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Documento de consenso sobre la evaluacin y manejo

de la afectacin renal en pacientes con infeccin por el

VIH

Julio 2014

Autores: Panel de Expertos del Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA), la Sociedad

Espaola de Nefrologa (S.E.N.) y la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y

Patologa Molecular (SEQC).

Correspondencia:

Dr. Flix Gutirrez. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de

Elche, Universidad Miguel Hernndez, Alicante. gutierrez_fel@gva.es

Dr Jos Luis Grriz. Servicio de Nefrologia. Hospital Universitario Dr Peset. Valencia.

jlgorriz@senefro.org

mailto:jmmiro@ub.edumailto:jmmiro@ub.edu

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Autora y Filiaciones para las pginas Web de la SEN, GESIDA-SEIMC y SEQC.

Panel (orden alfabtico):

Coordinadores: Jos Luis Grriz Servicio de Nefrologa Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia. Flix Gutirrez Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Elche, Alicante. Jos M. Mir Servicio de Enfermedades infecciosas Hospital Clnic IDIBAPS. Universidad de Barcelona, Barcelona.

Redactor General Joan C. Trullas Servicio de Medicina Interna Hospital Sant Jaume, Olot (Girona). Universitat de Girona, Girona.

Expertos de GESIDA (por orden alfabtico)

Piedad Arazo Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza Jos R. Arribas Unidad de VIH-SIDA. Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid Miguel Cervero Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Severo Ochoa, Legans, Madrid. Pere Domingo Seccin de VIH-SIDA. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autnoma de Barcelona, Barcelona. Vicente Estrada Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Clnico San Carlos, Madrid. Mara Jos Galindo Unidad de Enfermedades Infecciosas.

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Hospital Clnico Universitario. Valencia Flix Gutirrez Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Elche, Alicante. Jos Antonio Iribarren Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Donostia, San Sebastin. Hernando Knobel Unidad de VIH. Hospital Universitario Nuestra Seora del Mar, Barcelona. Jos Lpez-Aldeguer Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Fe-IISLaFe, Valencia. Fernando Lozano Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla Esteban Martnez Servicio de Enfermedades infecciosas Hospital Clnic IDIBAPS. Universidad de Barcelona, Barcelona. Celia Miralles Unidad de VIH. Hospital Universitario Xeral, Vigo. Jos M. Mir Servicio de Enfermedades infecciosas. Hospital Clnic IDIBAPS. Universidad de Barcelona, Barcelona. Eugenia Negredo Fundacin de la Lluita contra la Sida Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona. Mara Jess Prez-Elas Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Ramn y Cajal-IRYCIS, Madrid.

Rosario Palacios Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Mlaga Joaqun Portilla Unidad Enfermedades Infecciosas Hospital General Universitrio de Alicante, Alicante Universidad Miguel Hernndez, Alicante

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Antonio Rivero Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa, Crdoba. Juan M. Santamara Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Basurto, Bilbao. Jess Sanz Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de la Princesa, Madrid. Jos Sanz Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Prncipe de Asturias, Alcal de Henares, Madrid. Joan C. Trulls Servicio de Medicina Interna Hospital Sant Jaume, Olot (Girona). Universitat de Girona, Girona.

Expertos de la S.E.N. (por orden alfabtico)

Guillermina Barril Servicio de Nefrologa Hospital Universitario de La Princesa, Madrid. Frederic Cofn Servicio de Nefrologa Hospital Clnic IDIBAPS. Universidad de Barcelona, Barcelona. Xavier Fulladosa Servicio de Nefrologa Hospital Universitari de Bellvitge IDIBELL, Universidad de Barcelona, LHospitalet de Llobregat. Jos Luis Grriz Servicio de Nefrologa Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia. Alberto Martnez-Castelao Presidente de la SEN Servicio de Nefrologa Hospital Universitari de Bellvitge IDIBELL, Universidad de Barcelona, LHospitalet de Llobregat. M Auxiliadora Mazuecos Servicio de Nefrologa. Hospital Puerta del Mar. Cdiz

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Manuel Praga Servicio de Nefrologa Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. Carlos Quereda Servicio de Nefrologa Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid.

Expertos de la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular (SEQC) (por orden alfabtico)

Slvia Grcia Servicio de Laboratorio Fundaci Puigvert, Barcelona. Rosario Montas Servicio de Laboratorio Fundaci Puigvert, Barcelona.

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Ttulo, Autora y Filiaciones para PubMed

Ttulo: Documento de consenso sobre el manejo de la patologa renal en pacientes con infeccin por el VIH. Autores: Panel de Expertos del Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA), la Sociedad Espaola de Nefrologa (S.E.N.) y la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular (SEQC), Jose L. Gorriz1*, Felix Gutierrez2*, Joan C Trullas3, Piedad Arazo4, Jose R. Arribas5, Guillermina Barril6, Miguel Cervero7, Frederic Cofan8, Pere Domingo9, Vicente Estrada10, Xavier Fulladosa11, Maria J. Galindo12, Silvia Gracia13, Jose A. Iribarren14, Hernando Knobel15, Jose Lopez-Aldeguer16, Fernando Lozano17, Alberto Martinez-Castelao11, Esteban Martinez8, Maria A. Mazuecos18, Celia Miralles19, Rosario Montaes13, Eugenia Negredo20, Rosario Palacios21, Maria J. Perez-Elias22, Joaquin Portilla23, Manuel Praga24, Carlos Quereda21, Antonio Rivero25, Juan M. Santamaria26, Jose Sanz27, Jesus Sanz6 y Jose M. Miro8*. * Mritos equivalentes. Centros: 1Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia; 2Hospital General Universitario de Elche, Alicante; 3Hospital Sant Jaume de Olot, Universitat de Girona, Girona; 4Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza; 5Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ, Madrid; 6Hospital Universitario de la Princesa, Madrid; 7Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganes, Madrid; 8Hospital Clinic-IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona; 9Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autonoma de Barcelona, Barcelona; 10Hospital Clinico de San Carlos, Madrid; 11Hospital Universitari de Bellvitge-IDIBELL, Universidad de Barcelona, LHospitalet de Llobregat, Barcelona; 12Hospital Clnico Universitario, Valencia; 13Fundaci Puigvert, Barcelona; 14Hospital Universitario Donostia, San Sebastin; 15Hospital Universitario Nuestra Seora del Mar, Barcelona; Hospital Universitario La Fe-IISLaFe, Valencia; 17Hospital Universitario Virgen del Valme, Sevilla; 18Hospital Universitario Puerta del Mar, Cadiz; 19Hospital Universitario Xeral, Vigo; 20Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona; 21Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Malaga; 22Hospital Universitario Ramn y Cajal-IRYCIS, Madrid; 23Hospital General Universitario, Universidad Miguel Hernndez, Alicante; 24Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; 25Hospital Universitario Reina Sofia, Cordoba; 26Hospital de Basurto, Bilbao; y 27Hospital Universitario Principe de Asturias, Alcala de Henares, Madrid. Correspondencia: Dr. Flix Gutirrez. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Elche, Alicante; gutierrez_fel@gva.es Dr. Jos Luis Grriz. Servicio de Nefrologia. Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia; jlgorriz@senefro.org

mailto:jmmiro@ub.edumailto:jmmiro@ub.edu

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Agradecimientos:

Las Juntas Directivas de Gesida, SEQC y de la S.E.N. agradecen las aportaciones y opiniones de los socios que han contribuido a mejorar la redaccin y enriquecer el contenido del documento de consenso: Drs. Anunciacin Gonzlez y ngel Chocarro (Hospital Virgen de la Concha, Zamora), Dr. Antonio Buo (Hospital Universitario La Paz, Madrid), Dra. Carmen Mar (Hospital de Galdakano, Vizcaya), Los Drs. Jos Luis Gorriz, Alberto Martinez-Castelao, Manuel Praga, Carlos Quereda, Silvia Grcia y Rosario Montaes son miembros del RETIC/REDinREN (RD12/0021/0019), ISCIII-Subdireccin General de Evaluacin y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)". Los Drs. Flix Gutierrez, Jos R. Arribas, Pere Domingo, Jos A. Iribarren, Jos Lpez-Aldeguer, Fernando Lozano, Esteban Martnez, Eugenia Negredo, Mara J. Prez-Elias, Joaqun Portilla, Antonio Rivero, y Jos M Mir son miembros de la Red de Investigacin del Sida (RIS) (ISCIII-RETIC RD12/0017) del Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III, Madrid.

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Abreviaturas usadas:

3TC Lamivudina

ABC Abacavir

AEE Agentes estimulantes de la eritropoyesis

AINES Antiinflamatorios no esteroideos

APV Amprenavir

ATV Atazanavir

ARA-II antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II

CAC Cociente albmina / creatinina en orina

CAP Cociente albmina / protena en orina

CG Cockcroft-Gault

CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

COB Cobicistat

CPC Cociente protena / creatinina en orina

d4T Estavudina

ddI Didanosina

DM Diabetes mellitus

DRV Darunavir

DTG Dolutegravir

ECV Enfermedad cardiovascular

EFF Excrecin fraccional de fosfato

EHT Enfermedad heptica terminal

ERC Enfermedad renal crnica

EFV Efavirenz

EMA European Medicines Agency

ENF Enfuvirtida

ERC Enfermedad renal crnica

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ETR Etravirina

EVG Elvitegravir

FG Filtrado glomerular

FGe Filtrado glomerular estimado

FPV Fosamprenavir

FRA Fracaso Renal Agudo

FTC Emtricitabina

GESIDA Grupo de Estudio del SIDA

GN Glomerulonefritis

GRADE Grading of Recommendations of Assesment Development and

Evaluations

Hb Hemoglobina

HbA1c Hemoglobina glicada

HTA Hipertensin arterial

IDMS Isotope dilution mass spectrometry (dilucin isotpica

espectrometra de masas)

