DOCUMENTOS SER DE REVISIÓN

DE LA EVIDENCIA

Revisión sistemáticaEventos cardiovasculares en inhibidores

de la COX-2 distintos a rofecoxib

DOCUMENTOS SER DE REVISIÓN DE LA EVIDENCIA

REVISIÓN SISTEMÁTICAEVENTOS CARDIOVASCULARES

EN INHIBIDORES DE LA COX-2 DISTINTOS A ROFECOXIB

Fecha finalización estudio: 02/02/2005

RevisoresANTONIO FERNÁNDEZ NEBRO

Reumatología. Hospital Carlos Haya. Málaga.ROSA GONZÁLEZ CRESPO

Reumatología. Hospital 12 de Octubre. Madrid.JESÚS MAESE MANZANO

Unidad de Investigación. Fundación Española de Reumatología. Madrid.BETINA NISHISHINYA AQUINO

Reumatología. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Revisor de ContactoLORETO CARMONA

Unidad de Investigación. Fundación española de Reumatología.E-Mail: lcarmona@ser.es

Fuentes de financiación y conflictos de interésEsta revisión ha sido financiada en su totalidad por la Fundación Española de Reumatología.Ninguno de los revisores ha recibido dinero de ninguna de las compañías farmacéuticas que

desarrollan o tienen comercializados coxibs para la realización de esta revisión. Ninguno de los revisores posee acciones u otros objetos de patrimonio relacionados con estas

compañías farmacéuticas.

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ISBN: 84-7903-603-6

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© 2006. EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA, S.A.Alberto Alcocer, 24 - Madrid, EspañaDep. legal: M-00.000-2005Impreso en España, 2005

La Medicina es una ciencia en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones y la experiencia clínicaamplían nuestro conocimiento, se requieren modificaciones en las modalidades terapéuticas y en los tratamientos far-macológicos. Los autores de esta obra han verificado toda la información con fuentes confiables para asegurarse deque sea completa y acorde con los estándares aceptados en el momento de la publicación. Sin embargo, en vista de laposibilidad de un error humano o cambios en las ciencias médicas, ni los autores ni la editorial, o cualquier otra per-sona implicada en la preparación o publicación de este trabajo garantizan que la totalidad de la información aquícontenida sea exacta o completa y no se responsabilizan por errores u omisiones o por los resultados obtenidos deluso de esta información. Se aconseja a los lectores confirmarla con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se reco-mienda a los lectores revisar el prospecto de cada fármaco que planean administrar para certificar que la informacióncontenida en este libro sea correcta y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindi-caciones para su administración. Esta recomendación cobra especial importancia con respecto a fármacos nuevos ode uso infrecuente.

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EDITORIAL MEDICA

Catalogación en Publicación de la Biblioteca Nacional

REVISIÓN sistemática : eventos cardiovasculares en inhibidores de la COX-2 distintos arofecoxib / revisores, Antonio Fernández Nebro … [et al.] ; revisor de contacto, LoretoCarmona. — Buenos Aires ; Madrid : Médica Panamericana, [2005]

XVIII, 32 p. : il. ; 24 cmPrecede al tít.: Fundación Española de Reumatología

ISBN 84-7903-603-6

1. Inhibidores de ciclooxigenasas – Uso terapéutico. 2. Corazón – Enfermedades de riesgo. I. Fernández Nebro, Antonio. II. Carmona, Loreto. III. Fundación Española de Reumatología.

615.355:577.152.1.042616.12/.13-02

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ÍNDICE

Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Criterios de inclusión de estudios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Tipos de estudios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Tipos de participantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Tipos de intervenciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Medidas de desenlace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Estrategia de búsqueda de estudios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Métodos de la revisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Descripción de los estudios identificados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Calidad metodológica de los estudios incluidos . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Conclusiones de los revisores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Implicación para la práctica diaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Implicación para la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Tablas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Tabla 1. Características de los estudios incluidos . . . . . . . . . . . . . . . . 9Tabla 2. Características de los estudios excluidos . . . . . . . . . . . . . . . . 15Tabla 3. Calidad de los estudios incluidos según escala de Jadad . . . . 17Tabla 4. Estudios de cohortes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Tabla 5. Resultados del metaanálisis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Figuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Referencias de artículos incluidos en el estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Referencias de artículos excluidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Referencias adicionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

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ABREVIATURAS

AAS Ácido acetilsalicílico

ACV Accidente cerebrovascular

AINE Antiinflamatorio no esteroideo

AIT Accidente isquémico agudo

CLASS Celecoxib Long Term Study Safety Study

CV Cardiovascular

FDA Food and Drug Administration

HTA Hipertensión arterial

IC Insuficiencia cardíaca

ICC Insuficiencia cardíaca congestiva

NIH National Institutes of Health

OA Osteoarthritis (artrosis)

PGI2 Prostaglandina I2

RS Revisión sistemática

TEP Tromboembolismo pulmonar

TVP Trombosis venosa profunda

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RESUMENLas autoridades sanitarias han suspendido la comercialización de rofecoxib poraumentar el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) frente a otros antiinflamato-rios no esteroideos (AINE) tradicionales ¿Aumenta el riesgo cardiovascular enpacientes con enfermedades musculoesqueléticas tomando inhibidores de laCOX-2 distintos a rofecoxib frente a otros AINE? Para responder a esta preguntadiseñamos una revisión sistemática (RS) y metaanálisis de ensayos clínicos de cele-coxib, valdecoxib, lumiracoxib y etoricoxib en pacientes con enfermedades reu-máticas y duración igual o superior a 12 semanas.

La RS y metaanálisis no pusieron de manifiesto un mayor riesgo de eventos CVcon estos fármacos. No obstante, los resultados recomiendan cautela y valoraciónindividual del riesgo CV en pacientes que empiecen tratamiento con estos fárma-cos.

INTRODUCCIÓNLos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son fármacos básicos en el tratamientode enfermedades musculoesqueléticas inflamatorias, como la artritis reumatoide, yno inflamatorias, cuando el paracetamol falla. Presentan, no obstante, frecuentesefectos gastrointestinales, que en parte son debidos a la inhibición de la enzimaciclo-oxigenasa 1. Con la aparición de los AINE tipo COX-2, selectivos para la co-enzima 2 de la ciclo-oxigenasa, los efectos adversos gastrointestinales graves dis-minuyen, si bien existe controversia en cuanto al aumento de otros acontecimien-tos adversos frente a AINE convencionales, en concreto los cardiovasculares,resultado de la inhibición de la prostaciclina [Maetzel 2001].

