DR JAVIER DIAGO G. MD. PEDIATRA Coordinador Pediatría Hospital Nino Jesús

DR JAVIER DIAGO G.MD. PEDIATRA

Coordinador Pediatría Hospital Nino Jesús

Coordinador Post grado Universidad San Martin

Barranquilla,Sept 3, 2010

PRESENTE Y FUTURO DE LAS VACUNAS CONTRA EL NEUMOCOCO.

2

CONFLICTO DE INTERES

PFIZER

GSK

TODOS LOS DATOS SON BASADOS EN LA LITERATURA

3

HPVCóleraDengueE. JaponesaM. Mening A, C, W, YRotavirusGripeFiebre tifoideaRabiaFiebre amarilla

Hepatitis A Hepatitis EM. Mening BPaperasRubéolaVaricela

Enfermedades neumocócicas

Malaria

Muy alta Alta Media

Causas de muerte en el mundo debido a enfermedades evitables con vacunas

Causas de muerte en el mundo debido a enfermedades evitables con vacunas

Rotavirus

Meningococo

Hib

PertussisHBV

AméricasAméricas

Weekly Epidemiological Record, 2008; 83 (1):1-16www.preventpneumo.org/diseases_vaccines

PAHO Newsletter June 2006: 5-6

Prioridad en la prevención de enfermedadPrioridad en la prevención de enfermedad

Enfermedades neumocócicasEnfermedades neumocócicas

4

Otitis media

Neumonía

Bacteriemia/Sepsis

Severidad

No

inva

sivo

Inva

sivo

Por cada caso de meningitis:

> X 1000

X 100

X 10

Prevalencia

http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf

MeningitisMeningitis

Infecciones neumocócicas Infecciones neumocócicas

5

Tasas de mortalidad por enfermedades neumocócicas en niños 1–59 meses #

O’Brien et al, Lancet, 374: 893–902, 2009# cada 100,000 niños <5 años (HIV-Negativos)

66

≤0,10

0,11-0,20

0,21-0,30

0,31-0,40

0,41-0,50

Aproximadamente 3/4 de todos los episodios de neumonía a nivel mundial en niños <5 años de edad se manifiestan en sólo 15 países*

Adaptado de Rudan I, et al.Bull WHO. 2008;86:408-416.

Episodios por niños-año

*India, China, Pakistán, Bangladesh, Nigeria, Indonesia, Etiopía, República Democrática del Congo, Vietnam, Filipinas, Sudán, Afganistán, República Unida de Tanzania, Mianmar, Brasil

Perspectiva Global Episodios de Neumonía por Niño-año a Nivel Mundial (Estimados de la OMS)

7

13%

14%

15%

15%

21%

21%

8%

8%

9%

11%

7%

13%

Wardlaw et al. T, The Forgotten Killer of Children. UNICEF, WHO, 2006

La neumonía es la mayor causante de muerte infantil …..La neumonía es la mayor causante de muerte infantil …..

% total de niños < 5 años

Neumonía

Infecciones neonatales graves (neumonía/sepsis)

Países en vías de desarrollo

Países desarrollados

Mundo entero

Asia del Sur

África Sub-Sahara

Medio Oriente y África del Norte

Asia del Este y Pacífico

América Latina y Antillas

CEE/CIS (Europa del Este y Central y Commonwealth de Estados Independientes)

7

8

Neumonía

http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf

Neumonía: El desafío para la prevención

20,200 muertes son atribuidas a neumococo anualmente en

Latinoamérica•Neumonía ~16,960•Meningitis ~3,220

20,200 muertes son atribuidas a neumococo anualmente en

Latinoamérica•Neumonía ~16,960•Meningitis ~3,220

9

Estos serotipos causan ~67% de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en niños en Colombia.