IDV Indinavir

IECA Inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina

IF Inhibidores de la fusin

IFN Interferon

InInt Inhibidores de la integrasa

IP Inhibidores de la proteasa

IRA Insuficiencia renal aguda

ISAT Indice de saturacin de transferrina

ITIAN Inhibidor/es transcriptasa inversa anlogos nuclesido o

nucletido

ITINAN Inhibidor/es transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos

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Iv Intravenoso

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes

K/DOQI National Kidney Foundation Kidney/Disease Outcomes Quality

Initiative

LPV Lopinavir

LPV/rtv Lopinavir/ritonavir

MAT Microangiopata trombtica

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

MVC Maraviroc

NAG n-acetil -glucosaminidasa

NAVIH Nefropata asociada al HIV

NFV Nelfinavir

NGAL Lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrfilos

NVP Nevirapina

PA Presin Arterial

PAs Presin Arterial Sistlica

PAd Presin Arterial Diastlica

PEG Polietilenglicol

PTH Hormona paratiroidea

PTH-i Hormona paratiroidea intacta

RBP Protena enlazante del retinol

RAL Raltegravir

RCV Riesgo cardiovascular

RPV Rilpivirina

RTF Reabsorcin tubular de fosfato

RTV Ritonavir

SEIMC Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa

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Clnica

SEN Sociedad Espaola de Nefrologa

SEQC Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular

SIDA Sndrome de inmunodeficiencia adquirida

SQV Saquinavir

TARV Tratamiento antirretroviral; dem. de alta eficacia

TDF Tenofovir (disoproxil fumarato)

TLOVR Tiempo hasta la prdida de la eficacia virolgica

THR Trasplante hepato-renal

TOH Trasplante ortotpico heptico

TPV Tipranavir

TR Trasplante renal

TRP Trasplante de rin y pncreas

VHB Virus de la hepatitis B

VHC Virus de la hepatitis C

Vo Va oral

VIH Virus de la inmunodeficiencia humana

ZDV, AZT Zidovudina

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Conflictos de intereses Jose Luis Gorriz, ha recibido honorarios por parte de Abbvie para reuniones presenciales en la creacin de un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha recibido honorarios por conferencias de: Abbvie, ViiV Healthcare, Bristol-Myers Squibb y Merck. Flix Gutirrez, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Janssen-Cilag and ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones econmicas por charlas de los laboratorios Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Janssen-Cilag and ViiV Healthcare, as como pagos por desarrollo de presentaciones educacionales para Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, and ViiV Healthcare. Joan Carles Trulls, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH. Piedad Arazo, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones econmicas por escritura de manuscritos de los laboratorios Abbvie y Janssen, as como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Jos R. Arribas, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Tobira y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigacin clnica de Janssen, MSD y Gilead; ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Guillermina Barril, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en el grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha recibido honorarios por consultoras y /o cursos o conferencias de Abbvie y Gilead Sciences. Miguel Cervero, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, ViiV Healthcare y Merck, y ayudas para asistencia a Congresos de Gilead, Janssen-Cilag, Boehringer Ingelheim y Bristol-Myers Squibb. Frederic Cofn, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha recibido honorarios por consultora y conferencias de Fresenius, Novartis, Roche, Bristol-Myers-Squibb y Abbvie. Pere Domingo, ha recibido honorarios por parte de Abbvie en la creacin de un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigacin clnica de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare, y ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare. Vicente Estrada, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Gilead Sciences, Janssen y MSD. Ha recibido becas para investigacin clnica de Janssen, MSD y

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Abbvie, y compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Xavier Fulladosa, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha realizado labores de consultora en los laboratorios Gilead Sciences y ha recibido compensacin econmica por conferencias de Gilead Sciences. Mara J. Galindo, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, y Merck; ha disfrutado de becas para investigacin clnica de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Glaxo, Janssen y ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y Roche; ha colaborado en la elaboracin de materiales educativos para Janssen, Pfizer, ViiV, Glaxo y Abbvie. Slvia Grcia, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH. Jos Antonio Iribarren, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Gilead Sciences y Janssen-Cilag, ha recibido becas de investigacin clnica de laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gobierno Vasco, FIPSE y FISS, ayudas para asistencia a Congresos de Abbvie, Gilead, Janssen-Cilag y ViiV y ha participado en actividades educativas, charlas o simposios patrocinados por Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck, Novartis Janssen, Pfizer y ViiV. Hernando Knobel ha recibido compensacin econmica por labores de consultora y charlas de los laboratorios Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim , Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Jos Lpez-Aldeguer ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen y ViiV Healthcare, ha disfrutado de becas para investigacin clnica de Bristol-Myers Squibb , ViiV Healthcare y Merck, ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Fernando Lozano ha efectuado labores de consultora para Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithkline, Janssen, Merck-Sharp & Dome, Pfizer, Roche Pharmaceuticals y ViiV Healthcare, y ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithkline, Jansen, Merck-Sharp & Dome, Pfizer, Roche Pharmaceuticals y ViiV Healthcare. Alberto Martnez-Castelao, ha recibido honorarios por parte de Abbvie en la creacin de un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha recibido honorarios por conferencias de: Abbvie, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Novartis y Roche y ha participado en labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Janssen-Cilag y Novartis. Esteban Martnez, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Theratechnologies, Tibotec, y ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones econmicas por charlas de los laboratorios Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Theratechnologies, Tibotec, y ViiV Healthcare, as como pagos por desarrollo de presentaciones educacionales

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para Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, y ViiV Healthcare. Mara Auxiliadora Mazuecos, ha coordinado un grupo de investigacin en trasplante renal en pacientes VIH recibiendo ayudas para el desarrollo de esta investigacin de Astellas Pharma. Celia Miralles, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones econmicas por escritura de manuscritos de los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, y ViiV Healthcare, as como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Rosario Montas, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH. Eugenia Negredo, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, y ViiV Healthcare; ha recibido compensaciones econmicas por charlas de los laboratorios Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Roche, Janssen, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, y ViiV Healthcare, as como pagos por desarrollo de presentaciones educacionales para Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, y ViiV Healthcare. Rosario Palacios, ha efectuado labores de consultora en laboratorios Boehringer Ingelheim y ha recibido compensacin econmica por charlas de Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, ViiV Healthcare y Roche.

Mara J. Prez Elas ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-MyersSquibb, GileadSciences, Janssen, Merck y ViiVHealthcare; ha disfrutado de becas para investigacin clnica de laboratorios AbbottLaboratories, Gilead Sciences, ViiVHealthcare, y Janssen; ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-MyersSquibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare, as como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Merck Sharp Dome y ViiV Healthcare.

Joaquin Portilla, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare, ha disfrutado de becas para investigacin clnica de Abbvies, Janssen, Merck y ViiV Healthcare y ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvies, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Roche y ViiV Healthcare. Manuel Praga, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha recibido ayudas a la investigacin y honorarios por asesoras y conferencias de Novartis, Astellas, Gambro, Fresenius, Alexion, Abbvie, Glaxo, Gilead, Roche, Merck, Janssen y Pfizer. Carlos Quereda, declara no tener conflicto de intereses en este proyecto.

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Antonio Rivero, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen , Merck y ViiV Healthcare; ha disfrutado de becas para investigacin clnica de laboratorios Abbvie, Gilead Sciences, Merck y ViiV Healthcare; ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen , Merck y ViiV Healthcare, as como pagos por desarrollos de presentaciones educacionales para Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck y ViiV Healthcare. Juan M. Santamara, ha recibido honorarios por parte de Abbvie por la participacin en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH. Jess Sanz, ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck , ViiV Healthcare y Boehringer Ingelheim; ha recibido compensacin econmica por charlas de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck , ViiV Healthcare y Boehringer Ingelheim y ha recibido pagos por desarrollo de presentaciones educacionales para ViiV Healthcare . Jos Sanz, ha impartido charlas de carcter formativo y ha efectuado trabajos de consultora, por lo que ha recibido honorarios procedentes de ViiV Healthcare, Bristol-Myers-Squibb, Gilead Sciences, Janssen, MSD, Boehringer-Ingelheim y Abbvie. Jos M. Mir, ha recibido honorarios por parte de Abbvie en la creacin de un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH y ha efectuado labores de consultora en los laboratorios Abbvie Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck, Novartis y Sanofi, ha disfrutado de becas para investigacin clnica de Cubist, Novartis, Merck, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) del Instituto de Salud Carlos III (Madrid), Fundacin para la Investigacin y Prevencin del Sida en Espaa (FIPSE, Madrid), Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI, Madrid), National Institutes of Health (NIH, Bethesda, MA, USA) y NEAT, ha recibido compensacin econmica por charlas de Novartis y ViiV Healthcare. Finalmente, la logstica de las reuniones presenciales de los miembros de este panel que han participado en un grupo de trabajo sobre las alteraciones renales en el VIH han sido financiadas por los laboratorios Abbvie Espaa.

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Resumen

Objetivo: Actualizar las recomendaciones sobre la evaluacin y manejo de la afectacin

renal en pacientes con infeccin por el VIH.

Mtodos: Este documento ha sido consensuado por un panel de expertos del Grupo de

Estudio de Sida (GESIDA), de la Sociedad Espaola de Nefrologa (SEN) y de la Sociedad

Espaola de Qumica Clnica y Patologa Molecular (SEQC). Para la valoracin de la calidad

de la evidencia y la graduacin de las recomendaciones se ha utilizado el sistema Grading

of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Resultados: La evaluacin renal debe incluir la medida de la concentracin srica de

creatinina, la estimacin del filtrado glomerular (ecuacin CKD-EPI), la medida del cociente

protena/creatinina en orina, y un sedimento urinario. El estudio bsico de la funcin tubular

debe incluir la concentracin srica de fosfato, y la tira reactiva de orina (glucosuria). En

ausencia de alteraciones el cribado ser anual. En pacientes tratados con tenofovir o con

factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal crnica (ERC) se recomienda una

evaluacin ms frecuente. Se debe evitar el uso de antirretrovirales potencialmente

nefrotxicos en pacientes con ERC o factores de riesgo para evitar su progresin. En este

documento se revisan las indicaciones de derivacin del paciente a Nefrologa y las de la

biopsia renal, as como las indicaciones y la evaluacin y el manejo del paciente en dilisis o

del trasplante renal.

