DOLOR DORIXINA 5

os principios teraputicos para el manejo del dolor se di-viden en farm a c o l gicos y no farm a c o l gi c o s , e s t o sltimos conocidos como tcnicas altern at i va s , entre los

que se encuentran la electroterapia, la term o t e r a p i a , l aacupuntura y la biorr e t r o a l i m e n t a c i n . Aunque los segun-

dos forman parte importante del abordaje integral del dolor, son losmtodos farm a c o l gicos los que ocupan el lugar pri m o r d i a l .

Actualmente los analgsicos pueden clasificarse en tres gru p o s : 1) Opioi-d e s , que pertenecen al arsenal de agentes teraputicos ms eficaces en ali-vio del dolor; se denominan analgsicos centrales debido a que actansobre los receptores del mismo nombre, localizados principalmente en elSistema Nervioso Central (SNC). 2) A d y u vantes o frmacos coanalgsi-c o s , que agrupan a va rias drogas a las que en sentido farm a c o l gico nose les considera como verdaderos analgsicos pero que poseen la capaci-dad de mitigar algunos tipos de dolor ya sea solos o combinados con otrosa n a l g s i c o s.Antiguamente se especulaba que los coanalgsicos favo r e c a nel alivio del dolor solamente por sus acciones sobre la percepcin deldolor y los factores emocionales que lo acompaan; an ahora no hayc e rteza respecto al mecanismo de accin especfico de cada frm a c oc o a n a l g s i c o. Se sabe que algunos potencializan el efecto de los opiceos,mientras que otros bloquean la actividad espontnea de los nociceptoresaferentes pri m a rios lesionados; dentro de este grupo estn los antidepre-s i vo s ,a n t i c o nv u l s i vo s ,c o rt i c o s t e r o i d e s ,n e u r o l p t i c o s , ansiolticos y psico-e s t i m u l a n t e s. 3) Analgsicos A n t i i n f l a m at o rios No Esteroideos (AINEs ) ,que es el grupo ms importante de frmacos utilizados en el abordaje deldolor y a los cuales haremos referencia a continuacin.2 , 3

Los Analgsicos A n t i i n f l a m at o rios No Esteroideos son sustancias hete-r o g n e a s , no siempre relacionadas qumicamente, que se agrupan en

Los AnalgsicosAntiinflamatoriosNo Esteroideos

L

Autor:

Dra. Alicia Kassian Rank

Jefa del Centro Nacionalde Capacitacin enTerapia del Dolor.Hospital General deMxico.

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El temor de usar los analgsicos se basa en la faltade conocimiento de su estructura y funcin.

Dr. Ruperto Martnez Mata

Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica

funcin de sus acciones farm a c o l gi c a s.C o n o-cidos por sus siglas como A I N E s , han sidoempleados desde la antigedad en forma deinfusiones deri vadas de la corteza de saucepara aliviar el dolor y la fiebre, no obstante, f u ehasta principios del siglo XIX cuando se iden-tific el compuesto activo (cido acetilsalicli-c o ) . El trmino de Analgsico A n t i i n f l a m at o ri oNo Esteroideo se utiliz inicialmente para de-signar a la fenilbu t a z o n a , en 1949, d e s p u n t a n-do as la era de los A I N E s.4 , 5

Este grupo de medicamentos se indica en elt r atamiento del dolor agudo y crnico, p a rt i-c u l a rmente el dolor secundario a ciru g a s ,trauma o enfermedades art i c u l a r e s. Se carac-t e riza por compartir en dive rsos gr a d o s ,propiedades analgsicas, a n t i i n f l a m at o rias ya n t i p i r t i c a s , con excepcin del acetaminofn,el cual no posee esta ltima propiedad, por loque algunos autores lo clasifican comoAnalgsico No Opioide.5 Los A I N E s tienen

un mecanismo de accin comn relacionadocon su capacidad para inhibir la produccinde prostaglandinas. Ante la presencia de daot i s u l a r , y como consecuencia de la lesin celu-l a r , los fosfolpidos de la membrana son libe-r a d o s ; p o s t e ri o rmente una fosfolipasa lost r a n s f o rmar en cido araquidnico, el cualser conve rtido por accin enzimtica enprostanoides (prostaglandinas, p r o s t a c i c l i n a sy trombox a n o s ) . stos actan como media-dores en la transmisin de dolor, a los que sesuma la liberacin de potasio y bradicinina.

