Documento 109

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Elirlich a postular que debían existir en las células característi- cas químicas distintivas que hacían posible su tinción de. forma selectiva por diferentes colorantes. Trabajos posteriores con toxinas bacterianas y antitoxinas (anticuerpos) orientaban en esta misma línea y condujeron ai concepto de cadena lateral, que la célula utilizaría para fijar ciertas toxinas y que fue susti- tuido hacia 1900 por el término receptor. La existencia de qui- miorreceptores, postulada sobre la base de experimentos de tin- ción de tripanosomas. condujo a uno de los primeros éxitos de la quimioterapia medíante la utilización de arsenieaies para el tra- tamiento de la sífilis. La teoría ios receptores, surgida a partir de dos discipli- nas en principio no relacionadas, tardó en ser aceptada por con- siderarse excesivamente basada en conjeturas. Sin embargo, encontró su apoyo definitivo en la década de 1830, cuando el farmacólogo británico Alfred J. Clark comeraó a sentar las ba- ses para una aproximación cuantitativa al estudio de la acción de los fármacos sobre las células, movido por la necesidad de descubrir las leyes de la química física que gobernaban las com- binaciones formadas entre ambos. A partir de cálculos de tamaño molecular y de área de la superficie celular, este investi- gador advirtió que, a las bajas concentraciones necesarias para ejercer sus efectos biológicos, sustancias endógenas como la adrenalina y la acetilcolina debían de unirse a unos receptores que representaban sólo una porción insignificante de la superfi- cie total de las células. Su aproximación matemática también reconoció que, en general la tasa de fijación (adsorción) de los fármacos a las células estaba determinada por la ley de acción de masas y que la relación entre la concentración de fármaco y sus efectos biológicos obedecía a una simple función hiperbó- lica. Por similitud con otros procesos, como, por ejemplo, la adsorción de un gas a una superficie metálica, Clark concluyó que estas curvas hiperbólicas para la acción de los fármacos expresaban el equilibrio entre un fármaco presente en exceso que reacciona con un número finito de receptores celulares para formar un complejo fácilmente disociable. Más aún, la acción farmacológica producida debía ser directamente propor- cional al número de receptores ocupados. Esta teoría de ocupa- ción de receptores, modificada adecuadamente para tener en cuenta los receptores de reserva y la. capacidad del fármaco para producir un efecto tras la. unión, constituye actualmente la base del análisis farmacodinámieo. En los últimos 20 años, la biología molecular ha proporcio- nado la base genética para el concepto de los receptores y ha apoyado y aclarado la evidencia farmacológica acumulada du- rante muchos años sobre su enorme diversidad. La clasificación de los receptores de acetilcottaa en nicotínieos y muscarínicos por sir Hemy Dale en 1914 o la famosa distinción establecida por Raymond P. Ahlquist en 1948 entre receptores adrenérgicos a y ¡5 no hicieron sino marcar el comienzo de una serie de sub- divisiones y esquemas de subelasificación de. familias de recep- tores, a las que hoy es posible incorporar uifomfación proce- dente de los ambiciosos proyectos genómicos. De hecho, en muchos laboratorios de investigación se trabaja en la actualidad de forma sistemática con receptores que incorporan mutacio- nes puntuales en alguno de los aminoácidos de la cadena poli- peptídica y también con receptores quiméricos. Por otro lado, la elucidación con detalle atómico de las estructuras de muchas macromolécnlas de relevancia farmaco- lógica, principalmente mediante técnicas de ciiomicroscopia electrónica, difracción de rayos X y espectroscopia de resonan- cia magnética, permite hoy en día visualizar representaciones muy detalladas de algunos de estos receptores, sus ensambla- dos con otras proteínas interactuantes y sus complejos con pequeñas moléculas. Una vez que se dispone de la estructura de la macromoiéeula diana, una plétora de métodos, tanto experi- mentales como computacionales, permite desarrollar aproxi- maciones racionales ai diseño de nuevas moléculas bioactivas. En farmacología generalmente se denomina re- ceptores a las macromoléculas celulares encargadas directa y específicamente do la señalización química entre células y dentro de las células. Cuando una hor- mona, mi neuretransmisor, un mensajero intracelular o un fármaco se combina con uno de estos receptores, haciendo uso de un sitio de reconocimiento, se inicia un cambio en la función, celular. Por extrapolación, se utiliza a veces el término receptor en un sentido más general, pero menos preciso, para referirse a dianas macromoleculares capaces de unir fármacos, aunque aquéllas no desempeñen un papel en la transducciot de señales mediada por moléculas mensajeras. Es - caso, entre otros, de numerosas enzimas (es decir, pro- teínas que catalizan una determinada reacción química y cuya función puede verse inhibida por ciertos fárma- cos), proteínas involucradas en el transporte activo y almacenamiento de neurotransmisores en vesículas, proteínas que forman parte de cascadas de señan2: ción en el interior de la célula mediante interacciones proteína-proteína (tabla 3-1). En este contexto, se entiende por transducción ios pasos que permiten vincular la unión de un agonista / receptor con la transmisión de una señal a la célula er la que éste se encuentra o entre compartimientos de una misma célula. Los receptores farmacológicos pue- den encontrarse en: 1. La membrana plasmática: receptores para iv retransmisores, factores de crecimiento, trotinas y morfógenos, citocinas, hormonas circulantes y estí- mulos sensoriales (olor, sabor, colores). 2. Membranas de organelas: receptores implr dos en la liberación de iones calcio de depósitos almacenamiento intracelular, por ejemplo. 3. El citosol: algunos receptores pueden mig: (traslocarse) tras la unión del ligando al núcleo ceta- lar, donde regulan la transcripción de genes, cor.': - - el caso de los receptores de hormonas esferoides. Lo más corriente es nombrar y clasificar estos re- ceptores atendiendo a los mediadores frente a los : : - les responden, lo que equivale a referirse a su f-sis cidad química. En muchos casos, el primero c-~: • cido fue el propio mediador natural, y así se habla r ;•: ejemplo, de receptores adrenérgicos (adrenahris colinérgicos (acetilcolina), estrogénieos (ostrad . de insulina. Otras veces, como en el caso de los : lores opioides, la denominación del recepto; > basado en la respuesta a sustancias exóget i¡> natural y su caracterización ha precedido a la identiS- 58