Conclusiones: La funcin renal debe monitorizarse en todos los pacientes con infeccin por

el VIH y este documento pretende optimizar la evaluacin y manejo de la afectacin renal.

Nmero de palabras 250 (250 palabras)

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Title: Consensus document on the evaluation and management of renal disease in HIV-

infected patients.

Abstract

Objective: To update the 2010 recommendations on the evaluation and management of

renal disease in HIV-infected patients.

Methods: This document was approved by a panel of experts from the AIDS Working Group

(GESIDA), the Spanish Society of Nephrology (SEN), and the Spanish Society of Clinical

Chemistry and Molecular Pathology (SEQC). The quality of evidence and the level of

recommendation were evaluated using the Grading of Recommendations Assessment,

Development and Evaluation (GRADE) system.

Results: The basic renal work-up should include measurements of serum creatinine,

estimated glomerular filtration rate by CKD-EPI, Urine protein-to-creatinine ratio, and urinary

sediment. Tubular function tests should include determination of serum phosphate levels and

urine dipstick for glucosuria. In the absence of abnormal values, renal screening should be

performed annually. In patients treated with tenofovir or with risk factors for chronic kidney

disease (CKD), more frequent renal screening is recommended. In order to prevent disease

progression, potentially nephrotoxic antiretroviral drugs are not recommended in patients

with CKD or risk factors for CKD. The document advises on the optimal time for referral of a

patient to the nephrologist and provides indications for renal biopsy. The indications for and

evaluation and management of dialysis and renal transplantation are also addressed.

Conclusions: Renal function should be monitored in all HIV-infected patients. The

information provided in this document should enable clinicians to optimize the evaluation and

management of HIV-infected patients with renal disease.

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1.- Introduccin:

Desde finales de la dcada de los 90 se ha producido una modificacin progresiva de la

historia natural de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con un

descenso mantenido en la incidencia de sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y

de la mortalidad relacionada con el mismo [1]. En la actualidad, la mayora de los pacientes

con buena adherencia al tratamiento tienen una larga esperanza de vida [2] y aquellos que

han recibido tratamiento antiretroviral (TARV) durante al menos 6 aos y han alcanzado una

cifra de linfocitos CD4+ superior a 500 clulas/mL, tienen una mortalidad estimada similar a

la poblacin general [3]. A pesar de esta disminucin de la mortalidad relacionada con el

VIH, existe un incremento en la proporcin de muertes por otras causas. Adems, con el

aumento de la longevidad se ha incrementado tambin la comorbilidad relacionada con

enfermedades crnicas como la diabetes mellitus (DM), la hipertensin arterial (HTA), la

dislipemia y las enfermedades cardiacas, entre otras [4].

En los ltimos aos, diversos estudios de cohortes han puesto de relieve la importancia de

las enfermedades renales como causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con

infeccin por VIH [5, 6]. Adems de las nefropatas asociadas especficamente con el VIH

o la co-infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC), la mayor longevidad de los pacientes,

la mayor prevalencia de alteraciones metablicas y la acumulacin de riesgo vascular

pueden estar favoreciendo el desarrollo de enfermedad renal crnica (ERC) en la

poblacin infectada por el VIH. El reconocimiento de que determinados frmacos

antirretrovirales pueden producir dao renal en algunos pacientes constituye una

preocupacin aadida.

Las consecuencias a largo plazo de la disfuncin renal crnica en los pacientes con

infeccin por el VIH no son todava bien conocidas. En la poblacin general, la enfermedad

renal crnica tiene una repercusin multiorgnica considerable, que podra tener

connotaciones especiales en los pacientes que adems estn infectados por el VIH. Por otro

lado, el descenso del filtrado glomerular (FG) obliga a ajustar las dosis de muchos frmacos

8

antirretrovirales y de otros medicamentos necesarios para el tratamiento de las

comorbilidades asociadas.

Las guas clnicas actuales recomiendan el inicio de TARV ante el diagnstico de

nefropata asociada al VIH (NAVIH), independientemente de cul sea el estado virolgico e

inmunolgico del paciente [7, 8].

La incidencia y prevalencia de ERC en los pacientes con infeccin por el VIH son

difciles de determinar y varan en funcin del tipo de estudio, de la regin geogrfica de

procedencia y de los criterios utilizados para definir la afectacin renal (estimacin del

filtrado glomerular, elevacin de la concentracin srica de creatinina, presencia de

proteinuria, etc.) [9]. Estudios realizados en el mbito de la Unin Europea sealan que la

prevalencia de infeccin por el VIH en los pacientes en dilisis es baja y se sitan alrededor

del 0.5% [10, 11, 12].

El objetivo de este documento es proporcionar recomendaciones, basadas en la

evidencia cientfica, sobre la prevencin, diagnstico y manejo de la patologa renal en los

pacientes con infeccin por el VIH, actualizando las recomendaciones para la evaluacin y

tratamiento de las alteraciones renales publicadas en Abril de 2009 por el Grupo de Estudio

de Sida (GESIDA) y la Secretara del Plan Nacional sobre el Sida [13]. En l se han

consensuado estrategias para la vigilancia, el control y la prevencin del dao renal en

pacientes infectados por el VIH.

Este documento va dirigido a todos aquellos profesionales de diferentes especialidades que

atienden a pacientes con infeccin por el VIH.

2.- Metodologa

Este documento conjunto es el resultado de la integracin de la versin actualizada del

documento previo de GeSIDA y PNS [13] y de un documento de trabajo elaborado por un

grupo ad hoc. Los documentos originales fueron redactados por expertos en Enfermedades

Infecciosas y VIH, especialistas en Nefrologa, y especialistas en Bioqumica clinica,

9

seleccionados por las Juntas Directivas del Grupo de Estudio de Sida (GESIDA), de la

Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (SEIMC), de la

Sociedad Espaola de Nefrologa (S.E.N.) y de la Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica

y Patologa Molecular (SEQC). Cada miembro del panel emiti una declaracin de conflicto

de intereses que se incluye al final de este documento. Para la integracin de los dos

documentos y la redaccin del documento conjunto se designaron tres coordinadores (uno

por GESIDA, otro por la S.E.N. y otro por la SEIMC) y un redactor general. Los

coordinadores elaboraron el temario de este documento que fue aprobado por todos los

miembros del panel. Los captulos relacionados con el VIH fueron redactados y revisados

por expertos de GESIDA, los relacionados con la patologa renal por expertos de la S.E.N. y

los aspectos referidos con las pruebas de laboratorio para el estudio de la funcin renal por

expertos de la SEQC.

El documento conjunto ha sido revisado y consensuado por los coordinadores y todos los

redactores, y sometido a una revisin externa exponindose durante un periodo de tiempo

en la web de las entidades promotoras (GESIDA, S.E.N. y SEQC) para que los

profesionales a los que va dirigido y cualquier persona interesada pudieran sugerir matices o

cambios que fueron considerados por el grupo y eventualmente incluidos.

En este documento la fuerza de la recomendacin y la calidad de la evidencia que la

sustentan se basan en el sistema GRADE (Grading of Recommendations of Assessment

Development and Evaluations) [14-19] siendo las definiciones resumidas en un documento

previo [20] En aquellas situaciones en donde no se pudo clasificar la recomendacin se

utiliz el trmino: Recomendacin basada en consenso. GESIDA, la SEN y la SEQC se

comprometen a actualizar estas guas en el futuro en funcin de la evolucin de los

conocimientos sobre este tema.

3.- CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES RENALES EN PACIENTES CON

INFECCIN POR EL VIH

10

3.1.- Tipos de enfermedad renal en los pacientes con infeccin por el VIH

La enfermedad renal en los pacientes con infeccin por VIH puede presentarse de

forma aguda o crnica (Tabla 1).

3.1.1.- Insuficiencia renal aguda:

Se caracteriza por un deterioro rpido en la funcin renal que incluye dificultad en la

eliminacin de productos txicos, agua y electrolitos.

Definimos insuficiencia o dao renal agudo como un aumento de la concentracin

srica de creatinina igual o superior a 0.3 mg/dL (26.5 mol/L) en 48 horas, o un incremento

igual o superior al 50% (x 1.5) de su valor basal en un perodo de 7 das, o una diuresis

inferior a 0.5 mL/kg/h en 6 horas [21].

La insuficiencia renal aguda (IRA) est presente en el 6 % de los pacientes

hospitalizados con infeccin por VIH, asocindose a una mortalidad del 27 % [22], por ello

se recomienda la monitorizacin estrecha de la funcin renal durante los episodios de

hospitalizacin, especialmente por causas graves [23, 24]. En pacientes ambulatorios la

prevalencia es del 10%, con una incidencia de 5,9 episodios por 100 pacientes-ao [25],

siendo secundaria a frmacos en el 33% de los casos. En general la IRA suele ser

reversible y los factores que favorecen su aparicin son similares a la poblacin general:

edad avanzada, enfermedades preexistentes, ERC, sepsis, enfermedades sistmicas

graves, infecciones agudas y crnicas, y exposicin a agentes nefrotxicos, entre ellos,

antirretrovirales y otros frmacos utilizados en el tratamiento de infecciones oportunistas [22,

26]. La inmunodeficiencia tambin se ha considerado como un importante factor de riesgo

de IRA [27]. En ocasiones puede aparecer un deterioro transitorio de la funcin renal,

favorecido por factores extrarrenales como deshidratacin, vmitos, diarrea, hipotensin,

antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o la combinacin de varios de estos factores y si la

situacin persiste puede provocar la aparicin de ERC, favorecida por el uso de frmacos

antiretrovirales potencialmente nefrotxicos [28, 29].