Adems de ser mediadoras del dolor, l a sprostaglandinas estn involucradas en va ri o smecanismos fisiolgi c o s ; por s mismas noinducen dolor ni edema, pero contri bu yen ap e rpetuarlo a travs del aumento de la sensi-bilizacin de las terminaciones aferentes y laa c t i vacin de receptores especficos en dive r-sos sitios como vasos sanguneos y nerv i o sp e ri f ri c o s. Esta transformacin se lleva a

6

EstmuloFisiolgico

COX-1CONSTITUTIVA

COX-2INDUCIBLE

Plaqueta CitoproteccinGstrica

TromboxanosTXA2

ProstaglandinasPG12

ProstaglandinasPGE2 Proteasas

MediadoresInflamatorios

Prostaglandinas

FlujoRenal

EstmuloInflamatorio

Inflamacin

Figura I.

DOLOR DORIXINA

cabo gracias a la enzima conocida comoc i c l o oxigenasa (COX ) , que ayuda a la trans-f o rmacin del cido araquidnico en losendoperxidos antes mencionados.1 , 1 0

Uno de los descubrimientos ms import a n t e srelacionados con el dolor y la inflamacin es elde dos isoformas diferentes de cicloox i g e n a s a s ,la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la cicloox i g e n a s a2 (COX - 2 ) . En general, la COX-1 se considerauna enzima constitutiva involucrada prefe-rentemente con acciones fisiolgicas como elmantenimiento de la proteccin gstrica y delflujo renal y otros procesos homeostticos at r avs de sus acciones sobre la agregacin pla-q u e t a ri a , la migracin de neutrfilos y elendotelio va s c u l a r.

La COX - 2 , por el contrari o, es una isoenzimainducida por los mediadores de la infla-macin en condiciones pat o l gi c a s , p r o-duciendo prostaglandinas como parte delproceso inflamat o ri o, es decir, a p a r e n t e m e n t een condiciones fisiolgicas no hay produc-cin de COX-2 (presente slo en caso delesin tisular). Sin embargo, esta divisin fun-cional no es tan sencilla como aparenta, yaque la COX-2 es constitutiva de va rios tejidosy est relacionada con funciones fisiolgi c a sen algunos sistemas, por ejemplo, la autorr e-gulacin de la art e ria aferente de la mdular e n a l , la contractilidad de las vas respirat o ri a sy los procesos de ovulacin y fert i l i z a c i nh u m a n a s. El hecho de que la COX-1 produz-ca algunas prostaglandinas que contri bu yen ala inflamacin, ha llevado a los inve s t i g a d o r e sa estudiar la presencia de una tercera isoenzi-ma (COX-3) que pudiera explicar lasacciones que no se vinculan con ninguna delas dos COX conocidas, sin que hasta elmomento haya certeza de su existencia.5 , 6

Segn lo anteri o r , el analgsico ideal sera aquelque lograra un equilibrio entre la inhibicin dela COX-1 y la COX-2 para alcanzar un efectoanalgsico y antiinflamat o rio seguro, por lo que

conceptos como el de quilaridad (empleo deenantimeros y prodrogas) y selectividad hana d q u i rido gran relevancia al tratar de demostraruna correlacin efectiva entre la selectividad a laC OX-2 y su perfil de seguri d a d .5

Los primeros A I N E s que se comercializaronc o m p a rten los mismos mecanismos de acciny los efectos adve rsos potenciales resultado desus acciones no selectivas sobre la COX . C o nel descubrimiento de la presencia de dos iso-f o rm a s , esta enzima cambi el curso de lasi nvestigaciones farm a c o l gicas sobre losA I N E s y puso nfasis en hallar drogas conaccin predominante o selectiva sobre COX - 2 ,en un esfuerzo por evitar la inhibicin. E n t r elas drogas de reciente creacin se hallan las queposeen accin preferencial y las altamentes e l e c t i vas de la COX - 2 , como melox i c a m ,a c e-clofenaco y loxoprofeno en el primer gru p o, ylos conocidos como COXibs (celecox i b , r o f e-c oxib etori c oxib y va l d e c ox i b ) .