En otoño de 2004, el rofecoxib es retirado por la constatación de un aumentosignificativo de eventos cardiovasculares cuando es comparado frente a placebo.Dado que los otros inhibidores de la COX-2 tienen actividades similares al rofeco-xib, es fundamental saber hasta qué punto existe riesgo cardiovascular aumentadocon estos fármacos.

OBJETIVOSExaminar la frecuencia de eventos cardiovasculares con COX-2 distintos a rofeco-xib frente a placebo y frente a AINE convencionales. La hipótesis nula es que elriesgo combinado de eventos y el desagregado es igual entre COX-2 y AINE noCOX-2 o placebo.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE ESTUDIOSTipos de estudios

• Ensayos clínicos aleatorizados o metaanálisis comparando AINE del tipoCOX-2 con otros AINE o placebo. Cualquier calidad, preferible 3 o mayorsegún escala de Jadad.

• Estudios observacionales con más de 100 pacientes de larga duración conuso de COX-2.

• Duración mínima de tratamiento de 3 meses.

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Tipos de participantes

• Pacientes con artrosis o artritis reumatoide o dolor musculoesquelético cró-nico.

• Se excluyen estudios realizados en animales.

Tipos de intervenciones

AINE del tipo Cox-2 distintos a rofecoxib, en concreto celecoxib, valdecoxib, eto-ricoxib o lumiracoxib frente a placebo u otros AINE.

Medidas de desenlace

Se recogieron variables todas del tipo dicotómico: Eventos cardiovasculares: infar-to agudo de miocardio, muertes por causa CV, accidentes cerebrovasculares(ACV), insuficiencia cardíaca (IC), edema periférico, hipertensión (HTA) o empeo-ramiento, tromboembolismo pulmonar (TEP), trombosis venosa profunda (TVP) eíndices compuestos de eventos cardiovasculares.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE ESTUDIOSSe realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase y Trypdatabase:

PUBMED

(“Cyclooxygenase Inhibitors”[MeSH] OR (“celecoxib”[Substance Name] OR celecoxib[Text Word]) OR(“valdecoxib”[Substance Name] OR valdecoxib[Text Word]) OR (“etoricoxib”[Substance Name] OR etoricoxib[Text Word]) OR(“prexige”[Substance Name] OR lumiracoxib[Text Word]) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) NOT (acute[All Fields] OR post-operative[All Fields] OR post-surgical[All Fields] OR postsurgical[All Fields] OR dysmenorrhoea[All Fields])

EMBASE

1. *Cyclooxygenase 2 Inhibitor/2. *Celecoxib/3. *Valdecoxib/4. *Etoricoxib/5. *Lumiracoxib/6. 1 or 2 or 3 or 4 or 57. randomized controlled trial.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug

trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]8. (randomized and controlled and trial).mp. [mp=title, abstract, subject hea-

dings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufac-turer name]

9. 7 or 810. 6 and 911. acute.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original

title, device manufacturer, drug manufacturer name]

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Total identificadas: 1) Embase 209, 109 duplicados, 100 útiles; 2) PubMed 431,109 duplicados, 322 útiles; 3) Trypdatabase 316, 15 útiles. En total se identificaron640 artículos, 109 duplicados, siendo útiles 531.

MÉTODOS DE LA REVISIÓNLas 531 citas fueron introducidas y gestionadas en ProCite v.5 y revisadas a nivelde título y abstract por cinco revisores por pares, con consenso en la inclusión decada par y disolución de las incongruencias por un tercer investigador. Se recupe-raron todos los artículos que cumplieran los criterios de inclusión o que no tuvie-ran abstract o este no dejara claro que el estudio cumpliera los criterios de inclu-sión (n = 47).

Los ensayos clínicos fueron todos evaluados por pares independientes y susdatos recogidos en hojas de recogida de datos ad hoc, que habían sido previamen-te pilotadas. Los datos recogidos fueron posteriormente introducidos en RevManversión 4.2.7. por un tercer investigador. Este último debía recurrir al artículo origi-nal en el caso de que existieran discrepancias en la información registrada entrelos pares de hojas de recogida de datos.

Descripción de los estudios identificados

Se incluyeron 14 estudios (ver tabla de incluidos) que cumplieron los criterios deinclusión: 5 de celecoxib, 6 de etoricoxib, 2 de lumiracoxib y uno de valdecoxib.

12. post-operative.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name,original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

13. post-surgical.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name,original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

14. postsurgical.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name,original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

15. dysmenorrhoea.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug tradename, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]

16. 11 or 12 or 13 or 14 or 1517. 10 not 16

TRIPDATABASE (18-11-04)

(Cyclooxygenase Inhibitors OR COX2-inhibitors) AND “adverse effect”

Material seleccionado Total Seleccionado

Evidence Based 46 11Guidelines 18 1Query-answering services 6 2E-Textbooks 199 0Medical Images 0 0Patient Information Leaflets 2 0MEDLINE articlesTherapy Articles 31 1Diagnosis Articles 0 0Etiology Articles 11 0Prognosis Articles 3 0

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Son todos ensayos clínicos randomizados controlados, en su mayoría multicéntri-cos y financiados por la industria. La duración oscila entre 12 semanas y 6 meses.La edad media de los participantes es similar, mayores de 50 años en general,dados los criterios de inclusión por artrosis o artritis. No en todos se excluyenespecíficamente pacientes con riesgo CV previo, en especial en los de celecoxib,anteriores a los otros COX-2. Los de inhibidores de la Cox-2 distintos a celecoxibincluyen además eventos cardiovasculares específicos entre las mediciones deefectos adversos, lo que ha facilitado el metaanálisis. No así los estudios de cele-coxib, que por la población diana y su duración probablemente presentaron even-tos CV, si bien no constaron como relacionados con la medicación del estudio yno se aportan en los artículos revisados.

La mayoría de los estudios que no cumplían los criterios de inclusión era por-que, una vez leído en detalle, la duración del seguimiento era inferior a 12 sema-nas o porque no aportaba ningún dato sobre eventos CV (ver tabla de excluidos).También incluimos información de dos estudios observacionales y de metaaná-lisis en la discusión, aunque no se incluyeron en el análisis para evitar heteroge-neidad.