11

3.1.2.- Enfermedad renal crnica:

Se define por la presencia de una disminucin del FG (< 60 mL/min/1,73 m2) o de

lesin renal (presencia de proteinuria, albuminuria, alteraciones histolgicas en la biopsia, en

el sedimento urinario o en tcnicas de imagen) que persiste durante ms de tres meses [30-

31].

Recientemente, a partir de los resultados de distintos estudios clnicos que incluyen

individuos sanos (o sin ERC), individuos con riesgo de desarrollar ERC y pacientes con

ERC, la organizacin internacional KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)

[32] (tabla 2) ha establecido una nueva clasificacin pronstica de la ERC basada en los

valores de FG y albuminuria. Esta clasificacin contempla una divisin de 6 categoras de

riesgo en funcin del FG que se complementan con 3 categoras de riesgo segn el valor de

cociente albmina/creatinina en orina a partir de datos de un metaanlisis de cohortes de

poblacin general. El riesgo mostrado en la tabla con diferentes colores se ha calculado a

partir de datos de un metaanlisis de cohortes de poblacin general e incluye cinco eventos:

mortalidad global, mortalidad cardiovascular, fracaso renal tratado con dilisis o trasplante,

fracaso renal agudo y progresin de la enfermedad renal [32].

La prevalencia de ERC en pacientes con infeccin por el VIH depende de las

poblaciones estudiadas, siendo mayor en individuos de raza negra y en zonas con menor

acceso a tratamiento.

En torno al 7,1 % de los pacientes con infeccin por el VIH presenta un filtrado

glomerular estimado (FGe) < 60 mL/min/1,73 m2 [31] y en otros estudios la prevalencia de

albuminuria ha oscilado entre el 11-15,5 % [33].

Entre los factores de riesgo para la aparicin de ERC destacan la presencia de HTA,

DM, edad avanzada, factores genticos, raza negra, historia familiar de ERC, coinfeccin

por virus de la hepatitis B (VHB) o VHC, nadir de CD4 bajo, elevada carga viral del VIH y el

uso de medicacin potencialmente nefrotxica [34]. Es de destacar que a medida que la

12

poblacin con infeccin por el VIH incrementa su expectativa de vida, los factores de riesgo

cardiovascular tradicionales como la HTA y la DM toman un mayor protagonismo como

favorecedores de la aparicin de ERC.

La incidencia y prevalencia de ERC en los pacientes con infeccin por el VIH son

difciles de determinar y varan en funcin del tipo de estudio, de la regin geogrfica de

procedencia y de los criterios utilizados para definir la afectacin renal (estimacin del

filtrado glomerular, elevacin de la concentracin srica de creatinina, presencia de

proteinuria, etc.) [9]. Estudios realizados en el mbito de la Unin Europea sealan que la

prevalencia de infeccin por el VIH en los pacientes en dilisis es baja y se sita alrededor

del 0.5% (0,54 en Espaa, 61% con coinfeccin por VHC en el 2006) [10, 11, 12]. Muchos

de estos pacientes pueden tener acceso a trasplante renal.

Las causas que motivan el inicio de terapia sustitutiva renal han cambiado en los

ltimos aos. En la primera poca del Sida, la nefropata asociada al VIH (NAVIH) y las

nefropatas relacionadas con el VHB y el VHC eran las causas ms frecuentes. En la

actualidad existe un aumento de las causas relacionadas con el uso de frmacos, y con la

comorbilidad asociada, fundamentalmente DM o HTA [35, 36]. El uso generalizado del

TARV ha modificado el curso clnico de la enfermedad renal en los enfermos con infeccin

por el VIH [37].

3.1.3.- Nefrotoxicidad por frmacos antiretrovirales:

La nefrotoxicidad asociada al TARV es poco frecuente aunque es previsible que

aumente en relacin con el aumento en la esperanza de vida de los pacientes infectados por

el VIH y la presencia de comorbilidades. La etiopatogenia de la toxicidad renal de los

frmacos antirretrovirales se debe principalmente a alteraciones funcionales de las protenas

transportadoras en las clulas epiteliales del tbulo contorneado proximal, toxicidad

mitocondrial, lesin vascular y precipitacin de cristales a nivel tubular. En la mayora de

casos los frmacos implicados en la toxicidad renal son los inhibidores de la transcriptasa

inversa anlogos a nuclesidos (ITIAN) y en particular el TDF y los inhibidores de la

13

proteasa (IP). Algunos IP (ATV y LPV) se han asociado a un mayor riesgo de disminucin

del filtrado glomerular estimado, aunque este efecto clnico es controvertido y podra

deberse a la interaccin de RTV con TDF cuando se administran concomitantemente [38-

44].

En el caso de los ITIAN, TDF es el principal frmaco implicado en nefrotoxicidad,

cuya excrecin est mediada por la accin de protenas transportadoras que ayudan a

eliminar el frmaco a la luz tubular para aparecer en orina. El bloqueo de dichas protenas

puede favorecer la acumulacin del frmaco a nivel de la clula tubular renal y

nefrotoxicidad [45, 46]. La toxicidad por TDF puede producir disfuncin tubular proximal y

necrosis tubular aguda, con posibilidad de progresin a ERC. La disfuncin tubular proximal

o sndrome de Fanconi incluye fosfaturia, glucosuria con normoglicemia, acidosis tubular

renal con anin gap normal, aminoaciduria, proteinuria tubular e insuficiencia renal a medio-

largo plazo. Los signos ms precoces son fosfaturia, acidosis metablica y glucosuria. La

toxicidad de TDF suele ser reversible al retirar el frmaco, aunque la recuperacin puede no

ser completa [47]. En el caso de los IP (indinavir IDV- y atazanavir ATV- principalmente) la

toxicidad renal se produce por la baja solubilidad de dichos frmacos en orina a

determinadas condiciones de pH, causando cristaluria y obstruccin tubular. La toxicidad por

cristales es ms frecuente con IDV, muy poco utilizado en la actualidad, que es soluble en

orina cida, pero relativamente insoluble en orina alcalina, favorecindose en esta ltima

situacin la formacin de cristales [48]. La precipitacin de cristales en orina tambin se ha

descrito con darunavir (DRV) [49].

Algunos de los nuevos frmacos antirretrovirales interfieren con la secrecin tubular activa

de creatinina. Se han identificado interacciones con el transporte de la creatinina con

rilpivirina [50], dolutegravir [51] y el potenciador farmacocintico cobicistat [52, 53]. Mientras

que rilpivirina y dolutegravir inhiben principalmente el transportador renal de cationes

orgnicos tipo 2 (OCT2) [50, 51], cobicistat inhibe sobre todo el transportador de expusin

de txicos y frmacos tipo 1 (MATE1) [53]. Esta interaccin con los transportadores

implicados en la secrecin tubular de creatinina puede causar incrementos ligeros de la

14

creatinina srica y la consecuente disminucin del filtrado glomerular estimado que no

traducen decrementos reales en el FG [51, 54]. Si bien en la mayora de los ensayos

clnicos realizados hasta ahora no se han identificado seales de que la coadministracin de

estos frmacos incremente significativamente el riesgo de desarrollar toxicidad tubular con

tenofovir, la informacin disponible sobre la seguridad renal de estas combinaciones es

todava limitada y podra haber diferencias entre los distintos frmacos. En uno de los

ensayos clnicos de desarrollo de la coformulacin de

tenofovir/emtricitabina/cobicistat/elvitegravir (TDF/FTC/COBI/EVG), el estudio GS-236-0103,

en el anlisis a las 96 semanas, 10 (1,4%) pacientes en el grupo de TDF/FTC/COBI/EVG (n

= 701) y 2 (0,6%) en el grupo comparador que reciba

tenofovir/emtricitabina/atazanavir/ritonavir (TDF/FTC/ATV/r) (n = 355) tuvieron que

discontinuar la pauta asignada debido a una reaccin adversa renal. De estas

discontinuaciones, 7 en el grupo de TDF/FTC/COBI/EVG y 1 en el de TDF/FTC/ATV/r

sucedieron en las primeras 48 semanas [55, 56]. El perfil de toxicidad renal observado con

TDF/FTC/COBI/EVG fue similar al descrito previamente con tenofovir y consisti

principalmente en una tubulopata proximal, generalmente reversible con la retirada del

frmaco. De los 4 pacientes que presentaron sndrome de Fanconi en el ensayo GS-236-

0103, dos tenan alteracin basal de la funcin renal (aclaramiento de creatinina

estimado

15

receptores AT1 de la angiotensina II)] en determinadas situaciones como FG disminudo) o

por produccin de cristaluria. En la Tabla 3 se resumen los medicamentos no

antirretrovirales potencialmente nefrotxicos y el mecanismo de lesin renal.

La administracin de IECAs o ARA II puede asociarse a deterioro renal en determinadas

situaciones clnicas (ver apartado: 7.2.3.3.3), en cambio son frmacos especialmente tiles

en el caso de proteinuria o en el tratamiento de la HTA. Igualmente los AINES pueden

producir deterioro hemodinmico en pacientes con funcin renal disminuida, si se

administran largos periodos de tiempo o en asociacin con otros frmacos que interfieran en

la hemodinmica glomerular o potencialmente nefrotxicos como tenofovir (ver apartado

7.7.2). Los AINES podran administrarse si es estrictamente necesario en pacientes con

funcin renal normal, que no reciban simultneamente frmacos que alteren la

hemodinmica glomerular y durante periodos cortos de tiempo. Estos frmacos deben

emplearse con gran precaucin (ver apartado: 7.2.3.3.3) en pacientes con insuficiencia

renal, ajustar cuidadosamente su dosis y vigilar estrechamente la evolucin de la funcin

renal durante su uso. En la seccin 9 se tratar de forma especfica el ajuste de frmacos

antiretrovirales y no antiretrovirales segn FGe.