Contiene una proteína transportadora, CRM197 con más de 20 años de experiencia

Prevenar se aprobó en el 2000, basado en eficacia comprobada y más de 300 millones de dosis han sido distribuidas con efectividad y seguridad comprobada

Prevenar está disponible en más de 98 países y es parte del programa universal de inmunizaciones en 47 países1

Prevenar: Vacuna Conjugada Neumocócica Heptavalente

Prevenar*Prevenar*CRM 197CRM 197

44 6B6B 9V9V 1414 18C18C 19F19F 23F23F

10

ENI

Neumonía

Resistencia y uso de antibióticos

Otitis Media

Estado Portador

Efectividad de PrevenarEfectividad de Prevenar

Efecto Rebaño

Visitas Médicas

ENI en Pacientes de Riesgo

Efectividad es la base de la Costo-Efectividad

Eficacia en húespedes especiales

11

Eficacia Vs. Efectividad

Eficacia: FUNCIONA? Resultados obtenidos en ensayos clínicos

Efectividad: FUNCIONA PARA LA GENTE? Resultados obtenidos cuando la vacuna es usada en la población

12

Eficacia Probada: Enfermedad invasiva

Neumonía

Otitis media

Portación nasofaríngea

Efectividad Probada : Enfermedad invasiva

Neumonía

Otitis media


Efecto Rebaño

Mortalidad

Efectividad es la base de los estudios de costo-efectividad de PCV7

Eficacia Vs. Efectividad de Prevenar

13

Enfermedad Estudio Resultados

Enfermedad Invasiva

EEUU: Northern California Kaiser Permanente1 Eficacia: 94% (CI: 80-99)

EEUU: American Natives2 Eficacia: 83% (CI: 23-96)

1. Black SB, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(9):810-815. 2. O’Brien KL, et al. Lancet. 2003;362:355-361.

Eficacia de PCV7: ENI

14

Puntos de evaluación en Neumonía :

• Todos los casos clínicos de neumonía, sin considerar hallazgos radiológicos

• Neumonía clínica con infiltrado(s), consolidación, o efusión pleural

• Neumonía clínica Rx positiva de acuerdo con los criterios de OMS

Diagnóstico de neumonia

Casos/1,000 Persona -añoEficacia de vacuna (%)*

(95% CI)Grupo Vacuna Grupo control

Todas las neumonías clínicas1 43.5 45.8 6.0 (-1.5-11.0)

Neumonía Clínica y Rx (+)1 8.3 10.1 17.7 (4.8-28.9)

Neumonía clínica Rx (+) de acuerdo con los criterios de OMS2 NA NA 25.5 (6.5-40.7)

1. Black SB, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:810-815.2. Hansen J, et al. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:779-781.

Eficacia de PCV7: Neumonía

PCV7 aumenta la eficacia con la especificidad de los criterios diagnósticos *ITT population

15

Eficacia de PCV7: OMA

Finnish Trial1 Follow-up2

n=1,662

Edad ≤2 yrs

NCKP Trial3

Follow-up4

n=37,868

Edad <2 yrs

Todos los episodios de OMA 6% 7%

OM A (visitas médicas) — 9%

Episodios de OM recurrente 16%1

18%2

R: 9%-23%3

R: 10%-26%4

Timpanostomia (tube placement) 39%2 24%4

Todos los episodios de OMA neumococica 34% —

Todos los episodios de OMA serotipos vacunales

57% —

1. Eskola J, et al. N Engl J Med. 2001;344:403-409.2. Palmu AA, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:732-738.3. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000:19:187-195. 4. Fireman B, et al. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22:10-16.

Eficacia de PCV7 para diferentes puntos de evaluación: Análisis Per-protocol (PP)

PCV7 reduce significativamente la OM y eventos asociados en el seguimiento.

16

Eficacia Probada: Enfermedad invasiva

Neumonía

Otitis media


Efectividad Probada : Enfermedad invasiva

Neumonía

Otitis media


Efecto Rebaño

Mortalidad

Efectividad es la base de los estudios de costo-efectividad de PCV7

Eficacia Vs. Efectividad de Prevenar

17

PCV7 introduced

Efectividad de PCV7ENI (EE.UU.)

Tasas de ENI en niños <5 años de edad, 1998-2007

Después de 7 años de uso universal de PCV7, las tasas de ENI por serotipos vacunales cayeron casi 100% en niños menores de 5 años

Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.

Cas

os/

100

,000

Año

Serotipos PCV7

18

Adapted from Dubos F, et al. Arch Dis Child. 2007;92:1009-1012.