La accin analgsica de los A I N E s presenta unmecanismo preferentemente peri f rico que, a linhibir la sntesis de prostaglandinas, impide lasensibilizacin de los nociceptores aferentesp ri m a ri o s. Es evidente que esto contri bu ye a laactividad antiinflamat o ria y se suma a otrosm e c a n i s m o s , por ejemplo, la inhibicin de pro-cesos asociados a la lesin de la membranacelular (como la liberacin de potasio) y la dis-minucin de la accin de determinadas clulasimplicadas en el proceso inflamat o rio (como lam i gracin de neutrfilos, macrfagos y linfoci-t o s , y evita la agregacin de los mismos yr e d u c e , por lo tanto, la produccin de radicaleslibres de oxgeno relacionados con la perp e-tuacin de la inflamacin).1 , 6 , 8

Aunque la inhibicin de la produccin deprostaglandinas es el mecanismo de accinms aceptado de los A I N E s , la va riacin en elgrado de su actividad analgsica, a n t i i n f l a m a-t o ria y antipirtica se debe a mecanismos mse s p e c f i c o s , entre los cuales se han propuesto

7

Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica

los siguientes: interferencia con la activa c i nde los neutrfilos, estimulacin de la va delxido ntrico (GMPc), disminucin de laactividad adrenrgi c a , inhibicin de la pro-duccin de citocinas, aumento en la liberacinde encefalinas endgenas, inhibicin de laa c t i vacin del receptor e interferencia sobre laliberacin de serotonina.9 , 6 H oy en da existenva rias teoras relacionadas con el mecanismode accin central de los A I N E s ; algunos estu-dios han demostrado que stos tambinposeen acciones sobre el SNC, no slo a nive lde la mdula espinal sino en sitios como lasustancia gris peri a c u e d u c t a l .1 , 9 (Figura 1)

Los A I N E s muestran caractersticas farm a-cocinticas muy similares; por ser cidosdbiles en general se absorben rpidamentedespus de su administracin oral predomi-

nantemente en intestino delgado, pero tam-bin tienen buena absorcin rectal, p a r e n t e r a ly tpica. La ms empleada es la va oral, l arectal es utilizada ampliamente en nios, y lava parenteral se recomienda en el trat a m i e n-to del dolor agudo postoperat o ri o.4 , 1 1

Su distri bucin tisular es escasa y todos seunen ampliamente a protenas en una cifras u p e rior a 90 por ciento, lo cual impide que secombinen entre s, ya que de hacerlo aumen-taran sus efectos txicos sin lograr sinergia ensu efecto analgsico, con excepcin dela c e t a m i n o f n , que tiene una escasa unin ap r o t e n a s. Debido a esta caracterstica, l o sA I N E s poseen interacciones farm a c o l gi c a scon un gran nmero de medicamentos quepresentan un alto grado de unin a protenas,entre ellos los hipoglucemiantes y los anticoa-

8

TP

50-90%99%10%54%98%99%93%90%95%95%94%98%99%90%99%99%99%99%97%99%99%99%98%99%99%99%96%99%90%90%90%99%99%

UP

50-90%99%10%54%98%99%93%90%95%95%94%98%99%90%99%99%99%99%97%99%99%99%98%99%99%99%96%99%90%90%90%99%99%

SAL ACTIVA

cido acetilsaliclicoDiflunisalAcetaminofnMetamizolOxifenilbutazonaIndometacinaSulindacoAcemetazinaAc . MefenmicoAc . MeclofenmicoEtofenamatoClonisinato de lisinaKetorolacoEtolodacoTolmetnNapr oxnKetoprofnAc .TiaprofenicoLoxoprofenoIbuprofenoFlubiprofnFenoprofnFenbufnPir oxicamTenoxicamMeloxicamNimesulideNamubetonaCelecoxibRofecoxibEtoricoxibDiclofenacoAceclofenaco

ANG

3+3+3+5+3+3+3+3+4+3+3+4-5+5+2+3+3+4+4+4+3+3+3+3+3+3+3+3+3+2+4+4+4+4+

ANT

4+4+0>4 grs5+5+4+4+2+4+4+2+2+4+4+4+4+4+3+4+3+3+4+4+1+3+4+4+3+3+3+5+4+

ANP

4+1+3+5+1+2+1+1+1+1+1+2+2+1+3+2+1+2+2+3+1+1+1+1+1+1+3+1*1+1+1+3+1+

GI

4+3+1+1+5+4-5+3+2-3+4+4+2+2+5+3-4+3+4+3+4+1+2+2+3+3+4+3+2+2+4*1+1+1+3+3+

RN

DD2+2+1+DD4+4-5+2+2+3+3+1+1+5+2+2+3+3+3+2+2+2+2+2+3+3+3+2+2*1+3+4+2+2+

AAP

5+3+1+1+3+3+3+2+3+3+1+1+4+3+3+3+1+4+1+3+2+3+2+2+3+3+4+2*1+1+1+2+3+

HP

DD2+4+DD2+DD3+4+4+3+4+3+4+?4+3+2+2+3+3+1+1+1+4+4+5+4+4+3+4+3+1+1+3+2+

URS

>5 gr4+004+2+??0?000?00?0000001+1+0000000+2+

ANG=Analgesia RN=Efectos Renales TP=Tiempo Protrombina AGR=Agranulocitosis ANT=Antiinflamatorio A A P = A n t i a g r egacin Plaquetaria HPSB=HipersensibilidadANP=Antipirtico HP=Efecto Heptico UP=Unin a Protena IC=Insuficiencia Cardiaca GI=Efectos Gstricos URS=Efecto Uricosrico SNC=Efectos sobre SNC IR=Insuficiencia Renal

Cuadro 1.

gulantes orales (que incrementan sus efectos ysu toxicidad) y los inhibidores de la ECA( q u e , por el contrari o, d i s m i n u yen su efecto).No debe olvidarse que los A I N E s tienen untecho analgsico, es decir, despus de admi-nistrar la dosis mxima no es posible acrecen-tar la efectividad analgsica; el aumento de ladosis slo incrementa los efectos adve rs o s.4

Los A I N E s se metabolizan de forma impor-tante en el hgado a travs de reacciones deh i d r oxilacin y glucoronizacin por el citocro-mo P-459. La excrecin es pri n c i p a l m e n t er e n a l , aunque aquellos con mayor circulacinentero-heptica tambin se excretan por bilis,heces fecales y leche mat e rn a .4 , 5 Las accionesf a rmacodinmicas de los A I N E s estn en nti-ma relacin con las acciones de las prostaglan-dinas as como con su efectividad para inhibir

las COX s , i n c l u yendo tanto sus acciones far-m a c o l gicas como sus efectos adve rs o s.

En cuanto a sus acciones sobre mucosa gstri-ca y su capacidad de inducir laceracin o lcerade la misma, esto se debe a la inhibicin de lasprostaglandinas (PGI2/PGE2) que tienen unpapel citoprotector de la mucosa. En generallos A I N E s son cidos dbiles que ejercen unaaccin directa sobre las clulas de la mucosag s t ri c a , at r avesando fcilmente la membranacelular ionizndose parcialmente al pH gstri-co intracelular, con lo cual pueden quedars eatrapados en las clulas ejerciendo una accintxica sobre la membrana, c u ya perm e a b i l i-dad se altera; de este modo, se genera una pr-dida de sodio y potasio as como retrodifusinde iones hidrgeno hacia el espacio intracelu-l a r ,p r ovocando lesin de la misma.7 , 1 2

9DOLOR DORIXINA

O B S E R VA C I O N E S

O t o t ox i c i d a d ,a l t .A c - b a s e, p ro b. h i p o g l i c e m i aNo ms de 1500 mg/daPuede combinarse con otro A I N EA n t i e s p a s m o l t i c o, a d m n . IV slo en infusinNo admn. + 8 das, t ro m b o c i t o p e n i aA n t i e s p a s m d i c o, antitrmico oncolgicoColestasis y meningitis asptica Anemia hemoltica, d i a rre aAnemia hemoltica, d i a rre aP resentacin parenteral y tpicaA n t i e s p a s m d i c o, dolor a la aplicacin pare n t e r a lNo admn. + de 7 das -P roduce neuropata pticaCausa meningitis asptica, f i e b re oncolgicaVa endove n o s aP b e. cistitis hemorr g i c a , no accin en pro t e o g l i c a n o sForma activa como pro d ro g aS embarazo, l a c t a n c i a ,d i s m e n o rre aAntiinflamatorio en tejidos blandos E fectos secundarios sobre SNCP ro b. a u d i t i vos y menniere Vd 36 hrsVd de 36 hrsV d1 / 2 de 20 hrs, s e l e c t i vo de COX - 2P b e. P r p u r a , no es cidoAltos efectos sobre SNCEspecfico de COX 2Especfico de COX - 2Dosis mximas no ms de 7 dasA c mulo en lquido sinov i a lP r p u r a

CONTRAINDICACIONES

Asma,rinitis,hematolgicosAsma,hematolgicosHepatopatas,porfiriaAlergia,rinitisIC, IRIC, IRAsma y hepatopataHepatopatasHematolgicos y hepticosHematolgicos y hepticosHepatopatas- IC, IR,hipotensinHepatopatasLupus eritematosoHematolgicos,cistitisIR,IH,mielomaAlergiasAlergiasAlergiasHematolgicos,hepticosAlergias-Hematolgicos,hepticosAsmaHepatopatasIC, IRIC, IRHepatopatasEmbarazo