3.2.- Enfermedades renales ms frecuentes en pacientes con infeccin por el VIH

Los pacientes con infeccin por el VIH pueden desarrollar diversas nefropatas

glomerulares, vasculares, tbulo-intersticiales y obstructivas relacionadas en algunos casos

con el propio virus, con los frmacos administrados o con las co-infecciones que padecen.

3.2.1.- Nefropatas glomerulares y vasculares

El espectro de la patologa glomerular en pacientes con infeccin por el VIH depende de la

raza, el estado de control del VIH y de la presencia o no de infecciones acompaantes,

como el VHC. Sin duda ha variado en los ltimos aos de tal forma que se ha observado

una menor incidencia de NAVIH y un mayor predominio de la hialinosis segmentaria y focal

16

clsica, asociada a mayor edad y a un mayor nmero de factores de riesgo cardiovascular

[57].

3.2.1.1.- Nefropata asociada al VIH.

Este tipo de afeccin glomerular es la nefropata asociada al VIH mejor caracterizada. Es

mucho ms frecuente en pacientes de raza negra que en los de raza caucsica (12:1) [58,

59]. Aunque las descripciones iniciales asociaron la aparicin de NAVIH a estadios

avanzados de la infeccin por el VIH, puede desarrollarse tambin en pacientes

asintomticos [60]. La manifestacin central de la NAVIH es una proteinuria importante,

generalmente superior a 2-3 g/24h, y que frecuentemente llega a rango nefrtico (>3.5g/24h)

[58, 61]. Pese a ello, la repercusin clnica de la proteinuria (edema, hipoalbuminemia,

hiperlipidemia) es menor que en pacientes con otras causas de sndrome nefrtico. El

sedimento urinario es poco expresivo, si bien en muchos pacientes se observa

microhematuria y leucocituria poco importantes. A pesar de la caracterstica tendencia a la

HTA de los pacientes de raza negra con enfermedades renales, la hipertensin no siempre

acompaa al sndrome nefrtico de la NAVIH. El tamao de los riones es normal o incluso

est aumentado y es caracterstica su marcada hiperecogenicidad. La evolucin de la

NAVIH sin TARV es desfavorable, con un rpido desarrollo de insuficiencia renal que

requiere dilisis dentro del primer ao del diagnstico, y con una elevada mortalidad [62

Desde la introduccin del TARV combinado el curso clnico suele ser considerablemente

ms lento [63]. Su sustrato histolgico es una glomeruloesclerosis focal de carcter

colapsante con una intensa afectacin tubulointersticial y dilatacin de los tbulos renales,

que en ocasiones forman autnticos pseudoquistes [64]. La inmunofluorescencia renal suele

mostrar depsitos de carcter inespecfico de IgM y C3. No se observan depsitos de

inmunocomplejos, lo cual constituye un dato importante para el diagnstico diferencial.

Respecto a la patogenia, se considera que existe una implicacin directa del propio VIH en

la produccin de las alteraciones celulares glomerulares [65]. Junto a esto, una mutacin

17

gentica recientemente identificada (locus MYH9-APOL1) muy frecuente en pacientes

afroamericanos, explica la asociacin del NAVIH con la raza negra [66].

Aunque no existen ensayos clnicos controlados, datos de estudios observacionales

sugieren que el TARV reduce el riesgo de desarrollar NAVIH y mejora el pronstico de los

pacientes que ya han desarrollado dicha nefropata [63, 67-70].

El bloqueo del sistema renina-angiotensina mediante IECAs o ARA-II induce un efecto

antiproteinrico y renoprotector en los pacientes con NAVIH, comparable al observado en

otras nefropatas [71] y puede retrasar la progresin de la insuficiencia renal. Algunos

estudios han mostrado un descenso de la proteinuria y una tendencia a la estabilizacin o

enlentecimiento del dao renal en los pacientes con NAVIH tratados con esteroides. Sin

embargo, el tratamiento esteroideo puede acompaarse de efectos secundarios importantes

y frecuentes, sobre todo en los enfermos con mayor deterioro de la inmunidad [72].

El tratamiento de la NAVIH incluye TARV, IECAs o ARA II y glucocorticoides. Los IECAs o

ARA II estn indicados si hay hipertensin arterial o proteinuria [71]. Los corticoides no se

usan de rutina en estos pacientes, y aunque algunos pequeos ensayos clnicos han

mostrado beneficio, se deben administrar solo en pacientes con pacientes con enfermedad

renal progresiva a pesar del TARV y ARA II o IECAs [72]. La histologa en la biopsia puede

informar de parmetros que requieran tratamiento con esteroides (por ejemplo semilunas) .

3.2.1.2.- Glomerulonefritis mediadas por inmunocomplejos.

Adems de la NAVIH, los pacientes con infeccin por el VIH presentan una mayor incidencia

de otras glomerulonefritis (GN) cuya patogenia es generalmente atribuida al depsito

glomerular de inmunocomplejos. En las GN por inmunocomplejos no existe la predisposicin

por la raza negra tpica de la NAVIH (de hecho son ms prevalentes en sujetos de raza

blanca) y han sido observadas sobre todo en pases europeos [73-75]. La histologa renal

observada en estos pacientes es muy variada, incluye formas proliferativas (10-80%), lupus-

like, y mixtas proliferativas o esclerosas. En ocasiones no se asocian directamente con la

18

infeccin por VIH sino con otras coinfecciones como la producida por el VHB o el VHC

relacionadas con una gran variedad de enfermedades renales como la glomerulonefritis

membranoproliferativa con crioglobulinemia o la nefropata membranosa. La nefropata IgA

(glomerulonefritis mesangial por depsitos de IgA) es una de las nefropatas por

inmunocomplejos ms frecuente en los pacientes con infeccin por VIH en Europa.

Las manifestaciones clnicas de las GN por inmunocomplejos suelen ser muy evidentes

(hematuria macroscpica, edema, fracaso renal agudo, HTA grave) aunque existen tambin

casos de presentacin ms larvada que son diagnosticados de manera casual (p.ej.,

proteinuria no nefrtica, microhematuria o deterioro lentamente progresivo de la funcin

renal). En algunos casos de GN membranoproliferativa las manifestaciones extrarrenales de

la crioglobulinemia destacan en la presentacin clnica, con prpura, manifestaciones

digestivas e incluso hemorragia alveolar. En estos pacientes puede aparecer un fracaso

renal agudo (FRA) unido a la hematuria y proteinuria, encontrndose en la biopsia renal,

adems de las tpicas lesiones de GN membranoproliferativa, un depsito de crioglobulinas

en las luces de los capilares glomerulares. Las crioglobulinas asociadas al VHC son

generalmente del tipo mixto (IgG-IgM). Se detectan crioglobulinas circulantes en la mayora

de casos, junto con factor reumatoide elevado y descenso del complemento, sobre todo C4.

Este perfil clnico-serolgico es muy similar al de las GN membranoproliferativas asociadas

al VHC en pacientes sin infeccin por el VIH. Se considera que son GN inducidas

patognicamente por el VHC, sin que la presencia concomitante del VIH juegue un papel

patognico destacable [75-77].

Aunque el perfil clnico puede orientar hacia el tipo de GN (Tabla 4), para el diagnstico

definitivo se requiere una biopsia renal. La indicacin de biopsia debe ser siempre

individualizada, sopesando el riesgo del procedimiento y los beneficios clnicos que sus

resultados pueden aportar al paciente. Este aspecto se comenta en el punto 7 (indicaciones

de biopsia renal).

19

Los datos disponibles sobre el tratamiento de las GN mediadas por inmunocomplejos en

pacientes con infeccin por el VIH son muy limitados. La informacin sobre su historia

natural es todava muy escasa y se desconoce si puede modificarse mediante las

intervenciones teraputicas empleadas en pacientes sin infeccin por el VIH (esteroides,

inmunosupresores, anticalcineurnicos). El efecto del tratamiento con interfern y ribavirina

sobre la evolucin de las nefropatas asociadas al VHC en pacientes infectados por el VIH

es en gran medida desconocido. Las recomendaciones teraputicas se basan en la

experiencia con el tratamiento de las GN membranoproliferativas asociadas al VHC en

pacientes monoinfectados. Existen series de casos en las que un tratamiento antivrico

eficaz (negativizacin mantenida del ARN del VHC en el plasma) ha ido seguido de una

mejora de las manifestaciones renales [77, 78]. Sin embargo, la crioglobulinemia puede

persistir durante largos perodos tras la negativizacin del ARN-VHC plasmtico y ser

sintomtica. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha producido una mejora

prolongada de las manifestaciones renales en casos de GN membranoproliferativa en

pacientes monoinfectados en los que no se haba logrado controlar virolgicamente el VHC

[78].

3.2.1.3.- Nefropata diabtica y nefropata hipertensiva

Durante los ltimos 20 aos, en la poblacin general se ha producido un aumento de la

frecuencia de enfermedad renal terminal secundaria a nefropata diabtica y

nefroangiosclerosis hipertensiva, llegando a representar el 70% de todos los casos de

enfermedad renal terminal diagnosticados. Las complicaciones metablicas del TARV

(dislipemia, alteraciones de la grasa corporal, resistencia a la insulina, DM) y el

envejecimiento de la poblacin infectada sugieren que el dao renal secundario a diabetes e

hipertensin puede tener cada vez mayor importancia en los pacientes con infeccin por el

VIH [79]. En algunas series de biopsias renales de pacientes con infeccin por el VIH se ha

20

comunicado la presencia de nefropata diabtica en el 6% de los casos y nefropata

hipertensiva con nefroangioesclerosis en el 4% de las biopsias [80, 81].

Teniendo en cuenta que en los pacientes con infeccin por el VIH se ha descrito una

elevada prevalencia de albuminuria (un predictor establecido de enfermedad cardiovascular

y renal) y se ha observado una estrecha asociacin entre la cuanta de la microalbuminuria y

los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como la resistencia insulnica y la HTA

[82], cabe esperar una creciente incidencia de nefropata diabtica e hipertensiva en estos

enfermos en los prximos aos.