Efectividad de PCV7Meningitis neumocócica (Francia)

Est

ima

ted

Pn

eum

oc

occ

al

Men

ing

itis

Cas

es (

all

sero

typ

es)

Vac

cine D

oses

So

ld

Year*Estimated cases of pneumococcal meningitis

19

PCV7: 2+1 (3, 5 + 12) ENI en Noruega

PCV 7

Vestrheim DF, et al. Vaccine. 2010;28:2214-2221.

Reducción de ENI en niños <5 años causada por todos los serotipos:

2004-2005: 35.8 casos/100,000 2008: 9.8 casos/100,000

72.5% reducción

Reducción de ENI en niños <5 años causada por serotipos vacunales :

2004-2005: 26.8 casos/100,000 2008: 1.3 casos/100,000

95% reducción

20

Hemocultivos: Negativos

Neumonía

21

>40,000 admisiones por neumonía prevenidas anualmente en niños <2 años de edad

Neumonía en ≤2 años en EE.UU.

Grijalva CG. Lancet. 2007;369:1179-1186.

All-cause Pneumonia

22

Claves para el Éxito del Esquema 2+1

Programa de nivelación (catch-up) Programa para obtener altos niveles de

cobertura vacunal Programa de vigilancia epidemiológica

23

NAC, Empiema y Neumonía neumocócicaTasas por 10.000 hospitalizaciones, 0-14 años HP-CHPR pre (2007) y post vacunación (2009)

2007Pre

PCV7

2009Post PCV7

% Reducción

Neumonía bacteriana*

837,3 406,8 -51,4%

Empiema 95,3 67,6 -29,1%

Neumonía neumocócica**

45,7 31,6 -30,9 %

* Diagnóstico clínico y radiológico (neumonia con consolidación)** Aislamiento de S.pneumonia de sangre y/o líquido pleural Cortesia: Catalina Pirez MD

24

Tasas por 10.000 de hospitalizaciones en niños <2 años. HP-CHPR 2005-2009

Hospitalizaciones por neumonía bacteriana, neumonía neumocócica, empiema y neumonía neumocócica por serotipos PCV7 declinaron en el periodo postvacunal

Neumonía bacteriana Empiema

Neumonía neumocócica incluido empiema

Neumonía neumocócica Serotipos PCV7

PCV7PCV7

PCV7

PCV7

Cortesia: Catalina Pirez MD

25

Otitis Media

26

Impacto de PCV7 en visitas médicas relacionadas con OMA. 1997-2004

Parámetro Periodo 1997-1999

Periodo 2004

Reducción

Visitas relacionadas OMAa

2,173 1,244 42.7% (42.4-43.1)

Prescripción de Antibiotico atribuible a OMAa

1,244 722 41.9%

Costos directos de OMA (visitas y antibióticos)

$ 1.41 billion $ 0.95 billion 32.3%

apor 100 personas-años

Zhou F. Pediatrics. 2008;121:253-260.

1) Introducción PCV7 en 20002) Abordaje conservador/ Observación3) Menos prescripción de antibióticos por OMA

PCV7

27

PCV7 introduced PCV7 introduced

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Incidencia de ENI por Serotipos Vacunales en <5 Años de Edad,

1998-2007

Hubo una reducción de 92% en ENI causadas por serotipos vacunales en personas ≥65 años de edad

Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.

Cas

os/

100

,000

po

bla

ció

n

Cas

os/

100

,000

po

bla

ció

n

Efectividad de Prevenar: Efecto Directo e Indirecto

Incidencia de ENI por Serotipos Vacunales en >65 Años de Edad,

1998-2007

28

PCV7: Impacto sobre mortalidad

Mortalidad debida a ENI Pre- Post-introducción de PCV71

1. Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41.2. Weatherholtz R, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1238-1246.3. Roche P, et al. Commun Dis Intell. 2008;32:18-30.4. Adamkiewicz TV, et al. Pediatrics. 2008;121:562-569.