SNC

3+DD2+1+1+4+5+2+2+3+3+1+1+1+4+4+2+2+2+1+1+2+3+4+4+4+3+2+4+1+1+1+2+3+

AGR

??1+4+5+3+2+?4+4+1+????2+3+3+?2+1+3+3+3+2+??????3+3+

HPSB

5+3+1+4+4+2+2+2+3+3+2+1+2+4+4+3+2+3+?2+3+4+4+5+4+3+2+4+2+1+1*1+3+

HPSB

5+3+1+4+4+2+2+2+3+3+2+1+2+4+4+3+2+3+?2+3+4+4+5+4+3+2+4+2+1+1*1+3+

Fuente:Dra.Alicia Kassian R.en colaboracin con mdicos del Centro Nacional de Capacitacin en Terapia del Dolor.

10 Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica

Las prostaglandinas a nivel renal inter-vienen regulando el flujo renal, por lo que lainhibicin de stas por los AINEs reduce engrado variable la velocidad de filtracinglomerular con la consecuente disminucinsecundaria del flujo sanguneo de la arteriaaferente renal. Esta reduccin del flujopuede provocar diversas lesiones reales quevan desde el descenso en la diuresis, sn-drome nefrtico y nefritis intersticial agudahasta necrosis papilar. Dichos trastornosson de suma importancia en los pacientescon alteraciones del volumen sanguneo cir-culante por cirugas, deshidratacin, insufi-ciencia renal y, principalmente, en aquelloscon antecedentes de cardiopatas ehipertensin arterial, ya que el empleo deAINEs podra causar descompensaciones.3

Las acciones sobre la agregacin plaque-t a ria tienen efecto primordialmente te-raputico al actuar sobre la COX coninhibicin consecuente de los tromboxanos,lo que es consecuencia de la inhibicin delos A I N E s sobre la cicloox i g e n a s a . L aduracin de esta accin es similar a la delfrmaco empleado, con excepcin del cidoacetilsaliclico (ASA), que aun a dosis sub-teraputicas altera la funcin plaquetaria enforma irreversible, perdindose el efectohasta la muerte de la plaqueta. En algunascircunstancias tal efecto podra considerarsenocivo, por ejemplo, cuando es necesarioevitar cualquier sangrado, sobre todo en elpaciente que ser sometido a ciruga. Noobstante, esta propiedad del ASA se haaceptado como preve n t i va de trombosiscoronaria por la American New York Heart(NYHA),pues se considera que provoca unefecto benfico en personas con antece-dente de cardiopata, enfermedad vascularcerebral o infarto miocrdico.1,4

Ciertos AINEs como fenilbutazona, ace-clofenaco y diflunisal muestran ciert aaccin importante sobre la resorcin de

cido rico desde la luz del tbulo con-torneado renal, lo cual desemboca en unaaccin uricosrica til en los pacientes condolor agudo secundario a gota. O t r apropiedad secundaria a la accin de lasprostaglandinas sobre el endotelio vascular,es la vasoconstriccin, que puede ser inhibi-da por accin bloqueadora de algunosAINEs como son metamizol, clonixinato delisina e indometacina, provocando un efectoespasmoltico que puede reforzarse alunirse a otros espasmolticos como la butil-hioscina o pangaverina, los cuales ayudanen el control del dolor secundario a litiasisrenal o vesicular.1

Los fenmenos de hipersensibilidad en losA I N E s pueden presentarse en forma dereacciones inmediatas inmunolgicas quevan desde un simple rash, e rupciones macu-l o p a p i l a r e s urticaria, rinitis y asma bron-quial hasta shock anafilctico y muerte.Otra forma de presentacin es la mediata otarda con dermatitis atpicas, reaccionesd e rm at o l gicas de fotosensibilidad y lasmuy discutidas reacciones hematolgicas dea gr a n u l o c i t o s i s , t r o m b o c i t o p e n i a , a n e m i ahemoltica y anemia aplstica. 1,4,12

Los A I N E s son frmacos que puedenusarse en un alto porcentaje de la poblacinde todas las edades y en una amplia gamade padecimientos, especialmente los quecursan con dolor nociceptivo ya sea visce-ral,osteomuscular oncolgico o no, agudo ocrnico.5

Lo ms importante para usar adecuadamentelos A I N E s es conocer las bases farm a c o c i n t i-cas y farmacodinmicas de cada sustancia enp a rt i c u l a r , as como las pequeas diferenciasque presentan y lo que comparten en form ag e n e r a l . Con ese propsito, se incluye uncuadro que contiene todos estos datos y ques i rve como gua para el uso de la adminis-tracin ideal de los mismos.2 (Cuadro 1)