3.3.1.4.- Microangiopata trombtica.

La incidencia de microangiopata trombtica (MAT), con afeccin renal y/o neurolgica,

probablemente es ms alta en los pacientes con infeccin por el VIH que en la poblacin

general [83-86]. Diversas protenas del VIH pueden daar directamente la clula endotelial,

induciendo apoptosis [84] y en animales de experimentacin infectados por el VIH se

desarrolla frecuentemente MAT, lo que hace sospechar que el propio VIH puede jugar un

papel clave en el dao endotelial asociado a la MAT [87]. El curso clnico es agresivo y el

pronstico sombro. La clnica es similar a la observada en los casos de MAT en pacientes

sin infeccin por el VIH [83-86].

La mayora de pacientes son varones y jvenes y el deterioro progresivo de la funcin renal

se acompaa de los hallazgos hematolgicos tpicos de la MAT: anemia con esquistocitos

en sangre perifrica, trombopenia, LDH elevada y haptoglobina reducida. Aunque la mayora

de los casos presentan un deterioro manifiesto y rpidamente progresivo de la funcin renal,

de manera similar a los cuadros de sndrome hemoltico-urmico, en otros puede haber

manifestaciones neurolgicas predominantes, como ocurre en la prpura trombtica

trombocitopnica. El deterioro de funcin renal, si no hay un proceso glomerular

concomitante, puede manifestarse por oligoanuria progresiva con escasa proteinuria y

anomalas urinarias leves. En otros casos, por el contrario, puede observarse hematuria

21

macroscpica y proteinuria en rango nefrtico. La biopsia renal muestra cambios similares a

los de la MAT idioptica. En la mayora de los casos se produce insuficiencia renal

irreversible y la mortalidad es muy elevada. Las plasmafresis, la administracin de plasma

fresco y ms recientemente el eculizumab, un inhibidor especfico del complejo de ataque

del Complemento, son los tratamientos recomendados en el Sndrome hemoltico urmico

[88], pero no existe informacin acerca de su posible eficacia en la MAT asociada a

infeccin VIH.

3.2.1.4.- Hipertensin arterial maligna.

La HTA maligna se define por la presencia de cifras muy elevadas de presin arterial con

retinopata hipertensiva grado III o IV. Se ha descrito asociada a diversas enfermedades

glomerulares en pacientes con infeccin por el VIH [89, 90], entre ellas la nefropata IgA, GN

membranoproliferativa, nefropata membranosa y glomeruloesclerosis focal. Es bien

conocida la relacin entre HTA maligna y MAT. La MAT puede acompaarse de HTA

maligna y por su parte la HTA maligna puede poner en marcha una MAT. El control estricto

de la presin arterial (PA), con un uso precoz y en dosis elevadas de bloqueantes del

sistema renina-angiotensina (IECA o ARA-II) permite la mejora del FRA que acompaa a la

mayora de casos con HTA esencial malignizada [91]. No obstante, el pronstico de la

hipertensin maligna asociada a infeccin por el VIH es considerablemente peor.

3.2.2.- Nefropatas tubulares e intersticiales

Los pacientes con infeccin por el VIH pueden presentar una amplia variedad de nefropatas

tubulares e intersticiales, las principales se describen en los apartados siguientes.

3.2.2.1.- Necrosis tubular aguda.

En muchos FRA prerrenales secundarios a enfermedades intercurrentes cuando no se

corrige rpida y adecuadamente la causa subyacente puede producirse una necrosis tubular

22

aguda. As mismo, la nefrotoxicidad tubular intrnseca de determinados medicamentos y de

los contrastes yodados radiolgicos puede causar necrosis tubular en los pacientes con

infeccin por el VIH. La recuperacin puede precisar das o semanas, segn el grado de

lesin, aunque no siempre es completa. Debe considerarse la necrosis tubular aguda ante

un FRA progresivo, habitualmente, aunque no siempre, con diuresis conservada, en el

contexto de un paciente sptico y/o hemodinmicamente inestable, o cuando se han

administrado contrastes yodados o alguno de los frmacos potencialmente implicados, como

AINES, bloqueantes de la angiotensina, aminoglucsidos, trimetopin-sulfametoxazol,

pentamidina, anfotericina B, foscarnet, cidofovir o TDF.

3.2.2.2.- Nefropatas tubulares por frmacos.

El sndrome de Fanconi es la expresin clnica mejor caracterizada de la lesin y disfuncin

de las clulas tubulares proximales del rin. La forma ms florida se caracteriza por un

defecto generalizado en la reabsorcin a nivel del tbulo proximal, propiciando la prdida

urinaria de fosfato, calcio, urato, aminocidos, glucosa y bicarbonato, entre otros. Esto

puede expresarse como fosfaturia y uricosuria desproporcionadas, con desarrollo de

hipofosfatemia e hipouricemia, aminoaciduria, glucosuria a pesar de normoglucemia y

acidosis tubular renal tipo II (acidosis metablica con anion-gap normal), as como

proteinuria de tipo tubular, habitualmente menor de 2 g/da, hipopotasemia, y poliuria y

polidipsia por incapacidad de concentrar la orina. Cuando adems de la lesin funcional de

la clula tubular proximal se aade lesin estructural y apoptosis de la misma, se desarrolla

necrosis tubular e insuficiencia renal, que si se prolonga en el tiempo por persistencia de la

noxa inicial puede cronificarse. Lo habitual, sin embargo, es que el cortejo sindrmico se

presente de forma incompleta, principalmente en forma de hipofosfatemia, glucosuria

normoglucmica y proteinuria variables.

Las causas de sndrome de Fanconi, completo o parcial, son mltiples, con dos

grupos principales: las causas congnitas, de presentacin en la infancia, y las adquiridas,

de predominio en la edad adulta, relacionadas con paraproteinemias, enfermedades

23

tubulointersticiales y frmacos o txicos (Tabla 5). En los pacientes con infeccin por el VIH

la causa ms frecuente de sndrome de Fanconi es el uso de frmacos, principalmente el

TDF [92, 93] y con menor frecuencia otros anlogos de nuclesidos, como didanosina (ddi) y

estavudina (d4T) [94-96]. Otros frmacos cuya asociacin con el sndrome de Fanconi ha

sido bien establecida son el adefovir, utilizado para el tratamiento de la infeccin por el VHB,

y el cidofovir, empleado para tratar las infecciones por citomegalovirus.

Se han identificado diversos factores de riesgo para desarrollar nefrotoxicidad con el

uso de TDF, entre ellos la presencia de ERC previa, la administracin conjunta con otros

frmacos nefrotxicos, un peso corporal bajo, una mayor edad y un recuento bajo de

linfocitos CD4 [97]. En algunos estudios el antecedente de infecciones oportunistas, la

presencia de comorbilidad, la HTA, la administracin de AINEs [98], el dolor crnico (un

marcador de uso de AINEs), el uso simultneo de ddi y la co-administracin de IP

potenciados [99-103] se han asociado tambin con un mayor riesgo de nefrotoxicidad con el

uso de TDF. Los IP potenciados pueden disminuir el aclaramiento renal de TDF y favorecer

su acumulacin en las clulas del epitelio tubular [104]. En una revisin reciente de 164

casos de sndrome de Fanconi asociado a TDF, el 84% estaban recibiendo

simultneamente IP, en la mayora de los casos potenciados con ritonavir (RTV) [92]. Por

ltimo, determinados polimorfismos en los genes que codifican las protenas transportadoras

de TDF en las clulas de los tbulos proximales renales, concretamente determinados

haplotipos del gen ABCC2 (MRP2) y del ABCC4 (MRP4) [105-107] se han asociado tambin

con un mayor riesgo de nefrotoxicidad con el uso de este frmaco.

3.2.2.3.- Nefritis intersticial inmunoalrgica.

Adems de lesin tubular directa, algunos frmacos pueden causar FRA como

consecuencia de una reaccin inmunoalrgica caracterizada por un infiltrado intersticial

difuso rico en eosinfilos. La presencia de eosinofilia perifrica, rash cutneo y febrcula

debe de sugerir este diagnstico en un paciente con FRA de causa no clara, particularmente

24

en presencia de proteinuria no nefrtica, leucocituria y cilindros leucocitarios en ausencia de

infeccin urinaria y ante el inicio reciente de un nuevo tratamiento [108]. La biopsia renal es

la nica forma de establecer el diagnstico, aunque en pacientes ancianos o con problemas

graves asociados, es frecuente optar por un tratamiento emprico sin biopsia renal [108]. La

rpida retirada del frmaco causante es la base principal del tratamiento. Junto a ello, un

ciclo corto de esteroides (de 4-6 semanas) favorece la recuperacin completa de la funcin

renal [109]. Los antibiticos y los AINEs son los frmacos que con ms frecuencia causan

nefritis inmunoalrgica, aunque cualquier frmaco, y entre ellos los antirretrovirales, pueden

desencadenarla [110].

3.2.2.4.- Nefropata obstructiva intrarrenal por depsito de cristales.

Se produce por el depsito masivo y potencial obstruccin de cristales a nivel tubular tras el

tratamiento con frmacos con baja solubilidad en orina, sobre todo ante elevadas

concentraciones y determinados pH urinarios [111]. Los frmacos implicados en los

pacientes con infeccin por el VIH pueden ser la sulfadiazina, IDV, ATV, foscarnet y aciclovir

a dosis altas. Con IDV y ATV se ha descrito tambin nefrolitiasis por acmulo de los mismos

cristales excretados. Se ha descrito la presencia de cristaluria en pacientes tratados con

DRV [111], pero hasta ahora no se ha documentado casos de nefropata obstructiva por

depsito de cristales en pacientes tratados con este IP. Una buena hidratacin es importante

para prevenir y tratar esta complicacin, que suele ser reversible, aunque la reaccin

inflamatoria de los propios cristales puede provocar mayor o menor grado de lesin tbulo-

intersticial crnica persistente.