*

*

*p<0.001

• Las tasas de mortalidad debidas a ENI ocasionada por serotipos vacunales declinaron en TODOS los grupos de edad luego de la introducción de PCV71

• Este impacto también se observó en:

• Poblaciones aborigenes2,3

• Niños con anemia de células falciformes4,5

• Niños HIV-positivos†6,7

5. O’Brien KL, et al. Pediatrics. 2000;106:965-972.6. Madhi SA, et al. Vaccine. 2007;25:2451-2457.7. Klugman KP, et al. N Engl J Med. 2003;349:1341-1348.

† (PCV9)

29

Efectividad > eficacia

Protección indirecta

(herd immunity)

Depende del efecto de PCV

sobre la portación

Cortesia: Alejandro Cané MD

30

Factores claves para lograr efectividad frente a enfermedad neumococica

Cobertura de vacunación

Potencial de reducir estado de

portador

Eficacia

Cortesia: Ron Dagan MD

32

Conclusiones Impacto de Prevenar

PCV7 ha probado eficacia y documentado efectividad frente a: ENI

OMA

Neumonía

La efectividad también fue demostrada en poblaciones de alto riesgo

Efecto Indirecto de PCV7 incluye declinación en ENI: en todos los grupos de edad, adultos y niños muy pequeños

para recibir la vacuna.

Neumonía: en adultos se observó en 1 de 2 estudios

Estos beneficios se han visto también cuando PCV 7 se ha usado en esquemas de dosis acortados, 2+1.

Tenemos una vacuna muy exitosa, sin embargo la enfermedad neumocócica es todavía un desafío debido a la enfermedad

causada por serotipos no vacunales

33

?????

SEROTIPOS PREVALENTES EN COLOMBIA Y AMERICA LATINAQUÉ SABEMOS DE LOS SEROTIPOS NUEVOS INCLUÍDOS EN PREVENAR 13?

34

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 1 (PCV10 y PCV13)

Serotype 1Serotype 1 Segundo más común en África y el cuarto más común en Latinoamérica y Asia. 1 y 5 causan más del 30% de ENI en todos los grupos etáreos de Gambia. Fuerte potencial epidémico, causal de brotes de meningitis en dos países de África.

En Chile, más frecuentemente aislado en niños entre 3 y 5 años, segundo patógeno más frecuente en hospitalizados menores de 5 años, (luego de serotipo 14). El aumento de serotipo 1 se ha relacionado con el incremento en neumonías con efusión pleural y la proporción de neumonía infantil complicada y empiemas.

En Colombia 7% en < 2 años, 6% en < 6 años, 17% en 6-14 años y 14% en >14 años

Serotype 5Serotype 5

Serotype 7FSerotype 7F

Serotype 3Serotype 3

Serotype 6ASerotype 6A

Serotype 19ASerotype 19A

DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MDAgudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986

35

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 5 (PCV10 y PCV13)

SerotipoSerotipo 11 Prevalencia va de 0,4 Europa a 10,7 en África. Ocupa el tercer lugar en prevalencia en África y Latinoamérica.

En Colombia es 5% en < 2 años, 6% en < 6 años, 1% en 6-14 años y 10% en > 14 añosSerotipo 5Serotipo 5

Serotipo 7FSerotipo 7F

Serotipo 3Serotipo 3

Serotipo 6ASerotipo 6A

Serotipo19ASerotipo19A


36

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 7F (PCV10 y PCV13)

SerotipoSerotipo 11



0,8 prevalencia en África a 3,2 en Europa. No está en los top 7 en diferentes áreas geográficas. Tiene alta tasa de mortalidad (14,8%)

En Colombia no llega al 2% en ninguno de los grupos etáreos





37

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 3 (PCV13)




Serotipo 3Serotipo 3• Segundo lugar después de 19A en USA en prevalencia en 2004 y 2005.• Prevalencia va de 0,4 (Oceanía) a 2,2 (Latinoamérica). • En Europa causa más frecuentemente OMA que ENI.• Post-PCV7, es el aislamiento más frecuente de OM en niños que reciben

entre 2 y 4 dosis de Prevenar, junto a 19 A y 19F.• Causa importante de neumonía complicada antes y después de Prevenar.

En Colombia, 3% en < 2 años y no llega al 2% en las otras edades




38

Serotipo 3

39

Serotipo 3

La mayoría de las cepas clínicas aisladas son de apariencia mucosa e incluyen la típica cápsula espesa

Serotype 3 Colonies on Sheep Blood Agar Serotype 3 Clinical AOM Isolate

Poolman J et al. Vaccine 2009;27:3213-22Reinert RR. Streptococcaceae. in Neumeister et al. Mikrobiologische Diagnostik Thieme Verlag 2009.

40

PCV13 Serotipo 3: OPA GMTs Post Serie Primaria y Post Refuerzo

0,0

100,0

200,0

300,0

400,0

500,0

600,0

Post primaria Post refuerzo

OP

A G

MT

500

006

004

007

Estudios

Kieninger DM y col. Presentado en ICAAC 2008, Washington,DC (006)Esposito S y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica (500)Klinger CL y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica (007)

Pfizer, datos no publicados (004)

41

PCV13: Serotipo 3 Inmunogenicidad Conclusiones

PCV13 fomenta anticuerpos funcionales y unión de IgG del serotipo 3 en un mayor número de lactantes con posterioridad a las series iniciales y la cuarta dosis

Perfil de respuesta inmune, según la medición en ELISA, es diferente al de otros serotipos

Perfil de respuesta inmune según la medición en OPA coincide con otros serotipos

La medición del anticuerpo funcional del serotipo 3 fomentado por PCV13 se realizó mediante una cepa clínica de cápsula alargada

Se anticipa dicha respuesta inmune para otorgar protección contra enfermedades del serotipo 3

Como en el caso de los demás serotipos adicionales, es importante realizar estudios de vigilancia luego de la implementación de PCV13 para determinar su efectividad clínica

Peter Paradiso et al. Inducing Protective Immunity to Pneumococcal Serotype 3:Impact of Schedule, Geography, and Immune Parameters onthe Response to CRM197-Based PCV13. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

42

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 6A (PCV13)




Serotipo 3Serotipo 3• Aunque se ha demostrado algo de protección cruzada por 6B en

la prevención de ENI, OMA, el efecto de PCV7 en la ENI por 6A no es igual en magnitud que sobre 6B.

• Aunque se asume protección cruzada, PCV13 ha demostrado inmunogenicidad y no inferioridad.

• En Colombia es el 3° serotipo más frecuente en <2 años (8%), y 5% en < 6 años y niños entre 6-14 años y 3% en > 14 años




43

Serogrupo 6

Con el uso de PCV7, que contiene el serotipo 6B, se ha visto la eliminación del serotipo 6B como causa de enfermedad neumocócica invasora (ENI) y también se ha reducido su colonización nasofaríngea

PCV7 tiene actividad parcial para el serotipo 6A. Aunque se ha visto una reducción en ENI, no todos los estudios han demostrado disminución en la colonización o efecto rebaño para este serotipo

PCV13 contiene los serotipos 6B y 6A y por lo tanto ofrece una mayor cobertura directa contra estos importantes serotipos.

44

Serotipo 6A

Responsable de una parte considerable de la enfermedad provocada por el serogrupo 6 de neumococos, a menudo asociado con falta de susceptibilidad a los antibióticos.

La reactividad inmunológica cruzada al serotipo 6A, proporcionada por respuesta al serotipo 6B, puede ser la responsable de la reducción de la enfermedad provocada por el serotipo 6A luego de la introducción de PCV7.

La incorporación a nuevas formulaciones de vacunas resulta importante para lograr una cobertura total, incluso de la inmunidad indirecta (de la comunidad) al serotipo 6A.

45

Serotipo 6A

Si bien PCV10 demuestra algo de actividad funcional contra el serotipo 6A, dicha actividad es de un tercio a la mitad de la generada por PCV7.

Por lo tanto, resulta poco claro el nivel al cual PCV10 tendrá protección cruzada para el serotipo 6A, y probablemente sea menor al observado con PCV13, debido al agregado del serotipo 6A a la vacuna.

46

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 19A (PCV13)




Serotipo 3Serotipo 3• Se esperaba protección cruzada para ENI con 19F.• Aumento de la incidencia global.• Igualmente responsable de ENI, PNF y OMA.• Actualmente, es el serotipo más importante en ENI en niños post

era Prevenar en USA. Aumento entre 145%-285% desde periodo base pre-Prevenar a 2005 en niños pequeños y adultos mayores.

• En Colombia comienza a aumentar. 3° lugar en Argentina• Causas? Expansión clonal, switching capsular de serotipos y

multiresistencia.




47

Serotipo 19A

Constituye una causa importante de neumonía complicada y otitis media, y con frecuencia no resulta susceptible a los antibióticos.

Emergió como serotipo neumocócico invasivo predominante debido a su capacidad para colonizar la nasofaringe y su resistencia a los antibióticos.

La expansión y emergencia de clones y la permuta de cápsulas pueden haber contribuido a la diversidad genética del serotipo y a su surgimiento como serotipo neumocócico invasivo predominante.

48

Enfermedad Invasiva Por Serotipo 19A en < 2 Años SIREVA 2008

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Argentina

Brasil

Colombia

Costa RicaChile

El Salvador

Mexico

PanamaPeru

Rep Dom

Uruguay

Venezuela

%

PAHO / WHO Regional Vaccine system (SIREVA) http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/LABS-Sireva.pdf

49

Conclusiones Serotipo 19A

PCV10 generó actividad funcional de anticuerpos

contra el serotipo 19A, el nivel de actividad es sólo

mínimamente mayor (2 a 3 veces mayor) al

observado con PCV7, vacuna que no resulta eficaz

contra la enfermedad provocada por el serotipo 19A.

En contraposición, al incorporar el serotipo 19A, la

PCV13 genera actividad funcional de anticuerpos

mucho mayor (22 a 66 veces mayor) a la observada

con PCV7.

50

El Desafío de las nuevas PCVs

51

Por qué resulta necesaria una nueva generación de PCVs

Necesidades insatisfechas y desafíos….Cobertura de serotiposReemplazo de serotiposProtección frente a neumoníaEfecto en Portación nasofaríngeaReducción del consumo de antibióticos

52

GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005

14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A

Serotipos

Pro

po

rcio

n d

e t

od

os

los

ais

lam

ien

tos

(%)

Dis

trib

uci

ón

acu

mu

lativ

a

(%)

30

25

20

15

10

5

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad

53

14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A

Serotipos

30

25

20

15

10

5

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

PCV7


Pro

po

rcio

n d

e t

od

os

los

ais

lam

ien

tos

(%)

Dis

trib

uci

ón

acu

mu

lativ

a

(%)


54

PCV7PCV10

14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A

Serotipos

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25

20

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0

100

90

80

70

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50

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30

20

10

0



Pro

po

rcio

n d

e t

od

os

los

ais

lam

ien

tos

(%)

Dis

trib

uci

ón

acu

mu

lativ

a

(%)

55

PCV10

14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F15B 10A 2 9A

Serotipos

30

25

20

15

10

5

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

PCV13


Dis

trib

uci

ón

acu

mu

lativ

a

(%)

Pro

po

rcio

n d

e t

od

os

los

ais

lam

ien

tos

(%)


56

Antibióticos

1 3 4 5

6B 6C 7F 9V 11A

12F 14 15 18C 19A

19F 22F 23F 33F

6A

35B

PCV7(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F)

1 3 4 5

6B 6C 7F 9V 11A

12F 14 15 18C 19A

19F 22F 23F 33F

6A

35B

15 19A

35B

11A

33F

Antibióticos + PCV7

Susceptible

Resistente

Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD

57

¿Esto significa que todos los serotipos aumentan en igual magnitud?

19A

15 35B

33F11A

1 3 4 5

6B 6C 7F 9V 11A

12F 14 15 18C 19A

19F 22F 23F 33F

6A

35B

15 19A

35B

11A

33F

Antibióticos + PCV7


58

Distribución de serotipos en neumonía neumocóccica por edad en niños < 14 años Uruguay

HORTAL et al, J Pediatr, 52:850-3, 2008

Pleuroneumonía1, 3, 5, 7F, 14, 19A

Pleuroneumonía1, 3, 5, 7F, 14, 19A

• 82% de todos los casos <2 a

•85% de todos los casos 2-4 a

• 86% de todos los casos 5-14 a

59

¿Cuáles son los desafíos de las nuevas PCVs?