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Elirl ich a postular que debían existir en las células característi­cas químicas distintivas que hacían posible su tinción de. forma selectiva por diferentes colorantes. Trabajos posteriores con toxinas bacterianas y antitoxinas (anticuerpos) orientaban en esta misma línea y condujeron ai concepto de cadena lateral, que la célula utilizaría para fijar ciertas toxinas y que fue susti­tuido hacia 1900 por el término receptor. La existencia de qui-miorreceptores, postulada sobre la base de experimentos de tin­ción de tripanosomas. condujo a uno de los primeros éxitos de la quimioterapia medíante la utilización de arsenieaies para el tra­tamiento de la sífilis.

La teoría dé ios receptores, surgida a partir de dos discipli­nas en principio no relacionadas, tardó en ser aceptada por con­siderarse excesivamente basada en conjeturas. Sin embargo, encontró su apoyo definitivo en la década de 1830, cuando el farmacólogo británico Alfred J. Clark comeraó a sentar las ba­ses para una aproximación cuantitativa al estudio de la acción de los fármacos sobre las células, movido por la necesidad de descubrir las leyes de la química física que gobernaban las com­binaciones formadas entre ambos. A partir de cálculos de tamaño molecular y de área de la superficie celular, este investi­gador advirtió que, a las bajas concentraciones necesarias para ejercer sus efectos biológicos, sustancias endógenas como l a adrenalina y la acetilcolina debían de unirse a unos receptores que representaban sólo una porción insignificante de la superfi­cie total de las células. Su aproximación matemática también reconoció que, en general la tasa de fijación (adsorción) de los fármacos a las células estaba determinada por la ley de acción de masas y que la relación entre la concentración de fármaco y sus efectos biológicos obedecía a una simple función hiperbó­lica. Por similitud con otros procesos, como, por ejemplo, la adsorción de un gas a una superficie metálica, Clark concluyó que estas curvas hiperbólicas para la acción de los fármacos expresaban el equilibrio entre un fármaco presente en exceso que reacciona con un número finito de receptores celulares para formar un complejo fácilmente disociable. Más aún, la acción farmacológica producida debía ser directamente propor­cional al número de receptores ocupados. Esta teoría de ocupa­ción de receptores, modificada adecuadamente para tener en cuenta los receptores de reserva y la. capacidad del fármaco para producir un efecto tras la. unión, constituye actualmente la base del análisis farmacodinámieo.