3.2.2.5.- Rabdomilisis.

La lesin muscular aguda producida por frmacos, isquemia secundaria a sndromes

compartimentales, sepsis o trastornos hidroelectrolticos, no es infrecuente en los enfermos

25

con infeccin por el VIH. La mioglobina liberada y filtrada en el glomrulo produce un FRA

caracterstico, con orinas oscuras, elevacin masiva de enzimas musculares y obstruccin y

necrosis de los tbulos renales por cilindros de mioglobina.

3.2.3. Insuficiencia renal crnica inespecfica

Adems de los procesos glomerulares y tbulointersticiales, cuyas manifestaciones clnicas

son en general muy evidentes, se est describiendo en los ltimos aos una elevada

incidencia de ERC en los pacientes con infeccin por el VIH, caracterizada por un descenso

del FG de severidad variable, no acompaado de proteinuria significativa o de alteraciones

del sedimento que sugieran enfermedad glomerular. La causa de la ERC en estos casos es

probablemente multifactorial: en algunos pacientes puede ser la secuela de episodios

previos de FRA resueltos de manera incompleta y en otros, el efecto nefrotxico de

determinados tratamientos mantenidos durante aos, incluidos ciertos frmacos

antirretrovirales. El cuadro clnico-analtico de esta forma de ERC en los pacientes con

infeccin por el VIH es muy similar al de la enfermedad renal crnica silenciosa u oculta,

cuya incidencia entre sujetos de edad avanzada, por otra parte normales, es elevada (hasta

un 10-33 % de sujetos mayores de 70 aos) [112]. En la poblacin general, esta epidemia

de ERC oculta se ha puesto en relacin con trastornos crnicos (HTA, DM), adems de los

cambios renales atribuibles al envejecimiento. Es posible que estos mismos factores

intervengan en los pacientes con infeccin por el VIH a una edad ms precoz, por

mecanismos an no bien conocidos. Es interesante destacar que en grupos de pacientes

con infeccin por el VIH que no han recibido TARV, tambin se ha descrito esta elevada

prevalencia de ERC, sin que la HTA o la DM la expliquen de forma satisfactoria [113] .

4.- Evaluacin renal del paciente con infeccin por el VIH

La prevencin del dao renal en pacientes con infeccin por el VIH debe incluir la actuacin

sobre los factores de riesgo de ERC potencialmente modificables (Tabla 6), la deteccin de

26

la ERC oculta, la identificacin de la etiologa de la ERC y la actuacin sobre los factores

que influyen en el desarrollo de la ERC (tabla 6) como en su progresin (tabla 7) con

particular atencin a los frmacos, tanto antirretrovirales como otros empleados para tratar

las complicaciones asociadas a la infeccin por VIH. La evaluacin peridica tanto de la

funcin renal, como de la presencia de marcadores de lesin renal, tiene como objetivos: la

deteccin precoz de enfermedad renal, su seguimiento y el ajuste de dosis de frmacos

nefrotxicos o de eliminacin renal.

Desde el punto de vista operativo, en estas recomendaciones las pruebas empleadas

para evaluar la funcin renal se han clasificado en estudio renal bsico o cribado, que se

recomienda efectuar a todos los pacientes con infeccin por el VIH, y estudio renal

ampliado, que debe realizarse en pacientes seleccionados. Conviene recordar la

importancia de recoger en la anamnesis los antecedentes personales o familiares de

nefropatas y los factores que implican un mayor riesgo para su desarrollo (Tablas 6-7) y el

registro de la presin arterial y el peso corporal.

El estudio renal bsico incluir la medida de la concentracin srica de creatinina y

la estimacin del filtrado glomerular, medida del cociente protena/creatinina (CPC) y CAC

(en caso de DM o HTA), ambos en la primera orina de la maana, sedimento urinario y

evaluacin bsica de la funcin tubular (concentracin srica de fosfato, proteinuria ya

descrita y glucosuria mediante tira reactiva) (Tabla 8).

Estudio renal ampliado: Cuando se haya detectado una alteracin en el estudio

bsico, ya sea por alteracin del FG, descenso del fosfato srico o presencia de proteinuria,

glucosuria o hematuria, debe tratar de identificarse la causa y determinar los factores

asociados y el pronstico. En estos casos puede requerirse un estudio ampliado

marcadores en sangre y orina (Tabla 8) y eventualmente pruebas de imagen y biopsia

renal.

As en el caso de posible afectacin tubular secundaria a toxicidad por antirretrovirales se

determinarn en suero las concentraciones de urato, potasio y bicarbonato (o equilibrio

cido-base), y en orina las concentraciones de fosfato, urato, potasio y se realizarn los

27

calculos de excrecin fraccional y reabsorcin tubular de fosfato y urato. En caso de

sospecha de enfermedad glomerular se realizarn estudios especficos segn se sospeche

una glomerulopata primaria o secundaria: enfermedad glomerular por inmunocomplejos,

nefropata lpica, diabtica, hipertensiva, etc.

A continuacin se describen detalladamente cada una de las pruebas de laboratorio

a realizar en la evaluacin de la funcin renal del paciente con infeccin por el VIH.

4.1-. La medida de la concentracin srica de creatinina y la estimacin del filtrado

glomerular mediante la ecuacin CKD-EPI

La concentracin srica de creatinina es la magnitud biolgica ms utilizada para la

valoracin de la funcin renal; sin embargo, presenta una importante variabilidad biolgica

interindividual debida, principalmente, a diferencias en la edad, el sexo y la masa muscular

que limita la utilidad de los valores de referencia poblacionales en la deteccin precoz de

alteraciones de la funcin renal.

Las ecuaciones de estimacin del FG que incluyen, adems de la concentracin

srica de creatinina, otras variables como la edad, el sexo y el grupo racial son

consideradas, en la actualidad, la mejor forma de evaluar la funcin renal. En los pacientes

con infeccin por el VIH, igual que en el resto de la poblacin, se aconseja la estimacin del

FG mediante la ecuacin CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

[114]. Esta ecuacin ha mostrado su superioridad frente a otras ecuaciones de estimacin

del FG basadas en la concentracin srica de creatinina (MDRD, Modification of Diet in

Renal Disease), cistatina C o en la combinacin de ambas [115-117]. La ecuacin CKD-EPI

infraestima menos que la ecuacin de MDRD el verdadero valor del FG lo que permite

ampliar hasta 90 mL/min/1.73m2, los valores de FGe que pueden ser informados mediante

esta ecuacin [118]. Esto puede ser de gran inters en los pacientes con infeccin por el

VIH, ya que en algunos casos puede requerirse un ajuste ajuste de frmacos en tramos del

FGe entre 60 y 90 mL/min/1,73m2, situacin que no era posible con MDRD porque esta

28

ecuacin proporcionaba resultados con una mayor dispersin especialmente con FGe

superior a 60 ml/min/1,73 m2, por ello con dichos valores solo se informaba como > 60

mL/min/1,73m2 sin especificar un valor absoluto.

En los ltimos aos se ha producido la estandarizacin de la mayora de los

procedimientos de medida de creatinina con el objetivo de disminuir su variabilidad y la

repercusin de sta sobre la estimacin del FG [119]. La estandarizacin tiene

consecuencias sobre el tipo de ecuacin a utilizar [120]. En la actualidad, la mayora de los

laboratorios clnicos espaoles informan el valor del FG mediante las ecuaciones MDRD-

IDMS (dilucin isotpica espectrometra de masas) o MDRD, en funcin de si el mtodo de

medida de creatinina se encuentra o no estandarizado [121].

En la actualidad la ecuacin CKD-EPI, para mtodos de creatinina estandarizados,

est reemplazando a MDRD-IDMS en los informes del laboratorio. Durante este proceso de

transicin pueden ser utilizadas ambas ecuaciones (Tabla 9). La ecuacin de Cockcroft-

Gault (CG) [122], clsicamente utilizada para el ajuste de dosis de frmacos, no puede ser

re-expresada para los mtodos actuales de medida de creatinina por lo que no debera ser

usada. Las ecuaciones CKD-EPI o MDRD-IDMS pueden ser utilizadas con este fin ya que

se basan en procedimientos de medida de creatinina estandarizados, correlacionan mejor

con el FG medido que CG para valores de FG < 60 mL/min/1,73m2, que son los ms

susceptibles de ajuste de dosis y estn disponibles en la mayora de los informes de los

laboratorios clnicos, al contrario que CG [123-125].

Por otra parte, para cualquier valor de FG, MDRD o CKD-EPI son ms precisas que

CG [21, 30, 121]. Otro problema es la falta de estudios que hayan utilizado el FG estimado

para el ajuste de frmacos ya que hasta ahora la mayora expresan los ajustes segn

aclaramiento de creatinina estimado por frmula de CG. Recientemente un estudio ha

mostrado la validez de MDRD para el auste de frmaco, siendo incluso superior a CG [125].

Algunas guas para ajuste de la dosis de TARV [126] ya utilizan la ecuacin de MDRD,

indicando que se puede utilizar como alternativa la ecuacin de CG. Probablemente en

29

breve, las guas para el ajuste de frmacos utilizarn FG estimado segn las

recomendaciones de las sociedades cientficas utilizando MDRD o CKD-EPI.

La medida de la concentracin srica de cistatina C se ha propuesto como un marcador til

para valorar la funcin renal ya que su concentracin es independiente de la masa muscular,

es filtrada por el glomrulo y completamente reabsorbida por el tbulo renal [127]. Sin

embargo, algunos estudios han mostrado incrementos sricos de cistatina C, en pacientes

con infeccin por el VIH, asociados a elevadas concentraciones de protena C reactiva (un

marcador de inflamacin que puede estar elevado en los pacientes con infeccin por el VIH),

una elevada carga viral y un recuento bajo de linfocitos CD4+ [128]. Los escasos estudios

realizados en pacientes con infeccin por el VIH, la heterogeneidad en los resultados

obtenidos (en parte explicados por los diferentes mtodos utilizados para la medida del FG,

creatinina y cistatina C) [116, 117, 129-132] y su elevado coste, no permiten, por el

momento, la recomendacin de inclusin de la cistatina C como marcador de funcin renal

en el cribado y seguimiento de pacientes con infeccin por el VIH.