Neumonía, en particular pleuroneumonía1, 3, 5, 7F, 19A

ENI1, 5, 7F, 19A

OMA3, 6A, 19A

Resistencia antibiótica6A, 19A

Otras entidades clínicasSUH (19A)

Peritonitis (1)

60

SIREVA II- 2008 COLOMBIA

Serotipos: 301 aislamientos EIN 14 (30.6%) 1 (10.3%) 6B (7.0%) 6A (5.0%) 19F (4.6%) 23F y 3 (3.6%) 19 A (3.3%)

61

Factores claves para lograr efectividad frente a enfermedad neumocócica

Cobertura de vacunación

Potencial de reducir estado de

portador

Eficacia

Cobertura de serotipos


62

Vacunas Conjugadas contra neumococo

PCV13Portador: CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 6A 19A 3

PCV 10

Portadores:

Proteina D

Tétanos

Difteria

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

Prevenar

(PCV7)

Portador: CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 6A 19A

Serotipos en vacuna

Serotipos en vacunas

Serotipos en vacunas

Protección cruzada

63

Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197

PCV13 contiene los 7 serotipos de Prevenar y añade los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A

PCV13 utiliza la misma proteína transportadora que Prevenar, CRM197 que tiene mas de 20 años de experiencia y seguridad

Los 13 serotipos contenidos en PCV13 causan la gran mayoría de la enfermedad neumocócica en niños en Colombia

PREVENARProteína

Transportadora: CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV13Proteína


4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

64

Inmunogenicidad

Contener 7 serotipos en Prevenar

Añadir serotiposInmunogenicidad para los serotipos nuevos

Objetivos de PCV13

No-inferioridad a Prevenar

Seguridad comparable con Prevenar

Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar

65

Criterios Inmunológicos

Criterio Primario de No-inferioridad: La OMS ha establecido un estándar basado en

estudios de eficacia que correlaciona con protección para enfermedad invasiva

El estándar de la OMS es: porcentaje de niños que alcanzan niveles de anticuerpos de 0,35 ug/ml un mes después de la tercera dosis de la serie primaria por el método de ELISA

Criterios Secundarios:Funcionalidad -Actividad opsonofagocítica

Evidencia de ‘priming’ (memoria)

WHO 2005. WHO Technical Report Series No. 927

66

Inmunogenicidad



Objetivos de PCV13




67

PCV13Proteína


4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

PCV13

68

0

20

40

60

80

100

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV13 Prevenar

No-inferioridad – Serotipos en Común

Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños

% Alcanzando >0.35g/mL

69

0

1

2

3

4

5

6

7

8

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV13 Prevenar

Niveles Totales de Anticuerpos (GMCs)

GMCsEsquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños

70

0

20

40

60

80

100

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV13 Prevenar

Actividad Funcional– Serotipos en Común

OPA Post Serie Primaria% Alcanzando OPA >1:8

Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

71

1

10

100

1000

10000

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV13 Prevenar

Niveles Totales de Anticuerpos Funcionales – Serotipos en Común

OPA GMTs después de la serie primaria


72

0

2

4

6

8

10

12

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV13 Post Primario PCV13 Post Refuerzo

GM

Cs

(g

/mL

)

Priming- Memoria

Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria y Después del Refuerzo


73

PCV 13: Evaluación de Serotipos en Común

•Se cumplió el criterio de no- inferioridad

•Se demostró actividad funcional comparable con Prevenar

•Se demostró priming para todos los serotipos en común

Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos

Prevenar 13

Proteína Transportador

a: CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

74


PrevenarProteína


4 6B 9V 14 18C 19F 23F

Prevenar13 PREVENAR

75

Prevenar13

Proteína Transportadora:

CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

PCV13

76

0

20

40

60

80

100

1 3 5 6A 7F 19A

PCV13

No-inferioridad – Serotipos Nuevos

Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños

% Alcanzando >0.35g/mL

77

0

20

40

60

80

100

1 3 5 6A 7F 19A

PCV13

Actividad Funcional– Serotipos Nuevos

OPA Post Serie Primaria % Alcanzando OPA >1:8


78

1

10

100

1000

10000

1 3 5 6A 7F 19A

PCV13

Niveles Totales de Anticuerpos Funcionales– Serotipos Nuevos

OPA GMTs Post Serie Primaria


79

0

2

4

6

8

10

1 3 5 6A 7F 19A

PCV13 Post Primario PCV 13 Post Refuerzo

GM

Cs

(g

/mL

)