Calidad metodológica de los estudios incluidos

Los estudios incluidos son de alta calidad, en especial los de celecoxib (ver tablasobre calidad), aunque justo estos aportan de manera muy limitada los datos deeventos cardiovasculares. Los de otros inhibidores de la Cox-2 tienen, en general,menor calidad, pero dan más información sobre eventos cardiovasculares.

RESULTADOSNuestros resultados no muestran un aumento de eventos cardiovasculares en lospacientes con enfermedades reumáticas tratados con coxibs diferentes de rofeco-xib, es decir celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y lumiracoxib, respecto a los no tra-tados, o a los tratados con otros AINE. Los AINE incluidos como comparadores enlos distintos estudios fueron naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno. El resultado denuestro metaanálisis no muestra diferencias en la incidencia de efectos cardiovas-culares en los pacientes que toman estos coxibs comparado con los que no lotoman o toman otro AINE convencional.

Incluimos en el estudio 14 ensayos clínicos que cumplieron los criterios deinclusión, todos ellos, menos uno, financiados por la industria, y que sumaron35.664 pacientes en total con artrosis o artritis reumatoide (Tabla 1). Cinco ensayoseran sobre celecoxib (4 comparándolo con otro AINE y uno comparándolo conotro AINE y placebo), 2 sobre valdecoxib (los 2 comparativos con AINE clásicos yplacebo), 6 ensayos sobre etoricoxib (uno frente a placebo y el resto frente a place-bo y un AINE) y uno sobre lumiracoxib, que incluyó un gran numero de pacientesy era comparativo naproxeno e ibuprofeno.

La calidad de los ensayos incluidos en esta revisión es muy buena. Según laclasificación de Jadad (0-5), todos tienen un Jadad mayor o igual a 4. Esto se debea que son ensayos clínicos recientes realizados cuando las exigencias científicas,metodológicas, legales y de eficacia y seguridad, son cada vez mayores a la horade introducir un nuevo fármaco en el mercado.

En general, para todos los coxibs incluidos en el metaanálisis (Tabla 5), nohubo diferencias en el riesgo cardiovascular frente a placebo, aunque el númerode eventos cardiovasculares fue mayor en el grupo de los coxibs. Tampoco hubodiferencias en el riesgo cardiovascular frente a otros AINE, aunque algunos eventoscardiovasculares, como la HTA o la insuficiencia cardíaca estaban disminuidos enel grupo de pacientes en tratamiento con coxibs. En el ensayo de lumiracoxib, latensión arterial sistólica media subió significativamente más en los pacientes que

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tomaban otro AINE que en los que tomaban lumiracoxib (+0,4 mmHg en lospacientes con lumiracoxib y +2,1 mmHg en el grupo AINE).

Por coxibs (ver Figuras), para celecoxib no hubo diferencias frente a placebo,aunque hay un mayor número de algunos eventos como edema e infarto de mio-cardio, y un menor número de eventos como HTA y accidente cerebrovascular.Celecoxib frente a otros AINE mostró un menor número de casos de HTA. Para val-decoxib no hay diferencias frente a placebo, aunque en general el número deeventos cardiovasculares que se produce en los pacientes con valdecoxib esmayor, y frente a otros AINE hay una disminución de los casos de HTA en el grupode valdecoxib. Respecto a etoricoxib, frente a placebo no hay diferencias, aunquehay mayor numero de infartos y accidentes cerebrovasculares y frente a otro AINEtampoco hay diferencias aunque hay menor número de pacientes con insuficien-cia cardíaca en los tratados con etoricoxib. Por último, lumiracoxib no muestradiferencias en el riesgo cardiovascular frente a otro AINE. Se producen igual núme-ro de eventos cardiovasculares en la mayoría de los eventos en todos los grupos,excepto los casos de infarto de miocardio, más frecuentes en los pacientes conlumiracoxib y los de HTA e insuficiencia cardíaca, menos frecuentes en el grupode lumiracoxib que con otros AINE. No se muestran datos de lumiracoxib frente aplacebo dado que no hemos encontrado ningún estudio frente a éste que cumplalos criterios de inclusión mencionados en la metodología.

En todas las comparaciones mencionadas tanto frente a placebo como frente aAINE para los diferentes coxibs y tipo de acontecimiento adverso, las diferenciasno fueron estadísticamente significativas.

La dosis de los diferentes coxibs y AINE tampoco se relacionó con el desarrollode efectos cardiovasculares. En los estudios incluidos en nuestro metaanálisis, ladosis de valdecoxib fue de 10-40 mg/día, la de celecoxib de 100-800 mg/día, na-proxeno 500-1.000 mg/día, diclofenaco 150 mg/día, etoricoxib de 5 a 120 mg/día,lumiracoxib 400 mg/día, ibuprofeno 2.400 mg/día, en los diferentes ensayos. Lamayoría de los ensayos incluidos en este metaanálisis incluyen pacientes confactores de riesgo cardiovascular y otros que toman aspirina a dosis bajas, pero enlos distintos brazos de tratamiento incluyen el mismo porcentaje de pacientes(Tabla 1).

DISCUSIÓNDe forma teórica, los coxibs, por los efectos farmacológicos derivados de la inhibi-ción selectiva de COX-2, podrían aumentar el riesgo trombótico, y por tanto loseventos cardiovasculares, frente a los AINE clásicos. La inhibición selectiva deCOX-2 no inhibe la síntesis de tromboxano plaquetario, ni por tanto, la agregaciónplaquetaria. Además, la inhibición de COX-2 desciende la producción de prostaci-lina sistémica (PGI2) lo que puede llevar a la pérdida de la vasodilatación mediadapor PGI2. Así mismo se ha implicado en la disminución del tiempo de oclusióncon aspirina en un modelo animal de trombosis coronaria. Pero también se hanmostrado efectos contrarios, y, así, el efecto de los coxibs sobre la inflamación enla placa ateroesclerótica podría, en parte, contrarrestar la tendencia trombóticacausada por la ausencia de inhibición de tromboxano A2 (McAdam 1999 Jan 5;Cheng 2002 Apr 19, Koki 1999 Oct). En la práctica, rofecoxib ha mostrado aumen-tar el riesgo cardiovascular en pacientes que lo toman, por lo que existen informesde agencias de evaluación que ya ponen en duda la relación coste-efectividad delos COX-2 frente a AINE convencionales (NICE 2001).