La medida del aclaramiento de creatinina (utilizando orina de 24 horas), no aporta

ninguna ventaja sobre la estimacin del FG mediante una ecuacin, est sujeto a una mayor

variabilidad, adems de los inconvenientes que presenta para los pacientes la recogida de

orina de 24 horas. Su uso debera quedar relegado para aquellas situaciones en las que la

utilizacin de una ecuacin de estimacin del FG no es adecuada, como: individuos que

siguen dietas especiales, pesos extremos (ndice de masa corporal < 19 kg/m2 o > 35

kg/m2), alteraciones importantes en la masa muscular o hepatopata grave [133].

En individuos con infeccin por el VIH, la concentracin srica de creatinina y por

consiguiente el valor del FG estimado mediante las ecuaciones que la incluyen, puede verse

afectados por factores no debidos a alteraciones reales del FG. As, los pacientes con una

disminucin importante de la masa muscular, malnutricin intensa, o hepatopata avanzada

secundaria a la infeccin por VHC o VHB pueden presentar descensos en la concentracin

srica de creatinina con la consiguiente sobrestimacin del valor del FGe. As mismo,

existen determinados frmacos que pueden provocar una elevacin de la concentracin de

30

creatinina por inhibicin de su secrecin activa tubular. Este efecto provoca un descenso

espurio del FGe por las ecuaciones MDRD y CKD-EPI sin que exista una verdadera

disminucin del FG real. Los principales frmacos implicados y que pueden ser prescritos en

los pacientes con infeccin por el VIH son el trimetoprin (habitualmente coformulado con

sulfametoxazol), la cimetidina (anticido poco prescrito en la actualidad) y diversos frmacos

antiretrovirales de nueva generacin como rilpivirina (RPV) y dolutegravir (DTG) o

potenciadores de los mismos como el cobicistat (COB) [134, 135]. Diversos estudios han

objetivado que su utilizacin se acompaa de un incremento discreto de la concentracin

srica de creatinina, sin alteracin del FG medido por mtodos isotpicos. Esta

caracterstica puede generar preocupacin al clnico sobre todo si se administra

conjuntamente con frmacos potencialmente nefrotxicos, como por ejemplo TDF. Ni la

estimacin del FG mediante las ecuaciones que incluyen la concentracin srica de

creatinina ni el clculo del aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas son tiles en

estas circunstancias. En estos casos la utilizacin de otros marcadores de funcin renal

(como la concentracin srica de cistatina C) o mtodos isotpicos, ms complejos, si se

requiere una medida exacta del FG, podran ser de utilidad. Estos mtodos, adems de ser

costosos, no estn al alcance de todos los centros.

Para diferenciar entre una elevacin de la creatinina debido a un bloqueo de su

secrecin tubular o una elevacin por un deterioro real del FG debern tenerse en cuenta

las siguientes consideraciones:

1.- Debe conocerse el potencial efecto de los frmacos referidos sobre la concentracin

srica de creatinina.

2.- El incremento de la concentracin srica de creatinina debido al bloqueo de su secrecin

tubular:

debe ser leve, habitualmente < 30% de la concentracin de creatinina inicial.

aparecer de forma precoz tras la administracin del frmaco, frecuentemente durante

los primeros das, y posteriormente mantenerse estable si la situacin clnica y

31

metablica del paciente no cambia. Para confirmar la estabilidad se recomienda repetir

una determinacin de la concentracin de creatinina en un plazo mximo de 4 semanas.

tras la retirada del frmaco la concentracin srica de creatinina vuelve a sus valores

basales.

la concentracin srica de urea se mantendr invariable a diferencia de lo que ocurre

con la creatinina.

No se acompaar de proteinuria, glucosuria normoglicmica ni alteraciones del

sedimento urinario.

Otros frmacos como los fibratos se asocian a un aumento de la concentracin srica de

creatinina por mecanismos no bien esclarecidos [136, 137].

4.2.- La medida del cociente protena/creatinina y/o albmina/creatinina en la primera

orina de la maana:

La concentracin persistentemente elevada de protena o de albmina en orina es un

signo de lesin renal y junto con el descenso del FG constituyen los criterios ms utilizados

para el diagnstico y clasificacin en estadios de la ERC. Pequeos incrementos de la

concentracin de protena en orina preceden, a menudo, al aumento de la concentracin

srica de creatinina o al descenso del FG. La proteinuria puede presentarse hasta en un

30% de los pacientes con infeccin por el VIH [76, 138], es un mejor marcador de progresin

a enfermedad renal terminal que la disminucin del FG [139] y es un factor de riesgo

cardiovascular y de mortalidad [28]. Para la seleccin de la magnitud biolgica a utilizar en la

evaluacin de la proteinuria deben considerarse tanto el contexto clnico del paciente como

aspectos metodolgicos relacionados con la medida de albmina y protena en orina. Desde

el punto de vista clnico los pacientes con infeccin por el VIH pueden presentar:

a). Proteinuria glomerular, secundaria a diversas glomerulopatas o a la presencia de

nefropata diabtica o hipertensiva y caracterizada por un aumento de la eliminacin de

albmina en orina predominantemente.

32

b). Proteinuria tubular, secundaria a nefropatas tubulointersticiales o a la toxicidad asociada

al tratamiento con antiretrovirales y caracterizada por un aumento de la concentracin

urinaria de protenas de bajo peso molecular como 1-microglobulina, 2-microglobulina,

protena transportadora del retinol (RBP), n-acetil -glucosaminidasa (NAG) o lipocalina

asociada a la gelatinasa de neutrfilos (NGAL).

c). Proteinuria mixta (glomerular y tubular) por la coexistencia de los procesos anteriormente

descritos.

Desde el punto de vista metodolgico debe tenerse en cuenta que:

a). Los procedimientos de medida de protena en orina reconocen mayoritariamente

albmina y son menos sensibles en la deteccin de otras protenas como las globulinas y las

protenas de bajo peso molecular que deben hallarse en concentraciones relativamente

elevadas para poder ser detectadas.

b). Los procedimientos de medida de albmina presentan una mayor sensibilidad analtica y

mejor estandarizacin que los de protena [140, 141].

c). El uso de la tira reactiva de orina para el cribado de la proteinuria en pacientes con

infeccin por el VIH es un mtodo semicuantitativo de cribado y est desaconsejado debido

a que su sensibilidad analtica es inferior a la de los mtodos cuantitativos, es especialmente

sensible a la albmina y menos a globulinas y protenas de bajo peso molecular, pueden

existir resultados falsos negativos en orinas diluidas y falsos positivos en orinas

concentradas, alcalinas (pH>7), hematricas o con presencia de componentes coloreados.

En un estudio realizado en pacientes con infeccin por el VIH, el 21% de los casos con

proteinuria significativa (>300 mg/g) no fueron detectados con la tira reactiva y s mediante el

cociente protena/creatinina [142]. La tira reactiva de orina puede ser til para valorar la

presencia de hematuria, leucocituria y glucosuria.

d). El espcimen de eleccin es una orina aleatoria, de preferencia la primera de la maana,

ya que ha mostrado una buena correlacin y concordancia con los valores obtenidos en

orina de 24 horas, a excepcin de la proteinuria de rango nefrtico (> 3 g/da) dnde el

espcimen recomendado es la orina de 24 horas [143].

33

e). La expresin de los resultados como cocientes CAC o CPC, en lugar de concentracin,

evita los errores derivados de una mayor o menor dilucin de la muestra de orina en relacin

a la diuresis.

f). Los mtodos que miden especficamente protenas de bajo peso molecular no estn

disponibles en la mayora de los laboratorios clnicos.

La determinacin de albuminuria y proteinuria puede estar influida por algunas

condiciones clnicas que pueden modificar sus valores. Algunas situaciones elevan la cifra

de albuminuria detectada: ejercicio fsico intenso, infeccin activa, fiebre, descompensacin

hiperglucmica o insuficiencia cardiaca.

Se debe tener en cuenta que la excrecin de albuminuria mediante el CAC o CPC

puede estar sobrestimada en un paciente con masa muscular disminuida. Por el contrario,

en personas muy musculadas o en la raza negra (afro-americanos) puede estar

infraestimada [32]. En estos casos extremos (peso y masa muscular) la determinacin de

proteinuria/albuminuria en orina de 24 horas puede ayudar a una mejor interpretacin de la

evaluacin renal.

Recientemente se ha descrito la utilizacin del cociente albmina/protena (CAP) en

muestra aislada de orina, que puede ayudar a diferenciar la proteinuria de origen glomerular

de la de origen tubular. Un CAP en orina >0.4 es sugerente de proteinuria glomerular (GN.

HTA y DM), y un CAP < 0.4 es sugerente de proteinuria tubular, ya que la mayora de la

proteinuria es diferente de la albmina, que sern protena tubulares [144]. Estos datos se

obtuvieron de un estudio en pacientes con diferentes enfermedades renales y en los que el

diagnstico etiolgico se hizo con biopsia renal. Es dichos pacientes se deterninaron

protenas totales en orina, albuminuria y protenas tubulares (NAG y -2 microglobulina). El

punto de corte del cociente de 0.4 mostr una sensibilidad del 88 % y una especificidad del

99 %.

Estos datos han sido confirmados en un estudio en pacientes con infeccin por el

VIH para la diferenciacin entre proteinuria tubular y glomerular [145].

34

4.3.- El estudio del sedimento urinario:

La presencia de clulas tubulares renales, hemates dismrficos, cilindros

eritrocitarios y cilindros creos, son patognomnicos de lesin renal y puede orientar al

diagnstico de determinadas patologias.

4.4.- Evaluacin de la funcin tubular: