DISTROFIAS MUSCULARES

DEFINICIÓN: grupo de trastornos genéticamente determinadas que se caracteriza por la degeneración progresiva del músculo esquelético primario sin anormalidad estructural en la neurona motora inferior, con comienzo gradual en las fases tempranas de la vida, con afección de músculos proximales más que distales, perdida de los reflejos tendinosos profundos y seudohipertrofia muscular.

EPIDEMIOLOGIA: La incidencia global es muy variada por los diferentes patrones genéticos que existen, sin embargo la Distrofia de Duchenne y de Becker son las más frecuentes. La incidencia en general está calculada en 1 por cada 3500 varones nacidos vivos. En el caso de los adultos la Distrofia miotónica es la más común.

GENETICA DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES:

Distrofia Modo de herencia Localización de gen en cromosoma

Proteína anormal

Distrofia muscular Duchenne / Becker

Recesiva ligada al cromosoma X

Xp21 Distrofina

Distrofia miotónica Autosómica dominante

19 Protein quinasa

Distrofia muscular congénita

Autosómica recesiva 6q, 9q, Alfa 2 laminina

Distrofia Fascioescapulohumeral

Autosomica dominante

4q35 Desconocido

Distrofia de Emery-Dreifuss

Recesiva ligada al Cromosoma X

Xq28 Emerina

CARACTERISTICAS EN GENERAL DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES:

Duchenne Becker Fascioescapulohumeral Cintura pelviana

Herencia Recesiva, ligada al sexo

Recesiva, ligada al sexo

Autosómica dominante Autosómica recesiva

Distribución inicial

Niñez de 2 a 5 años

Infancia Infancia a edad adulta 2ª y 3ª década de la vida

Seudohipertrofia Más del 80% 90% No es común Menos del 30%Tasa de

progresiónRápida Lenta Lenta con formas

abortivasVariable

Contracturas Comunes Común pero leves

Raras En época tardia de la

enfermedadImplicaciones

cardiacasFrecuente (50-

80%)Raro (menor

15%)Raras Muy raras

Inteligencia Con deficiencia Normal Normal Normal

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE:

Descrita en 1868 como una “parálisis muscular seuhipertrofica que se acompañaba de la acumulación de grandes cantidades de tejido adiposo y conectivo. “

- Tiene una incidencia de 1 caso por cada 3300 varones nacidos vivos.

- Afecta a niños y jóvenes.

- Tanto la distrofia de Duchenne como la de Becker se localizan en la banda Xp2.1

Patogenia: Son trastornos recesivos debido a la mutación en el brazo corto del cromosoma X, en la región Xp2.1 ( detectándose en el 65 al 70% de los casos) la mayoría consiste en delecciones de exones aislados (70%) el resto corresponde a duplicaciones parciales de genes. Como consecuencia de una delección fuera del marco de lectura de un exón o de variones exones que impide la normal traducción de la distrofina, de acuerdo a las alteraciones en la delección se desprenderá los siguientes subtipos de distrofia de Duchenne:

Recesiva ligada el cromosoma X GRAVE Recesiva ligada al cromosoma X FORMA MARGINAL Portadora ligada al crosomoma X leve Translocación ligada al cromosoma X en mujeres

El hallazgo más relevante en la mayoría de los pacientes es la ausencia de distrofina; esta proteína intracelular representa el 0.002% de las proteínas musculares totales.

- Se localiza a nivel del sarcolema, y respalda la teoría de que tanto en la distrofia de Duchene y Becker existe un defecto en la membrana que permite la salida de componentes citoplasmáticos como la creatincinasa y la entrada de un exceso de calcio.

- En la de Duchenne faltan puntos de unión para el calcio en el sarcolema de las fibras degeneradas e intactas, mientras que en los tubulos T los puntos de unión son normales. Así mismo se ha encontrado una disminución de la proteína nebulina, misma que se encuentra entre las bandas A e I y mantienen alineados los filamentos contráctiles durante la contracción, se ha observado que la falta de esta proteína podría dar a lugar a desgarros segmentarios con alteraciones miofibrilares focales. También pueden presentar retraso mental.