En los últimos 20 años, la biología molecular ha proporcio­nado la base genética para el concepto de los receptores y ha apoyado y aclarado la evidencia farmacológica acumulada du­rante muchos años sobre su enorme diversidad. La clasificación de los receptores de acetilcottaa en nicotínieos y muscarínicos por sir Hemy Dale en 1914 o la famosa distinción establecida por Raymond P. Ahlquist en 1948 entre receptores adrenérgicos a y ¡5 no hicieron sino marcar el comienzo de una serie de sub­divisiones y esquemas de subelasificación de. familias de recep­tores, a las que hoy es posible incorporar uifomfación proce­dente de los ambiciosos proyectos genómicos. De hecho, en muchos laboratorios de investigación se trabaja en la actualidad de forma sistemática con receptores que incorporan mutacio­nes puntuales en alguno de los aminoácidos de la cadena poli-peptídica y también con receptores quiméricos.

Por otro lado, la elucidación con detalle atómico de las estructuras de muchas macromolécnlas de relevancia farmaco­lógica, principalmente mediante técnicas de ciiomicroscopia electrónica, difracción de rayos X y espectroscopia de resonan­cia magnética, permite hoy en día visualizar representaciones muy detalladas de algunos de estos receptores, sus ensambla­dos con otras proteínas interactuantes y sus complejos con pequeñas moléculas. Una vez que se dispone de la estructura de la macromoiéeula diana, una plétora de métodos, tanto experi­

mentales como computacionales, permite desarrollar aproxi­maciones racionales ai diseño de nuevas moléculas bioactivas.

En farmacología generalmente se denomina re­ceptores a las macromoléculas celulares encargadas directa y específicamente do la señalización química entre células y dentro de las células. Cuando una hor­mona, m i neuretransmisor, un mensajero intracelular o un fármaco se combina con uno de estos receptores, haciendo uso de un sitio de reconocimiento, se inicia un cambio en la función, celular. Por extrapolación, se util iza a veces el término receptor en un sentido más general, pero menos preciso, para referirse a dianas macromoleculares capaces de unir fármacos, aunque aquéllas no desempeñen un papel en la transducciot de señales mediada por moléculas mensajeras. Es -caso, entre otros, de numerosas enzimas (es decir, pro­teínas que catalizan una determinada reacción química y cuya función puede verse inhibida por ciertos fárma­cos), proteínas involucradas en el transporte activo y almacenamiento de neurotransmisores en vesículas, proteínas que forman parte de cascadas de señan2: ción en el interior de la célula mediante interacciones proteína-proteína (tabla 3-1).

En este contexto, se entiende por transducción ios pasos que permiten vincular la unión de un agonista / receptor con la transmisión de una señal a la célula er la que éste se encuentra o entre compartimientos de una misma célula. Los receptores farmacológicos pue­den encontrarse en:

1. La membrana plasmática: receptores para iv retransmisores, factores de crecimiento, trotinas y morfógenos, citocinas, hormonas circulantes y estí­mulos sensoriales (olor, sabor, colores).

2. Membranas de organelas: receptores i m p l r dos en la liberación de iones calcio de depósitos almacenamiento intracelular, por ejemplo.

3. E l citosol: algunos receptores pueden mig: (traslocarse) tras la unión del ligando al núcleo ceta-lar, donde regulan la transcripción de genes, cor.': - -el caso de los receptores de hormonas esferoides.

Lo más corriente es nombrar y clasificar estos re­ceptores atendiendo a los mediadores frente a los : : -les responden, lo que equivale a referirse a su f-sis cidad química. En muchos casos, el primero c-~: • cido fue el propio mediador natural, y así se habla r ;•: ejemplo, de receptores adrenérgicos (adrenahris colinérgicos (acetilcolina), estrogénieos (ostrad . de insulina. Otras veces, como en el caso de los : lores opioides, la denominación del recepto; > basado en la respuesta a sustancias exóget i¡> natural y su caracterización ha precedido a la identiS-

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