La controversia sobre los efectos cardiovasculares de los coxibs lleva añosdebatiéndose, pero el punto álgido de este aspecto culminó en Septiembre de2004, cuando se produjo la retirada del mercado de rofecoxib tras al menos 3 en-sayos randomizados, un metaanálisis y un estudio caso control sobre consumo decoxibs en EE.UU., donde se confirmó el exceso de riesgo cardiovascular que se

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producía en los pacientes que usaban este medicamento. Previamente ya habíasuficiente evidencia científica que mostraba este aumento del riesgo. En el estudioVIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)(Bombardier 2000 Nov) lospacientes que tomaban 50 mg/día de rofecoxib tenían 5 veces más riesgo de tenerun infarto de miocardio que los pacientes que tomaban naproxeno 1 g/día (Kons-tam 2001 Nov 6; Ray 2002 Oct 5; Topol 2004 Oct 21; Kimmel 2005 Feb 1; FDA2004; Wolfe 2004 Dec 30; Fitzgerald 2004 Oct).

En los otros coxibs el aumento del riesgo cardiovascular aún no está claro. Exis-te una fuerte controversia, aún no resuelta, sobre el riesgo cardiovascular de losotros coxibs y sobre si este problema es un problema de molécula o de clase. Unensayo clínico reciente sobre celecoxib llamado estudio APC (Adenoma Preven-tion with Celecoxib), patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer Norteameri-cano, fue interrumpido al observarse que los pacientes que tomaban celecoxibtenían un incremento del riesgo de 2,5 (a dosis de 400 mg/día) o 3,4 (a dosis de800 mg/día) veces más de sufrir un evento cardiovascular respecto a los pacientesque tomaban placebo. En el estudio se produjeron 6 eventos cardiovasculares enel grupo placebo, 15 en el grupo de celecoxib 400 mg/día, y 20 en el grupo decelecoxib 800 mg/día. El ensayo incluyó 2.026 pacientes que tomaron celecoxib oplacebo durante una media de 33 meses y fue diseñado para comprobar si celeco-xib prevenía los pólipos de colón (Nacional Cancer Institute 2004). Después de verestos datos, la compañía que comercializa celecoxib abrió el ciego de un ensayosimilar al anterior financiado por la compañía y que estaba a punto de finalizar, elestudio preSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatosus Polyps), y junto con uncomité de expertos, revisó los resultados y no encontró aumento del riesgo cardio-vascular tras 32 meses de seguimiento medio a dosis de 400 mg/día. La compañíafarmacéutica se encuentra discutiendo con la FDA (Food and Drug Administration)norteamericana y la EMEA el diseño para la puesta en marcha de un ensayo paravalorar el riesgo cardiovascular de celecoxib frente a AINE en pacientes con artro-sis (FDA 2004).

Los estudios retrospectivos, los datos del estudio CLASS (Celecoxib Long-termArtritis Safety Study, estudio sobre seguridad gastrointestinal con gran número depacientes), y un metaanálisis sobre seguridad cardiovascular de celecoxib, al igualque nuestros resultados, no muestran un aumento del riesgo cardiovascular en lospacientes que toman celecoxib respecto a placebo u otros AINE (Silverstein 2000Sep; White 2002 Feb 15; White 2003 Aug 15; Mamdani 2004 May 29; Strand 2002Aug; Mukherjee 2001 Aug 2). Según los datos del estudio CLASS, en los pacientescon bajas dosis de aspirina hay un mayor número de eventos en los que tomancelecoxib, pero no llega a ser significativo, y así, el porcentaje de pacientes quedesarrollo un evento cardiovascular fue del 1,6% en pacientes en tratamiento concelecoxib y de 1,2% en pacientes con otros AINE (Mukherjee 2001 Aug 2). Elmetaanálisis sobre celecoxib incluyó 31.879 pacientes que recibieron celecoxib,AINE convencionales o placebo, pertenecientes a 15 estudios, y no observó dife-rencias en la incidencia de eventos cardiovasculares (White 2003 Aug 15).

No hay ensayos clínicos que comparen el riesgo cardiovascular de rofecoxib ycelecoxib frente a frente, pero existen algunos estudios observacionales y metaa-nálisis que no refieren un aumento del riesgo para celecoxib (Mamdani 2004 May29; Graham 2005 Feb 5). Un estudio caso control sobre consumo de coxibs enEE.UU. muestra que celecoxib, al menos, no aumenta el riesgo como rofecoxib:los pacientes con rofecoxib presentaron un riesgo 3 veces mayor de sufrir un infar-to que los que estaban con celecoxib (Graham 2005 Feb 5).

Sobre valdecoxib, los datos son más escasos, pero también controvertidos.Mientras que en modelos quirúrgicos muy concretos (cirugía de derivacióncoronaria) se ha observado un incremento de riesgo frente a placebo (Ray 2004Dec 23), otros estudios no los han detectado. En un reciente metaanálisis (White

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2004 Jul-Aug) con 8.000 pacientes con artrosis y artritis de 10 ensayos clínicos tra-tados con valdecoxib frente a placebo o AINE tradicionales durante 6-52 semanas,observan una tasa de eventos cardiovasculares similares en los 3 grupos, indepen-dientemente de la dosis de valdecoxib usada, de que tomaran o no aspirina a dosisbajas o de que la indicación para el coxib fuera artrosis o artritis reumatoide.

Sobre etoricoxib y luminocoxib no tenemos constancia de ningún metaanáli-sis o estudio previo al nuestro que comente específicamente su seguridad cardio-vascular.

Por otro lado, parece, además, que no sólo los coxibs podrían aumentar el ries-go cardiovascular, sino también AINE de los llamados tradicionales. Así, un estu-dio financiado por el NIH (Nacional Health Institutes) norteamericano, sobre elposible papel protector de los AINE en el Alzheimer (estudio ADAPT, AlzheimerDisease Antiinflammatory Prevention Trial) que fue terminado un poco antes de suconclusión teórica, precisamente para valorar la seguridad cardiovascular de cele-coxib, ha mostrado un aumento del riesgo cardiovascular de naproxeno sobrecelecoxib. El estudio incluyó 2500 pacientes que recibieron durante 3 años,naproxeno o celecoxib para prevención del Alzheimer, y mostró un incrementodel 50% en los eventos cardiovasculares en los pacientes que tomaban naproxenofrente a placebo. Celecoxib no mostró aumento del riesgo frente a placebo (FDA2004).

En el ensayo sobre celecoxib que ha mostrado aumento del riesgo, los pacien-tes estaban tomando dosis más altas de las habitualmente empleadas en la practicahabitual (400 y 800 mg/día) y además el riesgo era mayor en los pacientes queestaban con dosis mayores. Nuestro estudio y el resto de los estudios retrospectivosno mostraron un aumento del riesgo, y, están hechos, en general, con dosis másbajas. Por todo ello, habría que preguntarse si en el caso de celecoxib, el aumentodel riesgo cardiovascular podría ser dosis dependiente. En todo caso habría querevisar específicamente las características particulares de los pacientes que sufrie-ron eventos.

También se ha especulado si la aspirina a dosis bajas que tomaban algunospacientes de estos estudios previos pudiera ser un factor de confusión que justifi-cara que los coxibs no aumentaran el riesgo cardiovascular, puesto que la aspirinabloquea el sitio enzimático para la síntesis de tromboxano A2, y, dependiendo dela dosis, la generación de prostacilinas, lo que pudiera corregir el efecto negativode la inhibición selectiva de COX-2. Pero hay estudios que han revisado este pro-blema e indican que el porcentaje de pacientes tomando aspirina es similar en lasdistintas ramas de tratamiento, y que, al corregir este hecho en el análisis no semodifican los resultados (White 2003 Aug 15; White 2004 Jul-Aug).

Nuestro estudio tiene importantes limitaciones. Una de ellas es que los estudiosincluidos miden desenlaces o eventos cardiovasculares distintos. Además, los cri-terios que se usaron para definir tales eventos variaron de un ensayo a otro. Porotro lado, los estudios incluidos en este metaanálisis no fueron diseñados paravalorar los efectos de los coxibs sobre los eventos cardiovasculares. Además, hayotros muchos estudios que no aportan datos sobre seguridad cardiovascular, nipositivos ni negativos, y no sabemos si se produjeron o no, o si se relacionaron conel fármaco o no. Esto es especialmente frecuente en el caso de celecoxib, porqueen el momento en que se hicieron esos estudios no se tenía conciencia sobre larelevancia de la seguridad cardiovascular en estos fármacos. Así, la mayoría de losestudios excluidos de este metaanálisis (21 de los 34 estudios excluidos) son poresta razón (Tabla 2), lo cual puede suponer un sesgo importante para las conclu-siones de este estudio. Otras razones por las que excluimos estudios del metaaná-lisis fueron tiempo de seguimiento menor a 3 meses (6 estudios), estudios repeti-dos (4 estudios) y otras razones (3 estudios). Otras limitaciones potenciales denuestro estudio son el pequeño número total de eventos cardiovasculares que se

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produce en los estudios incluidos en el metaanálisis, el corto tiempo de segui-miento y el que algunos estudios tengan más peso que otros. Otro dato a tener encuenta es que la mayoría de los estudios fueron financiados por la industria. Unode los escasos estudios no financiados por la industria ha sido el ensayo que hamostrado un aumento en el riesgo cardiovascular que estaba patrocinado por unaagencia pública norteamericana. También hay que decir que muchos de estosmetaanálisis y estudios retrospectivos fueron realizados por los mismos autores, loque introduce mucha homogeneidad en la forma de realizar los trabajos. En cual-quier caso, es verdad que los estudios previos que pusieron en evidencia el riesgocardiovascular con rofecoxib, no encontraron grandes diferencias de riesgo hastalos 6 meses de seguimiento y que pocos de los ensayos aquí incluidos, siendo loscriterios de inclusión que fueran de más de 12 semanas, tenían tan larga duración.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORESImplicación para la práctica diaria

En resumen, en los datos de la literatura publicados hasta la actualidad no hay evi-dencia de que los pacientes con artrosis o artritis reumatoide en tratamiento concelecoxib, etoricoxib, valdecoxib o lumiracoxib presenten una mayor incidenciade eventos cardiovasculares que los pacientes que no los toman o que toman unAINE convencional (naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). No obstante muchosestudios realizados con estos coxibs no hacen referencia a los eventos cardio-vasculares que se produjeron y hay una ausencia de estandarización en las me-didas de desenlace de evento cardiovascular, lo cual hace que las conclusionesde este metaanálisis haya que tomarlas con cautela. En el momento actual, y anivel regulatorio local, en vista a los datos de los estudios en los que se comparabaAINE y coxibs, se está procediendo a determinar la seguridad cardiovascular delos AINE no selectivos. A la hora de prescribir un AINE o coxib para la artrosis oartritis reumatoide habrá que valorar el beneficio/riesgo de cada opción terapéuti-ca en cada paciente en concreto, según sus características particulares, sus facto-res de riesgo cardiovascular y su riesgo de enfermedad gastrointestinal.

Implicación para la investigación

En conclusión, nuestro estudio no muestra diferencia en la incidencia de eventoscardiovasculares en pacientes con artrosis o artritis reumatoide que toman coxibsdiferentes a rofecoxib (celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y lumiracoxib) frente a losque no toman antiinflamatorios o toman antiinflamatorios convencionales (napro-xeno, diclofenaco e ibuprofeno). No obstante, los estudios realizados hasta lafecha no permiten extraer conclusiones determinantes sobre el riesgo cardiovascu-lar de estos fármacos porque no están diseñados para ello, y, además, muchosotros ensayos realizados no hacen referencia a los eventos cardiovasculares apare-cidos, lo cual puede suponer un sesgo importante para esta conclusión. Se necesi-tan ensayos bien diseñados prospectivos a largo plazo, específicamente diseñadospara detectar eventos cardiovasculares. Algunos ya han sido puestos en marchapor Autoridades Sanitarias o Sociedades Internacionales. También es necesariovalorar si estos efectos tienen lugar con otros AINE de los llamados tradicionales.También se ha propuesto la recogida de datos retrospectivos y la creación decomités de expertos. Está planificado poner en marcha un ensayo clínico por Pfizerpara valorar los eventos cardiovasculares que se produzcan con celecoxib frente aAINE en pacientes con artrosis que tengan factores de riesgo cardiovascular y cuyodiseño está actualmente bajo discusión con las autoridades reguladoras (FDA yEMEA).

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rtic

oide

s, h

iper

sens

ibili

dad,

tto

con

AIN

E o

expe

rim

enta

les

en lo

s 30

día

spr

evio

s, U

GD

, ins

ufic

ienc

ia r

enal

,al

tera

ción

coa

gula

ción

, cán

cer

oar

triti

s.