CUADRO CLINICO: Se puede decir que esta distrofia sigue una evolución predecible. La enfermedad aparece en la lactancia, produciendo necrosis de las fibras musculares y un aumento de los niveles sericos de creatincinasa, sin embargo, las manifestaciones clínicas no suelen comenzar hasta que el paciente ha cumplido los 3 años . A menudo se observan alteraciones de la marcha los 3 a 4 años de edad, aunque el niño afectado puede haber empezado a caminar más tarde que los niños normales y haber sufrido más caídas de las normales.

Los síntomas iníciales son:

- debilidad a nivel de los músculos de la cintura pélvica y posteriormente de la cintura escapular.

- Deterioro progresivo y se balancea de un lado al otro al caminar, con una marcha basculante y lordosis lumbar.

- En la edad preescolar tiene problemas para levantarse del suelo, posteriormente le cuesta trabajo subir escaleras y necesita agarrarse con ambas manos a la barandilla. Frecuentemente, tiene que gatear para subir escaleras varios

años antes de perder la capacidad de deambulación. En las fases iniciales de la enfermedad no están afectados clínicamente los músculos distales de los brazos y las piernas, pero si se ven afectan en etapas tardías.

Debido a las manifestaciones de dificultad para incorporarse del piso, el paciente utiliza una maniobra conocida como SIGNO DE GOWERS, esta consiste en que adopta una postura de bloqueo de las piernas y continuación se levanta

del suelo con las manos, enderezando literalmente el tronco apuntalando los brazos contra la cara anterior de los muslos. Esta maniobra es necesaria por la debilidad del GLUTEO MAYOR. Se ha encontrado que casi todos los niños afectados utilizan esta maniobra a los 5-6 años y en todos los casos al cumplir los 8 años.

- Otra característica conocida es la “HIPERTROFIA” de los músculos de GEMELOS Y SOLEO aunque también puede afectar al VASTO EXTERNO, INFRAESPINOSO, DELTOIDES y con menos frecuencia al GLUTEO MAYOR, TRICEPS BRAQUIAL Y MASETERO.

La gran masa muscular es consecuencia de la sustitución de musculo normal por tejido adiposo y colágeno. En cambio los músculos pectoral, peroneo y tibial anterior presentan HIPOTROFIA.

- El reflejo rotuliano suele estar disminuido o ser indetectable desde el inicio de la enfermedad, a diferencia del tendón de Aquiles en el que el reflejo puede ser evocado durante muchos años.

- Se presentan contracturas desde etapas tempranas siendo más comunes en las extremidades inferiores ( flexores de cadera y cintillas iliotibiales) y conforme avanza la enfermedad se empiezan a afectar los hombros.

- Posterior a la perdida de la marcha es común que se presente CIFOESCOLIOSIS; esto último produciendo complicaciones a nivel pulmonar aunado a la debilidad de los musculos intercostales y diafragma. –

- También afección a MUSCULO LISO con manifestaciones como megacolon, vólvulos, dolor abdominal y síndrome de malabsorción

En los pacientes adolescentes se manifiesta debilidad progresiva y no son capaces de realizar actividades de la vida diaria con brazos manos y dedos. La cabeza se va flexionando progresivamente al ir perdiendo la fuerza de los extensores del cuello.

- Asociación con MIOCARDIOPATIAS encontrándose presente en el 95% de los pacientes de Duchenne de estas el 50% presenta insuficiencia cardiaca congestiva crónica y alteraciones inespecíficas en el complejo QRS (ondas Q profundas precordiales laterales, ondas R precordiales derechas altas y aumento de los cocientes de amplitud R-S). A diferencia del musculo estriado las alteraciones cardiacas tienen una evolución lenta, sin embargo la función cardiaca puede verse afectada de forma importante.

En cuanto a la capacidad intelectual, es notablemente menor en los niños con Duchenne comparando a otros tipos. Se ha encontrado que el 30% tiene algún grado de retraso mental, encontrándose asociación con el grado de retraso con las deleciones de los exones 44-45 mientras que los menos afectados tienen delecciones 8-44.

PARACLINICOS:

Biopsia muscular: Los cambios morfológicos están presentes desde el nacimiento y se van acentuando conforme avance la enfermedad. Es típico que se produzca hipertrofia en músculos proximales del brazo, con el tiempo se evidencia pérdida progresiva y sustitución por tejido conectivo y adiposo. - Los cambios más representativos es una reducción final en el número de fibras musculares debido a

la necrosis de gran tamaño que parecen opacas con la tinción así como pequeños grupos en procesos de degeneración.

- La característica principal es LA AUSENCIA A LA REACCIÓN CON LAS PRUEBAS HISTOQUIMICAS PARA LA DISTROFINA.

Determinación de Distrofina: Con determinación de DNA en muestra sanguínea o en 50 mg de tejido muscular, encontrando los niveles y estructura de la misma, permitiéndonos diferenciar entre Duchenne y Becker.

Anomalías enzimáticas: La CREATINCINASA SERICA es el indicador de diagnostico mas empleado y útil, la actividad de esta enzima aumenta de forma importante en las fases activas de la enfermedad. De forma normal esta enzima se encuentra en musculo esquelético, liso, tiroides y encéfalo. La actividad de esta enzima varía mucho en cada paciente a lo largo del tiempo, disminuyendo de forma notable al establecerse la atrofia muscular, aproximándose a valores normales cuando el paciente se convierte en dependiente de una silla de ruedas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

GRUPO Nombre enfermedad

Localización del gen

Caracteristicas clínicas Niveles de creatinfosfokinasa /

otros

DISTROFINOPATIAS

Duchenne Xp21/XR Inicio después de 2 a 5 años. Seudohipertrofia en

pantorillas, disfunción cognitiva, necesidad de silla

de ruedas a los 10 a 20 años. Muerte en 2ª a 3ª década de la vida por

insuficiencia cardiorrespiratoria.

Niveles con elevación importante.Ausencia de

captación con inmunohistoquimica a

distrofina

Becker Xp21/XR Edad de inicio variable, evolución benigna

comparada a Duchenne, uso de silla de ruedas después de la 2ª década de la vida.

Niveles moderadamente elevados, disminución

de distrofina en la biopsia.

SARCOGLICANOPATIAS

Distrofia muscular de

cinturas

Autosómica recesivo.

Localización variada.

Debuta con debilidad proximal en cadera y pierna, posteriormente presenta a nivel proximal de brazo y

hombro, no existe deterioro cognitivo, ni afecciones

cardiacas.

Elevación importante de Creatinkinasa, ausencia

de sarcoglocanos en biopsia muscular.

LAMININA Enfermedad de Emery-Dreifuss

Xq28 Rigidez paravertebral, contractura a nivel cervical, trastornos de la conducción

y bradicardia, debilidad humeroperoneal.

Niveles disminuidos de emerina o laminina, niveles elevados de creatinfosfoquinasa

moderadamente elevados, ECG con ritmo de escapa y

bradicardia.Miopatia congénita Miopatia

miotubularXq28 Ptosis, micrognatia y

contracturas.Aumento de captación

de desmina.Miopatia

NemalinicaAutosomica dominante o

recesiva

Atrofia progresiva, rara vez ocurre miocardiopatia.

Inclusiones tricromaticas de

Gomori.Enfermedad de neurona

motoraAtrofia

muscular espinal

Gen SMN1 y 2, herencia

variable

Variado depende del tipo, con sintomatología desde el

nacimiento hasta los 18 años.

Atrofia muscular en biopsia muy marcada

especialmente en el tipo 1.

Inflamatoria Dermatomiositis Debilidad muscular proximal, eritema heliotropo, eritema en parpados. Papulas de

Gotron.

Vasculitis perifascicular, CK elevada

Metabólica Deficiencia de maltasa acida

Cromosoma 17. Autosomica recesiva.

Debilidad muscular proximal, inicio menor de 5 años con hipertrofia en pantorilla.

No existe elevación de CK, EMG característico.

PRONÓSTICO: El 75% de los pacientes fallece hacia el final de la segunda década de la vida (edad media 18 años) y solo el 25% supera los 21 años de edad. La principal causa de muerte son complicaciones inherentes a la función respiratoria y cardiovascular.

GRADOS DE ACTIVIDAD FUNCIONAL DE SWINYARD:

I. Camina con marcha de pato y lordosis. Sube y baja escalones sin dificultad.II. Marcha de pato más intensa y lordosis. Necesita ayuda para bajar y subir escaleras.III. Marcha de pato acentuada y gran lordosis. No puede subir ni bajar escalones, no puede levantarse de una

silla corriente.IV. Marcha de "pato" muy acentuada y gran lordosis. No puede subir ni bajar escalones, no puede levantarse

de una silla corriente.V. Independiente en silla de ruedas. Puede accionar las ruedas, postura adecuada y puede desempeñar sus

actividades diarias en ella .VI. Necesita ayuda en silla de ruedas, Puede accionar las ruedas, pero necesita ayuda en la cama y otras

actividades.VII. Necesita ayuda en la silla y soporte dorsal. Puede accionar las ruedas por corta distancia.VIII. Enfermo en cama. No puede desempeñar actividades diarias sin ayuda considerable; avance

progresivamente hasta la muerte por compromiso respiratorio.

TRATAMIENTO: El tratamiento está destinado al manejo de los siguientes puntos:

Información al paciente y la familia: Se debe informar periódicamente a los padres sobre signos y síntomas de evolución previsible. informar el pronóstico que tiene para la marcha a los 9 y 12 años, requiriendo el uso de silla de ruedas. Informar que el niño podrá continuar con sus actividades educativas formales y con la mayoría de las actividades de la vida diaria. Se informara adecuadamente de el tipo de herencia ligada al cromosoma X y se debe otorgar consejo genético.

Fuerza muscular: En las fases iníciales se debe recomendar la actividad física con el objetivo de poder mantener la fuerza muscular y evitar la pérdida de la marcha (sin embargo se ha encontrado que tendrá una progresión invariable).Los mayores beneficios se han observado en pacientes con debilidad leve a moderada. Existe evidencia de que el entrenamiento muscular excéntrico no se debe aconsejar a estos pacientes ya que pueden provocar daño morfológico a las fibras musculares sin poder tener la capacidad de recuperación, por ello es preferible la actividad muscular CONCENTRICA. Se recomienda electroestimulación con corrientes rusas aunque la enfermedad siga progresando.

Contracturas: Las más frecuentes son la de los tendones de Aquiles debido a la excesiva tensión de los músculos gemelos para mantener un centro de gravedad adecuado, esto debido a la debilidad precoz de la cintura pélvica, la rotación anterior de las caderas y la retropulsión de hombros para mantener el centro de gravedad perpendicular al suelo, pasando por los hombros, las caderas y los tobillos, por lo tanto los gemelos ejercerán una fuerza excesiva sobre el tendón de Aquiles. También ocurren contracturas en flexión de cadera afectados principalmente por las cintillas iliotibiales. El tratamiento está enfocado de forma inicial a movilizaciones pasivas y estiramientos 3 veces al día , sin embargo se ha encontrando que estos pacientes requerirán de otras alternativas como la utilización de las tablas de flexión inclinada hasta 20 grados durante 20 minutos 2 veces al día para conseguir un estiramiento constante de los tendones de Aquiles. Con frecuencia se suele utilizar TENOTOMIAS e inmovilizaciones postquirúrgica con el apoyo de ortesis para un resultado satisfactorio. En el caso de las CONTRACTURAS EN FLEXIÓN se deben corregir de forma quirúrgica antes de aplicar ortesis largas de las piernas, encontrando resultados adecuados con la resección de la fascia lata. Las ortesis que se recomenderan son ortesis largas con cierre en resorte en la rodilla y tope ajustado en tobillo, se recomienda utilizarlas a partir de cuando el paciente no tenga la capacidad de caminar más de una hora diaria y cuando necesite apoyo exterior al caminar.

MARCHA: De vital importancia en estos pacientes, conociendo el pronóstico que presentan con perdida general de la marcha entre los 8 y 12 años. El objetivo principal será alargar el periodo funcional de marcha. Se recomienda el uso de ortesis rodilla-tobillo-pie. La cronología de la intervención con ortesis son cruciales para conseguir prolongar la deambulación. El momento optimo para proporcionar ortesis corresponde en el momento en que el niño ha perdido la marcha útil pero todavía es capaz de mantenerse de pie o dar unos pocos pasos. Dos factores importantes se han determinado para predecir e éxito de la intervención siendo LA AUSENCIA DE CONTRACTURA EN RODILLAS Y CADERAS. En el momento en que el niño pierda la marcha, será necesario la implementación de aditamentos para los traslados como lo son las sillas de ruedas, a estas últimas en los niños se les debe estimular el uso de las extremidades superiores; se ofrecerá agregar Sling a la silla, para facilitar sus tareas, evitar una agotamiento fácil y mejorar la posición sedente. (Sling es una órtesis tipo columpio que se agrega a una silla y permite el desplazamiento de los miembros superiores a nivel del plano de la mesa).

Escoliosis: Es difícil predecir la escoliosis después de perder la marcha, normalmente se suelen utilizar ortesis de tronco sin embargo están no han demostrado eficacia en estos pacientes. El principal problema que puede presentar es un síndrome restrictivo grave pulmonar por lo tanto se debe otorgar un tratamiento adecuado. Actualmente se recomienda el tratamiento quirúrgico de forma temprana con fijación con tornillo transpedicular. Algunos abogan por el uso de corses tipo garchois para la prevención y estabilización de la columna, sin embargo se sigue optando por un manejo temprano de la escoliosis de forma quirúrgica.

Compromiso respiratorio: si no se otorga un tratamiento adecuado puede presentarse insuficiencia respiratoria progresiva o presentar complicaciones como neumonía como causa de muerte en estos pacientes. En estos pacientes la capacidad vital va disminuyendo por el debilitamiento de los músculos diafragmáticos, torácicos y abdominales, por la escoliosis y finalmente por las cicatrices y atelectasis pulmonares. - El objetivo principal será facilitar la eliminación de las secreciones pulmonares en el menor tiempo posible

sin provocar fatiga. La tos tendrá un papel de vital importancia en estos pacientes para la eliminación de secreciones y la limpieza de las vías respiratorias. La tos se puede obtener de dos maneras: o Tos asistida: Es la forma más común y sencilla, requiere de la cooperación del paciente, implica dos

fases; la primera de insuflación ( con una respiración profunda del paciente) y posteriormente con la maniobra de Heimlich aumentando la presión generando la fase expulsiva. La insuflación profunda permite el retroceso elástico de los pulmones y la pared torácica para ayudar en la espiración, mientras que un impulso abdominal ayuda en la fase expulsiva.

o Insuflación y exsuflación mecánica para toser: Con dispositivos para asistir la tos, históricamente

utilizados durante la epidemia de la poliomielitis el primer dispositivo comercializado en 1950 fue el Cof-flator, este dispositivo fue basado en un motor de aspiradora y usaba un mecanismo de válvula que permitía, ya sea presión positiva o negativa, se aplicarán a las vías respiratorias.

Complicaciones cardiacas: Son pocos frecuentes en los primeros años de vida. Sin embargo se pueden llegar a producir arritmias cardiacas. La insuficiencia cardiaca congestiva aparece en fases tardías de la enfermedad, el manejo es el mismo que un tratamiento tradicional de ICC requiriendo digitalicos, diuréticos, etc.

Alteraciones emocionales y de la conducta: Es muy rara la psicosis, aunque sin son frecuente los episodios de depresión aunándose a las limitaciones intelectuales que pueden reducir la tolerancia a la frustración y potenciar otras actitudes de inmadurez emocional.

Tratamiento farmacológico: Se consideran los GLUCOCORTICOIDES como tratamiento de primera línea, disminuyen la inflamación, previenen la fibrosis, mejoran la regeneración muscular, mejoran la función mitocondrial, disminuyen los radicales oxidantes, y detienen la apoptosis. - Los 2 corticosteroides usados más comúnmente son la prednisona y deflazocort.

Prednisona oral 0,75 mg / kg / d (máximo 80 mg / d) mejora la fuerza muscular y la función durante 6 meses a 2 años, como se muestra en un metanalisis de Cochrane. . En las personas con intolerancia a los efectos la dosis de glucocorticoides se debe disminuir 25% cada mes. La dosis efectiva mínima es de 0,3 mg / kg / d para prednisons. Deflazocort a 0,9 mg / kg / d es con menos efectos secundarios pero tiene una disponibilidad limitada. Muchos expertos apoyan el inicio de uso entre los 2 y 5 años, o cuando se presenta dificultad para la

marcha. Un densitometria y la vacunación es un requisito indispensable en estos pacientes. Asi mismo suplementación con calcio y vitamina D. Existe una fuerte asociación con fracturas vertebrales. Otro efecto que se ha encontrado es la prevención de escoliosis e insuficiencia cardiaca y pulmonar.

