1fCceutíc8S

e E~~[;:íE.CNICODI ¡\FED.l\R S.A.

lahoral4flo:!LA:FEDARNo ingiera bebidas alcohólicas con este medicamento.

I

ffiJ''.;..FOLIO • ,

'4:1/ '~ {-?"1 D£ ENíI'~S:>

Valproato puede perjudicar al feto cuando una mujer lo toma durante el embara o.

Puede causar defectos graves de nacimiento y puede afectar a la forma en la q e

el niño se desarrolla y crece. Si usted es mujer en edad fértil asegúrese de q e

está utilizando un método anticonceptivo eficaz, consulte a su médJo

inmediatamente si está embarazada o piensa que podría estarlo. Si eS~á

siguiendo un tratamiento con valproato y ahora decide tener un bebé, no de¡e

interrumpir el tratamiento con valproato o su medicamento anticonceptivo has1a

que lo hable con su médico.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Dado que el principio activo puede producir depresión del sistema nervio o

central, se recomienda precaución en la realización de actividades que requier n

especial atención tales como manejar vehículos o maquinarias potencialmen e

peligrosas. El uso de alcohol u otros depresores del sistema nervioso al mis

tiempo que toma este medicamento puede incrementar estos riesgos.

¿QUÉ EFECTOS NO DESEADOS PUEDEN APARECER MIENTRAS UTILlZ

EL MEDICAMENTO?

Como todos los medicamentos, BA - ACIDO VALPROICO jarabe puede causarl

efectos no deseados, aunque no todas las personas los sufran.

Debido a que la mayoría de los pacientes tratados con Valproato reciben algun

otra droga anticonvulsivante asociada, no se puede establecer con precisión si lo

efectos adversos observados en los enfermos corresponden a una droga e

particular o a la asociación de las mismas.

Psiquiátricos: pueden presentarse trastornos emocionales, depresión, agreslon,

psicosis, hiperactividad y trastornos del comportamiento. En 1% de los caso

puede aparecer mania (sensación de euforia y mucha actividad actividad

energia).

Gastrointestinales: al comienzo del tratamiento algunos individuos puede

presentar trastornos digestivos (náuseas, dolor de estómago) que cede

generalmente al cabo de algunos dias sin interrupción del tratamiento.

Pancreáticos: se señalaron excepcionales casos de pancreatitis.

Hepatopatias: se han observado frecuentemente aumento de los valores d

transaminasas en relación con la dosis. Se ha informado también incremento d

t.*I!lJOf.iílól'f64

LAFEDAR

las cifras de bilirrubina y alteración de otros test funcionales hepáticos, e te

fenómeno puede reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria.

Neurológicos {SNCI: en pacientes que han recibido Valproato se ha observa o

sedación, pero este fenómeno se presentó con mayor frecuencia en pacien s

tratados con combinación de anticonvulsivantes. La reducción de otra medicaci' n

antiepiléptica generalmente provoca la desaparición de la sedación.

Se ha informado temblor, probablemente dosis dependiente en pacientes q e

recibian Valproato. Ataxia (movimiento descoordinado), dolor 'de cabe a,

nistagmus (movimientos oculares en sacudida), disartria (dificultad para decir 11s

palabras debido a problemas con los músculos que le ayudan a hablar.), mareds,

diplopía (visión doble), "manchas visuales".

Asterixis (Pérdida momentánea de la postura, especialmente manifiesta en a

extensión de los dedos y de la muñeca) e incoordinación han sido raramen e

observados, lo mismo que casos de coma en pacientes que reciben AciJo

Valproico sólo o en combinación con fenobarbital.

Dermatológicos: caída del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad,

Steven-Johnson y raramente eritema multiforme (reacción de hipersensibilidad).

Hematológicos: se señalaron casos de disminución aislada del fibrinógeno. Acid .

Valproico inhibe la fase secundaria de la agregación plaquetaria, esto pued

provocar prolongación del tiempo de sangría.

Valproato tiene un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregaclo

plaquetaria. Se ha informado petequias (Pequeñas manchas rojas en la piel)

formación de hematomas, equimosis (zona con hematomas grandes)

hemorragias francas. Linfocitosis (aumento de la proporción de linfocitos)

leucopenia (cantidad baja de glóbulos blancos) y eosinofilia también han sid

reportadas.

Se recomíenda realizar un recuento de plaquetas y evaluación del tiempo de

coagulación antes de comenzar el tratamiento y periódicamente luego de iniciado

el mismo. También se han comunicado casos de supresión de la médula ósea y

anemia.

Endocrinológicos: se observaron aumento de peso, amenorrea (ausencia de

menstruación) secundaría e irregularidades menstruales, raramente aumento del

I

1,

I,

I\

I

I

I

I

\

I

I,

I

1

I

I,AmAR t

RICARrlO C. GUIMl\RE)Pl'esid(;nte

:;~-PI;; _::-'(j¡ "-T,!ICf~

I ¡".,~;"-.'i,r,' .r, ...,

SI CONSIDERA QUE ALGUNO DE LOS EFECTOS ADVERSOS QUE SUFRE E

GRAVE O SI APRECIA CUALQUIER EFECTO ADVERSO NO MENCIONADO E

ESTE PROSPECTO, INFORME A SU MÉDICO.

Se h n

",.N.,!? /~'~' ,

~'9OlIO •.-\ I<t~ .~~5, ~~~~ i

!

I

II

I

II

.\

III

I

LA"FiIOARtamaño mamario y galactorrea (secreción lechosa por los senos).

observado también alteración de las pruebas de función tiroidea.

Musculoesqueléticas: debilidad.

Metabólicas: hiperamonemia (concentraciones elevadas de amonio en la sangr )

Hiperglucemia (niveles alto de glucosa en sangre) asociada con evolución fatal e

un paciente con hiperglucemia no cetónica preexistente.

Urológicos: enuresis (orinarse en la cama).

Otros: edemas (hinchazón causada por la acumulación de líquido) e

extremidades, anafilaxia (reacción alérgica grave), Lupus (enfermedad en la cu I

su sistema inmunitario ataca las células y los tejidos sanos por error), to

aumentada, otitis, fiebre e hipotermia.

¿CÓMO SE USA ESTE MEDICAMENTO?

1 mi de BA - ACIDO VALPROICO jarabe contiene 50 mg del fármaco.

La dosis se calcula en miligramos por kilo (mg/kg) y deberá ser indicada pOli

su médico. Como posología de orientación se recomienda:

General: Valproato ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante

en las convulsiones parciales complejas (CPC) en adultos y niños mayores de 10

años y en crisis de ausencias simples y complejas en adultos y adolescentes.

Como la dosificación de Acido Valproico es titulada en forma creciente, las

concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse

afectadas.

Crisis Parciales complejas (CPC): para adultos y niños de 10años o más.

Como monoterapia (terapia inicial):

Acido Valproico no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los

pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación

será incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la respuesta

clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por

debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fue alcanzada,

deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si éstos están dentro del

I

III

I

III

LAFED Fl S.A.

RICAR!\O . UIMIIREY~1@!lee"l~

rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 IJg/mL). No se pueden reali r

recomendaciones referentes a la seguridad del uso de Valproato a dosis pf.r

encima de 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumen a

significativamente a concentraciones totales mínimas de Valproato por encima e

110 IJg/mL en mujeres y 135 IJg/mL en hombres. El beneficio de un mejor cont I I

de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de u a

mayor incidencia de reacciones adversas.

Li&botatorto:l

LAFEDAR

Cambio a monoterapia:

Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día.

dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuest¡

clínica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias pr

debajo de 60 mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán' medirse los

niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango teraPéuticb

usualmente aceptado (50-100 IJg/mL).

No se pueden realizar recomendaciones respecto. a la seguridad del uso d

Valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La dosificación de las droga

antiepilépticas concomitantes puede ser reducida habitualmente e~

aproximadamente el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse junt1

con el comienzo del tratamiento con Acido Valproico, o postergarse por 1 ó 4semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con est,

reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas

concomitantes puede ser muy variable, y los pacientes deberán ser monitoreados

durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones.

Tratamiento adyuvante:

Este fármaco se puede agregar al régimen del paciente a una dosis de 10-15

mg/kg/día. La dosificación puede ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana hasta

alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta es

alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/dia; si la respuesta no fuese

alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están

dentro del rango terapéutico aceptado (50-100 IJg/mL). No se pueden realizar

recomendaciones con respecto a la seguridad de Valproato con dosis por encima

de los 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg deberá

administrarse en dosis divididas. En un estudio de tratamiento adyuvante para

epc en que los pacientes -recibían carbamazepina o fenitoína agregadas a

j

Valproato, no fue necesario realizar ajustes de las dosis de carbamazepina

fenitoina~1Sin embargo, dado que Valproato puede interactuar con éstas u otra

drogas antiepilépticas en forma concomitante, así como con otras drogas (v r

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS), se recomienda realizar determinacíoneb

periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiePiléPticab

concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver INTERACCIONE'1

MEDICAMENTOSAS).

"

Crisis de ausencia, simples y complejas:11

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/ día aumentando a intervalos de un

semana 15-10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos

1 1"colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máXime

recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg se

deberá administrar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlacidn

entre dosis diaria, concentración sé rica y efecto terapéutico. Sin embargo, IJs

concentraciones sé ricas terapéuticas de Valproato para la mayoría de I¿S'1

pacientes epilépticos oscilará entre 50 y 100 IJg/ml. Algunos pacientes pueden s r

controlados con concentraciones sé ricas menores o mayores que I s

menciori1adas. Debido a que la dosificación de Acido Valproico se titula en far a

creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoina pued n

verse afectadas (ver PRECAUCIONES). Las medicaciones antiepilépticas

deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga pa a

prevenirll

crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado e

mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte.

Guía para la dosis inicial de Acido Valproico (15 mg/kg/día)"

Peso Dosis diaria Cucharaditas de las de té de jarabe

total (mg) Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

10-24,9 250 O O 1

25-39,91 500 1 O 1

40-59,9 750 1 1 1

60-749'1, .1000 1 1 2,

75-89,9 1250 2 1 2

Recom~ndaciones posológicas generales:

LAFED S.A.

yRICARM C. IIMlIREY

,>:Jr0si.::::::l:ó

Episodios adversos dosis-dependiente: la incidencia de episodios

(particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) pued

estar relacionada con la dosis. la probabilidad de. trombocitopenia aument

significativamente con concentraciones totales de Valproato <!:110 IJg/ml e

mujeres ó <!:135 IJg/ml en hombres. Se deberá evaluar el beneficio del may r

efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una maydr

incidencia de reacciones adversas.

latulrllld't()$ .

LAFEDA'R

Posología en pacientes geriátricos: debido a una disminución en el clearance de I

fracción libre de Valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolenci

en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. l1

dosificación deberá ir aumentándose más paulatinamente con monitoreo de 11

ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros ePisodiO~

adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión d~

Valproato en pacientes con ingesta deficiente de Iiquidos o alimentos y e

pacientes con excesiva somnolencia. la dosis terapéutica definitiva deber'

alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente.

••

Irritación gastrointestinal: los pacientes que sufren de irritación GI podrán

beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas

aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

¿QUÉ DEBO HACER ANTE UNA SOBREDOSIS?

la sobredosis de Valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y

coma profundo.

Dada la rápida absorción de Valproato el lavado gástrico podría ser ú iI

dependiendo del tiempo transcurrido desde la ingesta.

la medida más importante

particular la renal.

la Naloxona podría revertir

también podría revertir los

cuidadoso.

es mantener las funciones vitales controladas n

loo efectos depcoro,e, del SNC, P:CO dado ,leefectos antiepilépticos su uso debería ser mjy

En caso de sobredosis accidental contactarse con un Centro de Intoxicaciones o

el Hospital más cercano.

UNIDAD DE TOXICOLOGíA. HOSP. DE NIÑOS "RICARDO GUTIÉRREZ": (01 )

4962-6666/2247. 0800-444869441.

LAFEDA S.A.

RICAR~O e, I\R~YP(ggi~~(;I~

• . .

tabotatotto:$LAFEDA'R 25~

CENTRO NACIONAL DE INTOXICACIONES: (011) 4658-7777/0800-333-0160

¿TIENE USTED ALGUNA PREGUNTA?

Ante cualquier inconveniente con el producto puede comunicarse con LAFEDA[

SA al teléfono 0343-4363000.

Ante cualquier inconveniente con el producto puede llenar la ficha que s

encuentra en la Página Web de la ANMAT (Administración Nacional d~

Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica:

htlp://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMA

responde: 0800-333-1234

FORMA DE CONSERVACiÓN:

Conservar en su envase original a temperatura no mayor de 30° C.

PRESENTACIONES:

BA - ACIDO VALPROICO Jarabe 5g/100mL: Envases conteniendo 120 mL y 25

mL.

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado N° 40.195

Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico

actual, no se lo recomiende a otras personas.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y

vigilancia médica.

Director Técnico: Gustavo Omar Sein - Farmacéutico y Lic. en C.

Farmacéuticas

LAFEDAR S.A.

Valentín Torrá 4880 - Pque. Industrial Gral. Belgrano - Paraná - Pcia. Entre Río

Fecha de última revisión: ../. ../. .

I

LAFED S.A.

RICAR!'l.0 C. IMIIREYr'r3slder:18

1lII" """

, lltbi)tilllórló$

LAFEDAR

PROYECTO DE PROSPECTO:

BA-ACIDO VALPROICO

ACIDO VALPROICO 5g/100 mL

Jarabe - Vía oral

Venta bajo receta Archivada

Industria Argentina

FÓRMULA CUAU-CUANTITATIVA:

Cada 100 mI de jarabe contiene: Acido Valproico 5,000 g

Excipientes: Azúcar; Amaranto; esencia de frutillas; Glicerina; Hidróxido de sodi ;

Metilparabeno; Propilparabeno; Sorbitol al 70%; Agua destilada c.s.p. 100 mI.

ACCION TERAPEUTICA

Anticonvulsivante.

Código ATC: N03AG01.

INDICACIONES

El Ácido Valproico está indicado como tratamiento único y combinado en:

• pacientes con crisis parciales complejas que ocurran aisladas o asociada

con otro tipo de crisis.

• el tratamiento de las crisis de ausencia, simples y complejas, y como

adyuvante en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausenci~.

La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación del sensorio_f

pérdida del conocimiento acompañada por ciertas descargas epilépticas

generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término d

ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Farmacodinamia

El Ácido Valproico se disocia en ion Valproato en el tracto intestinal. Acid

Valproico ejerce fundamentalmente sus efectos farmacológicos en el sistem

nervioso central. El mecanismo por el cual ejerce su efecto antiepiléptico no h

sido establecido.

S.A.

RICARl'IO e. M"Pl~yf4r~,!lJfftj i~,"

"

,

•

l.bor.tóriosLAFEDAR

Se ha sugerido que su actividad está relacionada con un aumento de la acció

inhibitoria del neurotransmisor GASA.

Farmacocinética

Absorción/Biodisponibilidad

Después de su administración oral Valproato de sodio se disocia en ion valproato

es rápidamente absorbido, y la biodisponibilidad sanguínea es cercana al 100%.

Las comidas retrasan la absorción de Valproato pero no la cantidad total de drog

que se absorbe.

Distribución

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambi

rápido de líquido extracelular. Difunde al líquido cefalorraquídeo y al cerebro. LJ

concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 hj

tras la administración oral. 1

El valproato se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a la,

proteinas es dosis-dependiente y saturable; además depende de la presencia de

otras drogas ylo metabolitos con alta afinidad. A rangos terapéuticos es del 90 %

decrece a medida que la concentración se incrementa.

La eficacia terapéutica depende de alcanzar una concentración plasmática mínim

de 40 a 50 IJg/ml. El rango terapéutico oscila entre 40 y 100 IJg/ml de Valproato e

plasma. Cuando los valores plasmáticos muestren cifras superiores a los 20

IJg/ml necesariamente se deberá llevar a cabo una reducción posológica.

Biotransformación/Eliminación

La vida media plasmática oscila entre 15 y 17 hs, y depende del uso de drogas

concomitantes.

El valproato se excreta principalmente en la orina tras su metabolización a través

de glucuronoconjugación y ~-oxidación, menos del 3% de la droga se elimina po

esta via sin modificación.

Poblaciones especiales:

La vida media plasmática habitualmente es más corta en los niños. La unión a

proteinas se ve reducida en los ancianos, pacientes con hepatopatías crónicas,

insuficientes renales. En ancianos e insuficientes renales se ve disminuido el

clearence de Acido Valproico aumentando la cantidad de Valproato libre.

LAPEOA ~ S.A.

RICA!'l!'lO C:~MilREY"r~AI~efilº

~J.

L.bot_tótlo'

LAFEDAR

POSO LOGIA y FORMA DE ADMINlsTRACION

1 mi de jarabe contiene 50 mg

General: Valproato ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuva te

en las convulsiones parciales complejas (CPC) en adultos y niños mayores de roaños y en crisis de ausencias simples y complejas en adultos y adolescentes.

Como la dosificación de Acido Valproico es titulada en forma creciente, Ifs

concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoina pueden ver e

afectadas (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

Crisis Parciales complejas (CPC): para adultos y niños de 10 años o más.Como monoterapia (terapia inicial):

Acido Valproico no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. L s

pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/dfa. La dosificaci, n

será incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la respues a

clinica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias p6r

debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fue alcanzadb,

deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si éstos están dentro +1rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 ¡Jg/mL). No se pueden realizar

recomendaciones referentes a la seguridad del uso de Valproato a dosis pbr

encima de 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumen a

significativamente a concentraciones totales mínimas de Valproato por encima e

110 ¡Jg/mL en mujeres y 135 ¡Jg/mL en hombres. El beneficio de un mejor cont

de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de u a

mayor incidencia de reacciones adversas.

Cambio a monoterapia:

Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. a

dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesla

clinica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias p' r

debajo de 60 mg/kg/dia. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse I s

niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango teraPéutijo

usualmente aceptado (50-100 ¡Jg/mL).

No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso le

Valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/dia. La dosificación de las dro9jS

antiepilépticas concomitantes puede ser reducida habitualmente en

aproximadamente el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse jun¡

con el comienzo del tratamiento con Acido Valproico, o postergarse por 1 ó

LAF

AICAA/Il C. AUIMIIAEYF:'rasldenlej

2 S'1A

semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con e~a

reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepiléptic s

concomitantes puede ser muy variable, y los pacientes deberán ser monitoread s

durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones.

Tratamiento adyuvante:

Este fármaco se puede agregar al régimen del paciente a una dosis de 10- 5

mg/kg/día. La dosificación puede ser. aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana ha a

alcanzar una respuesta clinica óptima. Habitualmente esta respuesta es alcanza a

a dosís diarias por debajo de 60 mg/kg/día; si la respuesta no fuese alcanza a

deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del ran o

terapéutico aceptado (50-100 IJg/mL). No se pueden realizar recomendacion s

con respecto a la seguridad de Valproato con dosis por encima de los Jomg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg deberá administrarse en doJis

divididas. En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC en que los pacientJs

recibían carbamazepina o fenitoína agregadas a Valproato, no fue necesarIo

realizar ajustes de las dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado qí

Valproato puede interactuar con éstas u otras drogas antiepilépticas en for a

concomitante, así como con otras drogas (ver INTERACCIONE

MEDICAMENTOSAS), se recomienda realizar determinaciones periódicas de 1+concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el

comienzo del tratamiento (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). lCrisis de ausencia, simples y complejas:

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/ dia aumentando a intervalos de un

semana 5-10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectds

colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomenda+

es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg se deberá

administrar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entr6

dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, lab

concentraciones séricas terapéuticas de Valproato para la mayoría de lar

pacientes epilépticos oscilará entre 50 y 100 IJg/ml. Algunos pacientes pueden s r

controlados con concentraciones séricas menores o mayores que la

mencionadas. Debido a que la dosificación de Acido Valproico se titula en form

creciente, las concentraciones sanguineas de fenobarbital y/o fenitoina puede

verse afectadas (ver PRECAUCIONES). Las medicaciones antiepilépticas n

deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga par

RICA . e. GUIMAREY, rasldcr:te

"

,L.hDl'lIItori'os .

LAFEDAR25

prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado e

mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte.

Peso

10-24,9

25-39,9

40-59,9

60-74,9

75-89,9

Guía para la dosis inicial de Acido Valproico (15 mg/kg/dia)

Dosis diaria Cucharaditas de las de té de jarabe

total (mg) Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

250 O O 1

500 1 O 1

750 1 1 1

1000 1 1 2

1250 2 1 2

Recomendaciones posológicas generales:

Posología en pacientes geriátricos: debido a una disminución en el clearance de I

fracción libre de Valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolenci

en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. L

dosificación deberá ir aumentándose más paulatinamente con monitoreo de I

ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros episodio

adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión d~

Valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y e1

pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva debera

alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente.

Episodios adversos dosis-dependiente: la incidencia de episodios adverso

(particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) pued

estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta

significativamente con concentraciones totales de Valproato 2:110 IJg/mL en

mujeres ó :::135 IJg/mL en hombres. Se deberá evaluar el beneficio del mayor

efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor

incidencia'de reacciones adversas.

Irritación gastrointestinal: los pacientes que sufren de irritación GI podrán

beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o

aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

II

III

I

I

II

LAFE - ti S.A.

FlI~AAno . LJIMARliiYf'I(ª~¡~el'\!~

GUf¡ AVO O. SEINFAfmn @v/ieo y Lic. enc~. f,'l!m~CÓUIi08SI'lti'i~ ror-,1'E()NICO

t..•••..i~p.An ,g.;".

CONTRAINDICACIONES

Este medicamento está contraindicado en pacientes con:

Hipersensibilidad conocida a la droga.

Enfermedad o disfunción hepática significativa.

- Trastornos del ciclo de la úrea conocidos.

Enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de 'la

polimerasa gamma (Síndrome de Alpers-Hutlenlocher).

Portiria

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

EMBARAZO: Valproato puede producir efectos teratogénicos como defect s

en el cierre del tubo neural (por ejemplo espina bífida), por lo que el uso de

valproato en mujeres potencialmente fértiles requiere una valoración d¡1

beneficio terapéutico en relación con el riesgo de daño fetal. Esto e~

especialmente importante cuando se contempla su uso para el tratamientb

de una patologia espontáneamente reversible no asociada habitualmentb

con la generación de daño permanente o riesgo de muerte (migraña).

Hay múltiples artículos en la literatura médica que indican que el empleo d

drogas antiepilépticas durante el embarazo produce una mayor incidencia d

defectos congénitos. A pesar de que existe mayor cantidad de datos respecto d

la trimetidina, la parametadiona, la fenitoína y el fenobarbital, hay artículos qu

sugieren la posibilidad de una asociación similar con el uso de drogar

antiepilépticas. Por lo tanto, las mismas deberán administrarse a mujeres en eda~

fértil únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de sus crisis. LJ

incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede verse aumentada en la

madres que reciben Valproato durante el primer trimestre del embarazo.

Los pacientes que reciben Valproato pueden desarrollar anormalidades en I

coagulación. Si se empleara Valproato durante el embarazo, los parámetros d:

coagulación deberán ser cuidadosamente controlados. Se ha informado d

ínsuficiencia hepática, con posterior muerte de un recién nacido y de un lactante

después del uso de Valproato durante el embarazo. Los estudios llevados a cab Ien animales también demostraron que Valproato indujo teratogénesis. Estudios en

ratas y mujeres demostraron que la droga cruza la barrera placentaria.

Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en

pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte

/LAPE JI S.A.

RICIlIlI'lO ,1'!(,iIMARI1:Y1~~f!f1!~r,fiI~ •

posibilidad de precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo e

muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia de trastor o

convulsivo fueran tales que el retiro de la medicación no ofreciera ningún rie o

serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y

durante el embarazo. Sin embargo, aún hasta un ataque convulsivo leve pue e

presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo. El médico debe á

comparar los beneficios del tratamiento frente a los riesgos al tratar o aconsejar a

mujeres en edad fértil. Si esta droga se empleara durante el embarazo, o si a

paciente quedara embarazada durante el tratamiento, se deberá evaluar a

situación respecto del riesgo potencial para el feto. Como parte de los cuidad s

prenatales de rutina, se deberán realizar pruebas para detectar defectos del tu+

neural u otras anomalias en mujeres embarazadas que reciben Valproato

empleando procedimientos aceptados de uso corriente.

Se han informado casos de hipoglucemias en neonatos de madres sometidas

tratamiento con esta droga.

Hepatotoxicidad: han sido constatadas muertes por insuficiencia hepática e

pacientes que han recibido Acido Valproico. Estos incidentes han ocurridl

usualmente en los primeros seis meses de'tratamiento. La hepatotoxicidad seria bfatal puede ser precedida por síntomas inespecificos como malestar, debilidadl,

letargia, edema facial, anorexia y vómitos y también puede ocurrir pérdida d~1

control de las convulsiones. Los pacientes deben ser evaluados observando h:\

aparición de estos síntomas. Es aconsejable realizar test de función hePáticJ

previo al tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo, especialmentJ

durante los primeros seis meses. No se deberá tener en cuenta solamente laJ

pruebas de laboratorio sino también se prestará atención al interrogatorio y a

examen clínico. Cabe destacar que, como con la mayoría de los antiepilépticos,

puede observarse, especialmente al comienzo del tratamiento, un aumento aislad

y transitorio de las transaminasas en ausencia de todo signo clínico. En tal caso se

aconseja proceder a un control bioquímico lo más completo posible

(particularmente nivel de protrombina), eventualmente reconsiderar la posología y

reiterar los controles en función de la evolución de los parámetros del laboratorio.

Se deberá hacer particular atención en aquellos pacientes que tienen

antecedentes de hepatopatías previas. Se consideran sujetos con riesgo

aumentado los niños a quienes se prescribió más de un anticonvulsivante,

aquellos con desórdenes metabólicos congénitos, con convulsiones asociados a

retardo mental y quienes padecen enfermedad orgánica cerebral. Los niños de

jLAFED~fl S.A.

AICi1Rt10~UIMIl,AEYI'JP@~I~efl!l.!

:L.a-bl)ratót!(lJI

LAFEDA'R

menos de 2 años de edad presentan un riesgo considerable de pade er

hepatopatías fatales, especialmente aquellos con antecedentes mencionad s

arriba. El uso de Valproato en esta población de pacientes debe ser empleado c n

particular cuidado y como monoterapia, evaluándose los beneficios del tratamien~o

en función del riesgo. Por encima de los 2 años el riesgo disminuye en función d~bl

aumento de la edad. El tratamiento debe ser suspendido en presencia de sign s

de hepatopatía probada, sospechada o aparente. En algunos casos se a

constatado progresión de la disfunción hepática a pesar de la interrupción dbl

tratamiento. Se recomienda precaución cuando se prescriba esta droga a

pacientes con enfermedades mitocondriales, asociadas con mutaciones en el gen

que codifica para la polimerasa gamma (POLG) del ADN debido al riesgo db

hepatotoxicidad grave que puede ser mortal.

Pancreatitis: han sido reportados casos de pancreatitis en niños y adultos durant

el tratamiento con Valproato y en ocasiones han sido descriptos combhemorragias de rápida progresión desde el inicio hasta la muerte. Algunos caso~

han ocurrido muy cerca del inicio del tratamiento y otros luego de varios años d

uso. Los pacientes y sus convivientes deben ser advertidos que el dolo

abdominal, las nauseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas d

pancreatitis, la cual requiere una evaluación médica de urgencia. Diagnosticada I

pancreatitis se deberá suspender la medicación y se comenzará con las medida

habituales de tratamiento.

Somnolencia en ancianos: ha sido constatado un nÚmero aumentado d

ancianos con somnolencia concomitante con la administración de Valproato. EstJpuede asociarse con deshidratación, pérdida de peso y desnutrición. En anCianO]

la dosis debe ser incrementada lentamente y con una evaluación permanente de

la ingesta, la somnolencia y los otros efectos adversos. Una interrupción del

tratamiento debe ser planteada en pacientes ancianos con estos hallazgos.

Trombocitopenia: la frecuencia de efectos adversos tales como aumento de las

enzimas hepáticas y trombocitopenia pueden estar relacionados con la dosis.

Estudios de investigación clínica han constatado que la trombocitopenia puede

revertirse con la discontinuación del tratamiento y en un porcentaje de pacientes

se evidenció normalización del número de plaquetas aún sin interrupción del

I

LAFEDAFI .A.

RICI'A!'lO (j. IIFlIi1Yh'JlG'I"e i!~

l"bc>ralodos

LAFEDAR

mismo. Se deberá evaluar siempre el beneficio terapéutico de un aumento de la

dosis en función de una probable mayor incidencia de efectos adversos.

Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia, inhibición de la segun a

fase de la agregación plaquetaria y anormalidades en las pruebas de coagulaci' n

(por ejemplo, fibrinógeno bajo) es conveniente efectuar pruebas de control de lb

coagulación y recuentos plaquetarios, antes de iniciar el tratamiento y a intervalds

regulares durante el mismo. En los pacientes que reciben Valproato sb

recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulació

antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos.

La aparición de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasi

constituyen una indicación para reducir la dosis de Valproato o para suspender I

tratamiento. 1Trastornos del ciclo de laurea: se han informado casos de encefalopatí

hiperamonémica, algunas veces fatales luego de la iniciación del tratamiento co~

Valproato en pacientes con trastorno del ciclo de la urea. Deberá considerarse IJ

evaluación del trastorno del ciclo de la urea en: pacientes con enCefalOpatí~

asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazoj

retraso mental sin diagnostico, pacientes con vómitos y letargia prolongada con

nitrógeno ureico bajo, o supresión proteica.

Conduela e ideas suicidas: las drogas antiepilépticas (DAES), pueden aumenta

el riesgo de ideas o de comportamientos suicidas en los pacientes que toman

estas drogas para cualquier indicación. Los' pacientes tratados con cualquier

DAES para cualquier indicación deben ser supervisados ante la posible aparición

o el empeoramiento de una depresión preexistente, los pensamientos o

comportamientos suicidas, y/o cualquier cambio inusual en humor o

comportamiento. El médico que considere prescribir cualquier DAES debe

balancear este riesgo con el riesgo de enfermedad no tratada.

Los pacientes, sus cuidadores, y las familias deben ser informados del aumento

de riesgo de ideas y comportamiento suicidas y se debe aconsejar de la necesidad

de estar alerta para la aparición o el empeoramiento de los síntomas de depresión,

cualquier cambio inusual en humor o comportamiento, o la aparición de ideas y

comportamiento suicidas.

I

I,III

I

II

I

II

I

I

I

I

I

I

1.'6bDt'atorhl!$

LAFEDA!R

Fertilidad: no se conoce el efecto sobre el desarrollo testicular, producción

espermática por sobre la fertilidad de los seres humanos.

IIII

I

IIIIIIIII,III

I

III1

II

!

IIIIII

LAFEDAfl~S.A.

RICARM C IMIIREY

La administración de Valproato puede provocar resultados falsos positivos en la

pruebas de cetonuria. Se han reportado alteraciones de las pruebas de funcióh

tiroidea en pacientes en tratamiento con Valproato.

En la insuficiencia renal conviene tener en cuenta el aumento de I s

concentraciones de Acido Valproico libre en el plasma, y en consecuencia se de e

disminuir la posología. jEn caso de síndrome doloroso abdominal agudo se recomienda (antes de toa

conducta quirúrgica) dosificar la amilasemia en razón de los excepcionales casds

de pancreatitis que se señalaron.

Hipotermia: descenso de temperatura corporal por debajo de los 35°C, cuando

son tratados con Valproato o con combinación del mismo con topiramato. En dicho

caso deberá discontinuarse el tratamiento.

Hiperamoniemia: el aumento de los valores de amoniaco en sangre puede vers

aun con función hepática normal. Las elevaciones del amonio suelen se~

asintomáticas Y dichos pacientes requieren un monitoreo estrecho de los nivele

plasmáticos del amonio.

Hipersensibilidad multiorgánica: se ha observado en forma infrecuente en

pacientes sometidos a tratamiento con esta droga. Puede ocurrir entre 1 y 40 días

del inicio de tratamiento. Se manifiesta por fiebre, erupción, Iinfadenopatía,

adenopatías, anomalías hepáticas y hematológicas.

Lactancia: Valproato se excreta por leche materna. Se deberá considerar

suspender la lactancia si la madre se encuentra tratada con esta droga.

Mutagénesis: Valproato presentó en un estudio aumento en la frecuencia de

intercambio de cromátides hermanas en niños epilépticos tratados con Valproato,

pero no se observó dicha asociación en otro estudio realizado en adultos.

I

_liliboutilul6!1

LAFEDAR

Pacientes pediátricos: tienen más riesgo de hepatopatía fatal, por lo cual nOIse

debe indicar en niños menores de 2 años. En el niño evitar la prescriPiión

simultánea de derivados salicilados. Aunque es sabido que Valproato sólo

excepcionalmente puede provocar manifestaciones de orden inmunológico I su

utilización en un sujeto que presenta un lupus eritematoso sistémico debbrá

sopesarse en función del equilibrio beneficiolriesgo.

Gerontes con demencia: tienen más riesgo de excesiva somnolencia, por lo cual

se debe reducir la dosis inicial.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáti

particularmente aquéllas que elevan los niveles de las glucuroniltransfera

pueden aumentar el clearance de Valproato. Por ej., la fenitoina, la carbamaze

y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance de Valproato. Po lo

tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentan vidas medias ás

largas y concentraciones más elevadas que los pacientes que reciben politerapia

con drogas antiepilépticas.

Los inhibidores del citocromo P450, por ej. los antidepresivos, ejercen poco efecto.

sobre el clearance de Valproato debido a que la oxidación mediada por los

microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de

relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la b ta

oxidación.

Debido a estas variaciones en el cJearance de Valproato, siempre que se

agreguen o se suspendan inductoresenzimáticos, se deberá intensificar el

monitoreo de las concentraciones de Valproato y drogas concomitantes.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de influencia de va ias

medicaciones de prescripción corriente sobre la farmacocinética de Valpro too

Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se

está informando de nuevas interacciones.

Alcohol: Valproato puede potenciar la actividad depresora del alcohol SObre]el

SNC.

Aspirina: un estudio que comprendió la coadministración de aspirina a d sis

antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con Valproato en niños reveló una disminución e la

unión a la proteina y una inhibición del metabolismo de Valproato.

7

l.llbautbdos

LAFEDAR

La fracción libre de Valproato se cuadriplicó en presencia de la aspIrina en

comparación con Valproato solo. La vía de la 13-oxidación que comprende el 2 E-

ácido valproico, 3-0H-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico, disminuyó el 2 %

de los metabolitos totales excretados con Valproato solo a 8,3% en presencia de

aspirina. Se deberá observar precaución al coadministrar Valproato y aspirina.

Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-Epóxido: los niveles séricos de

carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepi a-

10-11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de

Valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: el empleo concomitante de Acido Valproico y clonazepam pu de

inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausenci .

Etosuximida: Valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administrac ón

de una sola dosis de 500 mg de etosuximida con Valproato (800 a 1600 mg/día a

voluntarios sanos se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida me ia

de eliminación de la etosuximida sola. Los pacientes que reciben Valproat y

etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ~er

controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de amdas .

drogas. lFelbamato: las concentraciones medias de Valproato en estado constante PUed(

aumentar en un 28% a 54% cuando se agrega felbamato al tratamiento re

pacientes epilépticos estabilizados con Valproato. Podrá ser necesario disminui la

dosis de Valproato cuando se inicie la administración de felbamato. Pod n

requerirse menores dosis de Valproato cuando se lo adminis re

concomitantemente con felbamato.

Lamotrigina: la vida media de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando e

coadministró Valproato. La dosis de la lamotrigina deberá ser reducida cuando

coadministren ambas drogas.

Litio: la coadministración de Valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato e

litio (300 mg tres veces por dial a hombres sanos no afectó la cinética de esta~o

constante del litio.

Fenobarbita/: Valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. a

fracción de la dosis de fenobarbital excretada sin modificar aumentó un 50% n

presencia de Valproato.

Existe evidencia de que Acido Valproico puede reducir el clearance no re al

(aumento del 50% en la vida media y disminución del 30% en el clearan e

plasmático del fenobarbital [dosis única de 60 mg]). Este fenómeno pue e

""OAí.A.ftlOARI1l0 e. (\I)IMilREY

Presldel'1ié

UtbO,.ahU'f(l'

LAFEDAR

provoct severa depresión del SNC. También se ha informado que la combinac ón

de Aci~o Valproico y fenobarbital produce depresión del SNC sin elevacio es

significativas en los niveles séricos de ambas drogas. 1Los pa1cientes que reciben tratamiento concomitante con barbitúricos debe!'n

controlarse estrechamente para detectar signos de toxicidad neurológica. e

deberá8 obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y lu go

disminuir la dosificación del barbitúrico, si fuera necesario.

Fenitoí1.a: Valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmflna

plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de Valpro to

(400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos fue asocia a

con un; incremento del 60% en la fracción libre de fenitoína. El cleara~ce

plasmá~ico total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentar n,

I

un 3D%¡ en presencia de Valproato. Tanto el clearance como el volumen e

distribución aparente de la fenitoína libre se vieron reducidos en un 25%.,En paci~ntes con epilepsia, hubo informes de crisis convulsivas importantes con la

combinación de Valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustar e

según I~ situación clínica.

Primidona: la primidona se meta bol iza a un barbiturato y, por lo tanto, pue eI

interactuar con Valproato de forma idéntica o similar al fenobarbital.

Warfarina: en un estudio in vitro, Valproato aumentó la fracción libre de la

warfarink hasta un 32,6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de este dao;I

sin em~argo, se deberán controlar los parámetros de coagulación cuando e

administra Valproato a pacientes que reciben anticoagulantes.

Rifampicina: un estudio que investigó la administración de una dosis única e

Valproafo (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración diaria eI • b

rifampicina (600 mg) reveló un 40% de aumento en el clearance oral de Valproat .

La coadininistración de Valproato y rifampicina podrá requerir el ajuste de la do liS

de Valproato.

Antibiótitos Carbapenémicos: los antibióticos carbapenémicos (Ertapene

Meropenem, Imipenem) pueden reducir las concentraciones séricas de Aci

Valproicc;> a niveles subterapéuticos, y en consecuencia producir pérdida d I

control de las convulsiones. No se ha dilucidado el mecanismo de esta interacció

J.

~:I::~:~ie~::p:::tr~:~ f~~~c~:nt::len:~at::i:~~ce~:~ciO:;:a::~~~. deD::~J:

considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si IJsI

!""DAis,.

AICAR/IlO C. GUIMAREYPresidente

significativamente o seconcentraciones séricas de Acido Valproico descienden

deteriora el control de las convulsiones.

Antiácidos: un estudio durante el cual se coadministraron 500 mg de Valproato on

antiácidos no reveló ningún efecto sobre .elgrado de absorción de Valproato.

Clorpromazina: un estudio en el que se administraron de 100 a 300 mg I dia de

c1orpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibian Valproato (200 m 2

veces por día) reveló un 15% de aumento en los niveles plasmáticos mínimos de

Valproato.

Haloperido/: en un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mgl día de

haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían Valproato (200 mg 2

veces al dial no se registraron cambios significativos en los niveles plasmáti os

mínimos de Valproato.

Diazepam: Valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina

plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de Valproato (15100

mg/diarios) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90%

voluntarios sanos. El c!earance plasmático y el volumen de distribución

diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia e

Valproato. La vida media de eliminación del diazepam no se vio alterada con el

agregado de Valproato.

Tolbutamida: los experimentos in vitro revelaron que la fracción libre de la

tolbutamida se vio incrementada de 20% a 50% cuando se la agregó a muestnas

de plasma recolectadas de pacientes tratados con Valproato. Se desconoce su

relevancia clínica.

Zidovudina: en 6 pacientes HIV-seropositivos, el clearance de la zidovudina (1 O

mg cl 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de Valpro to

(250 o 500 mg cl 8hs); la vida media de la zidovudina no se vio alterada.

Acetaminofeno: Valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinétiis

del acetaminofeno cuando se lo administró concomitantemente a 3 pacientes

epilépticos. lAmitriptílínalNortriptilína: la administración de una dosis oral única de 50 mg e

amitripitilina a 15 voluntarios sanos (10 hombres y 5 mujeres) que recibí n

Valproato (500 mg 2 veces al día) produjo una disminución del 34% en el

clearance plasmático de la amitriptilina y del 34% en el clearance neto de la

nortriptilina.

LAFEfJAFliA

RICARI1l0 C. GREYF'rssidel"l e

Lorazepam: la administración concomitante de Valproato (500 mg 2 veces al día y

lorazepam (1 mg 2 veces al día) a hombres normales se vio acompañada por u a

disminución del 17% en el clearance plasmático dellorazepam.

Anticonceptivos Esteroides Orales: la administración de una dosis única e

etinilestradiol (50 IJg)1 levonorgestrel (250 IJg) a 6. mujeres bajo tratamiento c n

Valproato (200 mg 2 veces al dial durante 2 meses no reveló ninguna interacci' n

farmacocinética.

Topiramato: el uso combinado aumenta el riesgo de hiperamonemia con o in

encefalopatía. Los síntomas habituales son: alteración en el nivel de consciencia,

alteraciones cognitivas, letargo o vómitos. En la mayoría de los casos los síntom~s

desaparecen al suspender la medicación. Los pacientes con defectos congénit6s

del metabolismo o disminución d.e la actividad mitocondrial del hígado pued n

presentar un riesgo incrementado.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILlZ RMAQUINARIADado que el principio activo puede producir depresión del SNC, de e

recomendarse a los pacientes precaución en la realización de actividades 1e

requieran especial atención tales como manejar vehiculos o maquinari s

potencialmente peligrosas. El uso de alcohol u otros depresores del SNC en fo a

concomitante puede incrementar estos riesgos.

EVENTOS ADVERSOSDebido a que la mayoría de los pacientes tratados con Valproato reciben algu a

otra droga anticonvulsivante asociada, no se puede establecer con precisión si I s

efectos adversos observados en los enfermos corresponden a una droga en

particular o a la asociación de las mismas. 1Psiquiátricos: pueden presentarse trastornos emocionales, depresión, agresió ,

psicosis, hiperactividad y trastornos del comportamiento. En 1% de los cas s

puede aparecer manía

Gastrointestinales: al comienzo del tratamiento algunos individuos pued n

presentar trastornos digestivos (náuseas, gastralgias) que ceden generalmente

cabo de algunos días sin interrupción del tratamiento.

Pancreáticos: se señalaron excepcionales casos de pancreatitis.

Hepatopatías: se han observado frecuentemente aumento de los valores e

transaminasas en relación con la dosis. Se ha informado también incremento e

,

las cifras de bilirrubina y alteración de otros test funcionales hepáticos, e te

fenómeno puede reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria.

Neurológicos (SNC): en pacientes que han recibido Valproato se ha observa o

sedación, pero este fenómeno se presentó con mayor frecuencia en pacient s

tratados con combinación de anticonvulsivantes. La reducción de otra medicacibn

antiepiléptica generalmente provoca la desaparición de la sedación. 1Se ha informado temblor, probablemente dosis dependiente en pacientes q e

recibian Valproato. Ataxia, cefalea, nistagmus, disartria, mareos, diplop~a,

"manchas visuales".

Asterixis e incoordinación han sido raramente observados, lo mismo que casos e

coma en pacientes que reciben Acido Valproico sólo o en combinación c n

fenobarbital. JDermatológicos: caída del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, Síndrome e

Steven-Johnson y raramente eritema multiforme. jHematológicos: se señalaron casos de disminución aislada del fibrinógeno. Aci o

Valproico inhibe la fase secundaria de la agregación plaquetaria, esto pue e

provocar prolongación del tiempo de sangría.

Valproato tiene un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregaci' n

plaquetaria. Se ha informado petequias, formación de hematomas, equimosis y

hemorragias francas. Linfocitosis, leucopenia y eosinofilia también han si o

reportadas.

Se recomienda realizar un recuento de plaquetas y evaluación del tiempo d

coagulación antes de comenzarel tratamiento y periódicamente luego de iniciad

el mismo. También se han comunicado casos de supresión de la médula ósea

anemia.

Endocrinológicos: se observaron aumento de peso, amenorrea secundaria

irregularidades menstruales, raramente aumento del tamaño mamario

galactorrea. Se han observado también alteración de las pruebas de funció

tiroidea. . IMetabólicas: hiperamoniemia. Hiperglucemia asociada con evolución fatal de u~

paciente con hiperglucemia no cetónica preexistente.

Musculoesqueléticas: debilidad.

Urológicos: enuresis.

Otros: edemas en extremidades, anafilaxia, Lupus, tos aumentada, otitis, fiebre

hipotermia.

JILAFEfJAR .A.

FtIQÁIUIO C. C:;UIM REY~i:s.s¡ct£f:!l;!

AVO O. SEINFumlico/Jtico Y Lic. enel;, ,"'1J(m8véutlcss

DIRI;GT(),< TF.CNICO"A~¡;i!AR~A

I..AbDrat~dl(u,

LAFEDAR

SOBREDOSIS

La sobredosis de Valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y co a

profundo.

Dada la rápida absorción de Valproato el lavado gástrico podría ser 'til

dependiendo del tiempo transcurrido desde la ingesta.

La medida más importante es mantener las funciones vitales controladas rn

particular la renal.

La Naloxona podría revertir los efectos depresores del SNC, pero dado q e

también podria revertir los efectos antiepilépticos su uso debería ser m y

cuidadoso.

Ante la eventualidad de una sobredosis o ingesta accidental, concurrir al hospi al

más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:

Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 - 6666/2247.

Hospital A. Posadas: (011) 4654 - 6648/4658 -7777.

PRESENTACION:

AB - ACIDO VALPROICO Jarabe 5g/100mL: Envases conteniendo 120 mL y

250 mL.

Este m~dicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y

vigilancia médica y no debe repetirse sin una nueva receta médica.

Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Conservación: conservar en su envase original a temperatura no mayor de 300 C.

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD

Certificado N°: 40.195

Director Técnico: Gustavo Omar Sein - Farmacéutico y Lic. en Cs.

Farmacéuticas

LAFEDAR S.A.

Valentin Torrá 4880 - Pque. Industrial Gral. Belgrano - Paraná - Pcia. de Entre

Rios, República Argentina.

Fecha de última revisión: ./ ../. .

I

II

1

II1

I

I

I

Proyecto de Rótulo: envase primario frasco

BA-ACIDO VALPROICO

ACIDO VALPROICO 5g/100mL

Jarabe - Vía oralVenta bajo receta Archivada

Presentación: frasco por 120 mL

Fórmula: Cada 100 mL de jarabe contiene Ácido Valproico 5,000 g, Azúcar, Amaranto

Esencia de frutillas, Glicerina, Hidróxido de Sodio, Metilparabeno, Propilparabeno

Sorbitol al 70 %, Agua purificada c.s.p.

Posología y forma de administración: Ver prospecto adjunto.

Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado N° 40.195

Director técnico: Sein Gustavo Omar, Farmacéutico y Lic. en Cs. Farmacéuticas

Lote N°: .....

Fecha de vencimiento: .

Conservar en su envase original a temperatura no mayor de 30 oC

LAFEDAR S.A.Valentín Torrá 4880(3100) ParanáEntre Ríos

MANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOSNIÑOS

Nota: Este mismo proyecto de rótulo será utilizado para frasco conteniendo 250 mL

LAFEIJA S.A

RICARl'IO C. MAREY¡"resl:!~ntl;l

j

..".-'--

----;" .. . ,. .' llJ:

LabDt't~,I(lS

LAFEDARProyectó de Rótulo: enva.se secundario

2 5

LAFEDAR S.A.

Jarabe - Vía oral

Venta bajo receta Archivada

BA-ACIDO VALPROICO

ACIDO VALPROICO 5g/100mL

!I

\I

Presentación: Estuche conteniendo 1 frasco por 120 mLI

Fórmula: Cada 100 mL de jarabe contiene Ácido Valproico 5,000 g, Azúcar, AmarantoEsencia de frutillas, Glicerina, Hidróxido de Sodio, Metilparabeno, Propilparabeno,Sorbitol al\70 %, Agua purificada c.s.p.

Posología '¡{ forma de administración: Ver prospecto adjunto.I

Especialidéd medicínal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado N° 40.195¡Director técnico: Sein Gustavo Omar, Farmacéutico y Lic. en Cs. Farmacéuticas

ILote N°: ...!.,

IFecha de vencimiento: .

,

I1

CONSERVAR EN SU ENVASE ORIGINAL, A TEMPERATURA NO MAYOR DE 30°C.I .

1Valentín Torrá 4880

(3100) Paraná

Entre Ríos

IMANTENER ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA

DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

II

I,,\

III,IIi

I\\

~

Nota: el mism¿ proyecto de rotulas se utilizara para estuches conteniendo 1 frasco de 250 mi

II\Ir

LAFEDAR .Á.

RICARI!lO C. (lUI IIREYPr,,~1~9rtU,;

G o O.SE1NFar ac6ullCO Y LIc. ene Félrmac~lltl;:asOIR CTOA TEC,¡.IICO

! .FEQAA S.A.

II

I\