1. E

vent

osca

rdio

vasc

ular

es

(TV

P, a

ngin

a,ar

ritm

ias)

2. H

TA

1. H

TA2.

Ede

ma

peri

féri

co

1. E

dem

ape

rifé

rico

2. H

TA

Etor

icox

ib 5

mg/

d (n

= 1

17)

Etor

icox

ib 1

0 m

g/d

(n =

114

)Et

oric

oxib

30

mg/

d (n

= 1

02)

Etor

icox

ib 6

0 m

g/d

(n =

112

)Et

oric

oxib

90

mg/

d (n

= 1

12)

Dic

lofe

naco

150

mg/

d (n

= 1

02)

Plac

ebo

(n =

60)

Etor

icox

ib 1

20 m

g/d

(n =

251

)N

apro

xeno

1.0

00 m

g/d

(n =

244

)Pl

aceb

o (n

= 2

47)

Cel

ecox

ib 1

00 m

g/d

(n =

216

)C

elec

oxib

200

mg/

d (n

= 2

07)

Cel

ecox

ib 4

00 m

g/d

(n =

213

)N

apro

xeno

1.0

00 m

g/d

(n =

207

)Pl

aceb

o (n

= 2

18)

Aba

ndon

os: (

11%

) C

on r

espe

cto

a lo

s re

sulta

dos

CV

no

hay

dato

s ba

sale

s, p

or lo

que

no

sepu

ede

com

para

r co

n lo

s nu

evos

even

tos,

de

toda

s m

aner

as p

arec

ense

r ba

jos.

No

hay

dato

s de

l tie

mpo

de lo

s ev

ento

s. N

o di

scri

min

a bi

enel

tipo

de

even

to C

V.

Aba

ndon

os: P

lace

bo (7

%),

etor

icox

ib (6

%),

napr

oxen

o (7

,4%

)Li

mita

cion

es: E

l n d

e ev

ento

s de

HTA

y e

dem

a es

tán

calc

ulad

osdi

rect

amen

te s

obre

el t

otal

de

paci

ente

s en

cad

a gr

upo.

Este

art

ícul

o in

cluy

e 2

ECA

uno

de

28 d

ías

de d

urac

ión

y ot

ro d

e 12

sem

anas

. En

esta

eva

luac

ión

sólo

se r

ecog

en d

atos

de

este

últi

mo.

Des

pués

de

12 s

eman

as d

etr

atam

ient

o no

se

apre

cian

evid

enci

as d

e qu

e et

oric

oxib

por

tem

ás r

iesg

o ca

rdio

vasc

ular

que

plac

ebo

o na

prox

eno.

Aba

ndon

os: P

lace

bo (6

4%),

Cel

ecox

ib (5

4%),

napr

oxen

o (5

7%)

Lim

itaci

ones

: No

apor

ta d

atos

desa

greg

ados

por

gru

pos

de H

TA.

No

habl

a de

otr

os e

vent

os C

V. Con

tinúa

11

TA

BL

AS

Estu

dio

Mét

odos

Part

icip

ante

sIn

terv

enci

ones

Des

enla

ces

Com

enta

rios

med

idos

Leun

g 20

02

Mat

sum

oto

2002

Aug

Ensa

yo c

línic

oal

eato

riza

doco

ntro

lado

mul

ticén

tric

o a

12 s

eman

as.

Fina

ncia

do p

orM

erck

.

Ensa

yo c

línic

oal

eato

riza

doco

ntro

lado

mul

ticén

tric

o a

12 s

eman

as.

Fina

ncia

do p

orM

erck

.

N 5

01 (e

dad

med

ia 6

3, 7

7% m

ujer

es)

Cri

teri

os d

e in

clus

ión:

>40

año

s co

nar

tros

is d

e ro

dilla

o c

ader

a po

r cr

iteri

osA

CR

, con

his

tori

a po

sitiv

a de

res

pues

taa

AIN

E, in

gest

a pr

evia

de

un s

olo

AIN

E(2

5 dí

as a

ntes

del

ingr

eso)

Cri

teri

os d

e ex

clus

ión:

em

bara

zada

s,im

plan

tes

horm

onal

es, o

tras

enfe

rmed

ades

art

icul

ares

, DM

, HTA

,IC

C, a

ngin

a de

pec

ho, a

ltera

cion

esre

nale

s, h

epát

icas

, ane

mia

, est

eroi

des

intr

aart

icul

ares

, áci

do h

ialu

róni

co,

gluc

osam

ina,

con

droi

tín s

ulfa

to,

este

roid

es V

O, c

lopi

dogr

el, b

isul

fato

,tic

lopi

dina

, ant

iepi

lépt

icos

, AA

S >

100

mg/

día.

N 8

91(e

dad

med

ia 5

6, 7

7% m

ujer

es)

Cri

teri

os d

e in

clus

ión:

>18

año

s co

n A

R(c

rite

rios

AC

R) >

= 6

mes

es, c

onco

nsum

o re

gula

r de

AIN

E. C

onan

tiTN

F, b

ajas

dos

is d

e es

tero

ides

, AA

S<

100

mg/

d.C

rite

rios

de

excl

usió

n: H

TA, I

CC

, AC

V,an

gina

de

pech

o, a

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cion

es r

enal

es,

hepá

ticas

, ane

mia

, tes

t de

sang

re o

culta

en h

eces

(+),

inge

sta

de c

lopi

dogr

el,

bisu

lfato

, tic

lopi

dina

, war

fari

na,

digo

xina

.

1. IC

C2.

HTA

3. E

dem

ape

rifé

rico

1. H

TA2.

Ede

ma

peri

féri

co

Etor

icox

ib 6

0 m

g/d

(n =

224

)N

apro

xeno

500

mg/

d (n

= 2

21)

Plac

ebo

(n=

56)

Etor

icox

ib 9

0 m

g/d

(n =

323

)N

apro

xeno

1.0

00 m

g/d

(n =

170

)Pl

aceb

o (n

= 3

23)

Aba

ndon

os: P

lace

bo (2

1,4%

),et

oric

oxib

(8,9

%),

napr

oxen

o(1

6,7%

). Li

mita

cion

es: C

egam

ient

o po

r“m

atch

ing”

- Ale

ator

izac

ión

por

com

pute

r ge

nera

ted

allo

catio

nSc

hedu

le (n

o ac

lara

dón

de s

eal

eato

riza

ba).

Aba

ndon

os: P

lace

bo (6

2,2%

),et

oric

oxib

(28,

8%),

napr

oxen

o(4

4,8%

). Li

mita

cion

es: F

alta

n da

tos

sobr

e la

met

odol

ogía

. Por

el t

ipo

dees

tudi

o m

ultic

éntr

ico

y de

gra

nes

cala

deb

e es

tar

los

dato

s en

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oar

tícul

o. ¿

Dat

os d

uplic

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de

Col

lant

es E

? N

o se

incl

uyer

onpa

cien

tes

con

elev

ado

ries

goca

rdio

vasc

ular

. La

HTA

fue

más

frec

uent

e en

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ente

s tr

atad

osco

n ET

X o

NPX

que

en

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per

o no

difie

re e

ntre

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y E

TX.

Los

cam

bios

en

la H

TA fu

eron

liger

os e

n to

dos

los

grup

os. E

led

ema

fue

sim

ilar

a pl

aceb

o e

infe

rior

que

NPX

. Se

Prod

ujer

on

2 ev

ento

s C

V tr

ombó

ticos

en

send

os p

acie

ntes

que

tom

aban

ETX

y no

se

regi

stró

nin

guno

en

los

otro

sgr

upos

. No

alca

nzó

sign

ifica

ción

esta

díst

ica.

Tab

la 1

.C

arac

terí

stic

as d

e lo

s es

tud

ios

incl

uid

os

(Co

nti

nu

ació

n)

12

TA

BL

AS

Estu

dio

Mét

odos

Part

icip

ante

sIn

terv

enci

ones

Des

enla

ces

Com

enta

rios

med

idos

Palla

y 20

04

Sike

s 20

02 O

ct

Silv

erst

ein

2000

Sep

Ensa

yo c

línic

oal

eato

riza

doco

ntro

lado

mul

ticén

tric

o a

12 s

eman

as.

Fina

ncia

do p

orM

erck

.

Ensa

yo c

línic

oal

eato

riza

doco

ntro

lado

a 1

2se

man

as. F

inan

ciad

opo

r Pf

izer

.

Ensa

yo c

línic

oal

eato

riza

doco

ntro

lado

mul

ticén

tric

o a

6m

eses

. Fin

anci

ado

por

Phar

mac

ia.

N 3

25 (e

dad

med

ia 5

2, 6

0% m

ujer

es)

Cri

teri

os d

e in

clus

ión:

18-

75 a

ños,

con

lum

balg

ia (L

BP)

> 3

mes

es, c

onre

quer

imie

nto

de A

INE

o pa

race

tam

ol30

día

s pr

evio

s al

est

udio

. C

rite

rios

de

Excl

usió

n: L

BP

secu

ndar

ia,

ciru

gía

de c

olum

na, d

epre

sión

,in

yecc

ión

de e

ster

oide

s.

N 1

051

(eda

d m

edia

59,

69%

muj

eres

)C

rite

rios

de

incl

usió

n: P

acie

ntes

que

requ

iera

n A

INE

o an

algé

sico

s pa

ra la

artr

osis

. Se

perm

itió

el u

so d

e A

AS

=32

5 m

g/d

para

otr

os m

otiv

os d

istin

tos

ala

art

rosi

s.C

rite

rios

de

Excl

usió

n: P

acie

ntes

con

eros

ione

s du

oden

ales

o g

ástr

icas

,úl

cera

s ga

stro

duod

enal

es,

emba

raza

das,

con

impl

ante

sho

rmon

ales

, otr

as e

nfer

med

ades

artic

ular

es, D

M, H

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CC

, ang

ina

depe

cho,

alte

raci

ones

ren

ales

, hep

átic

as,

anem

ia, s

i hab

ían

reci

bido

AIN

E 48

han

tes

del e

xam

en e

ndos

cópi

co. U

so d

ew

arfa

rina

. No

se p

erm

itió

el u

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epr

otec

tore

s gá

stri

cos,

ant

ibió

ticos

par

atr

atar

el H

P, a

ntic

oagu

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es, l

itio.

Se

desc

arta

ron

a lo

s pa

cien

tes

con

alte

raci

ones

en

la a

nalít

ica.

N 8

079

(eda

d m

edia

60,

68%

muj

eres

)C

rite

rios

de

incl

usió

n: P

acie

ntes

am

bu-

lato

rios

≥18

año

s co

n A

R de

≥3

mes

eso

Art

rosi

s, q

ue n

eces

iten

trat

amie

nto

cont

inuo

con

AIN

E du

rant

e 6

mes

es.

Cri

teri

os d

e ex

clus

ión:

UG

D,

insu

ficie

ncia

ren

al, h

epát

ica

oal

tera

ción

de

la c

oagu

laci

ón, n

eopl

asia

,hi

pers

ensi

bilid

ad a

inhi

bido

res

CO

X-2

,su

lfona

mid

as, i

bupr

ofen

o o

dicl

ofen

aco,

em

bara

zada

s, la

ctan

tes

ym

ujer

es q

ue p

udie

ran

qued

arse

emba

raza

das.

1. IC

C +

AC

V2.

HTA

3. E

dem

ape

rifé

rico

1. H

TA

1. IA

M2.

AC

V3.

ICC

Etor

icox

ib 6

0 m

g/d

(n =

109

)Et

oric

oxib

90

mg/

d (n

= 1

06)

Plac

ebo

(n =

110

)

Val

deco

xib

10 m

g/d

(n =

209

)V

alde

coxi

b 10

mg/

d (n

= 2

04)

Val

deco

xib

20 m

g/d

(n =

219

)Ib

upro

feno

2.4

00 m

g/d

(n =

207

)D

iclo

fena

co 1

50 m

g/d

(n =

212

)Pl

aceb

o (n

=21

0)

Cel

ecox

ib 8

00 m

g/d

(n =

398

7)Ib

upro

feno

2.4

00 m

g/d

(n =

198

5)D

iclo

fena

c 15

0 m

g/d

(n =

199

6)

Aba

ndon

os: P

lace

bo (3

0%),

etor

icox

ib 6

0 (2

9,4%

), et

oric

oxib

90

(27,

4%)

Bue

na c

alid

ad.

Aba

ndon

os: P

lace

bo (3

6%),

Val

deco

xib

10 (2

7%),

Val

deco

xib

20(2

5%),

Ibup

rofe

no (2

5%),

Dic

lofe

nac

(28%

)Li

mita

cion

es: N

o ha

y da

tos

deev

ento

s C

V, e

xcep

to p

or H

TA. H

ubo

un m

uert

o en

el g

rupo

ibup

rofe

noco

mo

cons

ecue

ncia

de

com

plic

acio

nes

en c

irug

íapr

ogra

mad

a de

la v

álvu

la a

órtic

a.

Aba

ndon

os: 4

3%.

Usa

n do

sis

elev

adas

. El e

stud

io e

sta

dise

ñado

par

a de

tect

ar e

fect

osad

vers

os g

astr

oint

estin

ales

. Se

hace

poco

exp

lícita

la e

xplic

ació

n so

bre

el r

esto

de

efec

tos

adve

rsos

. Más

del

20%

de

los

paci

ente

s es

taba

nto

man

do A

AS

a do

sis

baja

s (e

n lo

sdo

s gr

upos

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ilar

porc

enta

je),

aunq

ue s

e in

tent

a lu

ego

anal

izar

los

dato

s te

nien

do e

sto

en c

uent

a.

Con

tinúa

Con

tinúa

13

TA

BL

AS

Estu

dio

Mét

odos

Part

icip

ante

sIn

terv

enci

ones

Des

enla

ces

Com

enta

rios

med

idos

Silv

erst

ein

2000

Sep

(Con

tinua

ción

)

Sim

on 1

999

Nov

24

Ensa

yo c

línic

oal

eato

riza

doco

ntro

lado

mul

ticén

tric

o a

12se

man

as. F

inan

ciad

opo

r Se

arle

.

N 1

149

(eda

d m

edia

54,

63%

muj

eres

)C

rite

rios

de

incl

usió

n: P

acie

ntes

ambu

lato

rios

≥18

año

s co

n A

R d

e ≥

3 m

eses

en

activ

idad

.C

rite

rios

de

excl

usió

n: E

nfer

med

adac

tiva

rena

l, he

pátic

a o

alte

raci

ón

de la

coa

gula

ción

, neo

plas

ia,

hipe

rsen

sibi

lidad

a A

INE,

em

bara

zada

s.

1. E

dem

ape

rifé

rico

2. H

TA

Cel

ecox

ib 1

00 m

g/d

(n =

240

)C

elec

oxib

200

mg/

d (n

= 2

35)

Cel

ecox

ib 4

00 m

g/d

(n =

218

)N

apro

xeno

1.0

00 m

g/d

(n =

225

)Pl

aceb

o (n

= 2

31)

Res

pect

o a

los

efec

tos

adve

rsos

card

iova

scul

ares

hay

un

dato

cont

radi

ctor

io; e

n un

a ta

bla

sein

dica

n 11

pac

ient

es c

on IA

M e

n el

grup

o A

INE

y en

el t

exto

se

dice

que

en e

ste

grup

o hu

bo 1

0 ev

ento

s de

IAM

. Los

dat

os d

e in

sufic

ienc

iaca

rdía

ca s

ólo

figur

an e

n el

text

o y

sere

fiere

n a

even

tos.

En

el a

rtíc

ulo

cuan

do h

abla

de

las

conc

lusi

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se

refie

re a

eve

ntos

car

diov

ascu

lare

sto

man

do lo

s da

tos

de n

úmer

o de

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s de

la ta

bla.

Se

indi

ca q

ueno

hub

o di

fere

ncia

s.

Aba

ndon

os: P

lace

bo (5

6%),

Cel

ecox

ib (3

5%),

napr

oxen

o (3

9%).

No

apor

tan

dato

s de

otr

os e

vent

osC

V.

Tab

la 1

.C

arac

terí

stic

as d

e lo

s es

tud

ios

incl

uid

os

(Co

nti

nu

ació

n)

14

TA

BL

AS

Estu

dio

Raz

ón p

ara

excl

uirl

o

Ben

sen

1999

Nov

No

apor

ta d

atos

de

even

tos

adve

rsos

car

diov

ascu

lare

s.

Bir

bara

200

3 A

ugEs

un

estu

dio

de b

uena

cal

idad

, per

o no

apo

rta

dato

s de

sagr

egad

os d

e ef

ecto

s ad

vers

os c

ardi

ovas

cula

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1,3)

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ños.

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n O

A/A

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la 4

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AS

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2,17

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23 -

20,

16]

03In

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ia c

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11.

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06 -

37,

54]

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e de

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ardi

ovas

cula

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le

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ento

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21.

481

1,52

[0,

20 -

11,

72]

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ión

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1,48

[0,

93 -

2,3

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de m

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bros

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es7

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59 [

0,89

- 2

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Even

tos

card

iova

scul

ares

fren

te a

otr

os A

INE

01In

fart

o ag

udo

de m

ioca

rdio

428

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1,22

[0,

75 -

1,9

9]

02A

ccid

ente

cer

ebro

vasc

ular

328

.260

0,95

[0,

58 -

1,5

6]

03In

sufic

ienc

ia c

ardí

aca

327

.767

0,74

[0,

47 -

1,1

7]

04M

uert

e de

cau

sa c

ardi

ovas

cula

r1

19.3

541,

06 [

0,56

- 2

,01]

05Ev

ento

s tr

ombo

embó

licos

sin

def

inir

319

.852

1,18

[0,

82 -

1,7

0]

06H

iper

tens

ión

arte

rial

95.

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0,98

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1,4

2]

07Ed

ema

de m

iem

bros

infe

rior

es7

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31,

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0,64

- 1

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18.3

251,

17 [

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- 3

,48]

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118

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0,91

[0,

39 -

2,1

4]

10TV

P1

18.3

250,

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0,29

- 2

,55]

11TE

P1

18.3

251,

00 [

0,25

- 4

,00]

Tab

la 5

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ltad

os

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met

aan

ális

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FIGURAS

20

FIG

UR

AS

21

FIG

UR

AS

22

FIG

UR

AS

23

FIG

UR

AS

24

FIG

UR

AS

25

FIG

UR

AS

En este análisis no se incluye lumiracoxib, dado que en los ensayos clínicos evaluados no se muestran datos absolutossobre el número de eventos que permitan estimar un riesgo relativo.

26

FIG

UR

AS

REFERENCIASReferencias de artículos incluidos en el estudio

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