DISTROFIA MUSCULAR LIGADA AL CROMOSOMA X DE COMIENZO TARDIO ( DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER)

Esta distrofia es más leve y está estrechamente relacionada con el tipo Duchenne tato genéticamente, clínicamente y ultraestructuralmente. Surgió en la observación de que existían variantes de Duchenne con un comportamiento benigno. Se describió en 1955 por Becker y Keiner proponiendo que se separara como una entidad diferente.

EPIDEMIOLOGIA: se ha estimado una incidencia de 6 por cada 100.000 nacimientos de varones. Como la forma de Duchenne, es un trastorno ligado al cromosoma X, prácticamente limitada a los varones y transmitida por las mujeres.

ETIOLOGIA: Como en el caso de la distrofia de Duchenne la alteración que se ha encontrado es la mutación en el gen de la DISTROFINA. La diferencia entre las dos entidades es que la distrofina está ausente en pacientes con el fenotipo de Duchenne, y está presente pero estructuralmente anormal en el tipo Becker.

CUADRO CLINICO: Es muy similar a la de Duchenne, sin embargo la edad de presentación es la 2ª década de la vida, aunque también puede comenzar en etapas tempranas o en la 3ª década de la vida. Al igual que Duchenne es común la seudohipertrofia, la debilidad proximal de caderas con el consiguiento SIGNO DE GOWERS, anormalias electrocardiograficas similares a Duchenne. El retraso mental suele ser menor que la Duchenne aunque mayor que la población general. Prácticamente todos los adolescentes pueden caminar todavía a los 15 años, a diferencia de lo que sucede en la de Duchenne, sin embargo muchos pierden la marcha antes de la 3ª década de la vida.

PARACLINICOS: Al igual que la distrofia de Duchenne es necesario la determinación de DISTROFINA que como ya comentamos se encontrara en niveles normales o ligeramente disminuidos pero con alteraciones estructurales. Sin embargo en ocasiones no es posible diferenciarles ya que se puede encontrar sin alteraciones cuantitativas ni cualitativas, ni la presencia de anticuerpos, con un cuadro clínico sugestivo de distrofia de Becker para esto se ha propuesto la determinación de la enzima Oxido nítrico sintetasa neuronal, la cual ha demostrado utilidad en el diagnostico diferencial a favor de la distrofia de Becker.

TRATAMIENTO: Es similar al tratamiento de Duchenne.

1.- Swaiman Kenneth. Neurologia pediatrica. Editorial Mosby 2a edición.Minneapolis, Minesota. 1996 Capitulo 75. Distrofias musculares progresivas. Págs 1503-1525 2..- Saito W, Takaso M. Treatment for neuromuscular scoliosis in duchenne muscular dystrophy. Brain Nerve. 2011 Nov;63(11):1237-44.3.- Bakker, de Groot , Beckerman H, de Jong, Lankhorst GJ. The effects of knee-ankle-foot orthoses in the treatment of Duchenne muscular dystrophy: review of the literature [with consumer summary. Clinical Rehabilitation 2000 Aug;14(4):343-3594.- Adams y Neurología de Victor. Capítulo 39. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso.5.- Li XH, Zhao L, Wu Y, Wu J, He DK, Liu XQ. Diagnostic value of neuronal nitric oxide synthase antibody for clinically suspected Becker muscular dystroph. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2011 Apr;13(4):288-91.6.- Elke H. Roland. Muscular Dystrophy. Pediatrics in Review 2000;21;2337.- Stokes, Maria. Fisioterapia en la rehabilitación neurológica. Elservier. 2ª edición. 2006. Madrid España. Capitulo 15 Trastornos neuromusculares. Págs. 291- 302.8.- Sumit Verma, Yaacov Anziska. Review of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) for the Pediatricians in the Community. Clin pediatr 2010 49: 10119.- ATS Consensus Statement. Respiratory Care of the Patient with Duchenne Muscular Dystrophy. Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 456–465, 200410.- Katharine Bushby, Richard Finkel, David J Birnkrant, Laura E Case, Paula R Clemens, Linda Cripe, Ajay Kaul, Kathi Kinnett, Craig McDonald, Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. www.thelancet.com/neurology Vol 9 January 2010.