Priming – Memoria para los Serotipos Nuevos

Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria y Después del Refuerzo


80

PCV 13: Evaluación de Serotipos Adicionales

•Se cumplió el criterio de no- inferioridad para los 6 serotipos nuevos

•Se demostró actividad funcional para todos los serotipos nuevos

•Se demostró “priming” para los 6 serotipos nuevos.

Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos

Prevenar 13

Proteína Transportadora

: CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

81


PrevenarProteína


4 6B 9V 14 18C 19F 23F

Prevenar 13 PREVENAR 1 3 5 6A 7F 19A

82

Inmunogenicidad



Objetivos de PCV13




83

PCV13: Base de Datos de Seguridad

Clinical trialsClinical trials PCV13 Infant PCV13 Infant seriesseries

PCV13PCV13toddler dosetoddler dose

PCV13 6-PCV13 6-month F/Umonth F/U TotalTotal

Phase 1–2 (003) – US 121 86 90 247

Pivotal Non-inferiority (006) – Germany 300 290 603

Pivotal Non-inferiority (004) – US 332 272 282 663

Safety, immuno & Convax (501) – Spain 314 293 616

Safety, immuno & Convax (3007) – Spain 218 444

Safety, immuno & Convax (008) – France 302 611

Safety, immuno & Convax (500) – Italy 302 287 604

Safety, immuno & Convax (007) – UK 139 278

Safety, immuno & Convax (011) – India 178 353

Polysorbate 80 Non-inferiority (009) – Poland 500 484 487 500

Manufacturing scale trial (3000) – Poland 268 N/A 268

Clinical consistency (3005) – US 1455 1699

TOTAL PCV13 safety database in infants 4429 1712 859 6886

Naïve subjects study (toddlers) – Poland 354 354

TOTAL PCV13 safety database 4783 7240

“En ensayos clínicos el perfil de seguridad de PCV13 fue similar al de Prevenar”

84

Inmunogenicidad


Añadir serotipos Efectividad para los serotipos nuevos

Objetivo de PCV13

Efectividad igual a Prevenar



8585

Clinical Trials Vaccines Pert Hib Polio Hep B Dip Tet MnCMMRVar

RotaVirus† Hep A

U.S.Pediarix, ActHIB/PedvaxHIB,

ProQuad, VaqtaS & I S & I S S S & I S S & I S S

U.S.Pediarix, ActHIB/PedvaxHIB,

ProQuad/Varivax, HavrixS S S & I S & I S S & I S S S

Germany Infanrix hexa S S & I S S & I S & I S

SpainInfanrix hexa/IPV-Hib

MeningitecS & I S S & I S S & I S & I

S & I

(CRM)

Italy Infanrix hexa S S S S & I S S

France Pentavac S & I S & I S & I S & I S & I

UKPediacel,

NeisVac-C/MenitorixS & I S & I S S S

S & I

(Tet)S

SpainInfanrix hexa/IPV-Hib,

NeisVac-CS S S S S & I S

S & I

(Tet)

Poland Pentaxim, Engerix B, Priorix S S S S S S S

India Easy5, BiopolioS & I

(wP)

GSK vaccines Sanofi-Pasteur vaccines Meningitis C MMR-varicellaS=Safety

I=Immunogenicity

“Estudios clínicos demostraron que PCV13 no afectó la inmunogenicidad o seguridad de las

vacunas administradas al mismo tiempo”

“Estudios clínicos demostraron que PCV13 no afectó la inmunogenicidad o seguridad de las

vacunas administradas al mismo tiempo”

Gimenez-Sanchez F y col. Presentado en IDSA 2009, Filadelfia, PABryant KA y col. Presentado en IDSA 2009, Filadelfia, PA

Prevenar 13, Summary of Product Characteristics, EMEA 2009

Co-administración Con Otras Vacunas del Esquema

86

Inmunogenicidad



Evaluación de PREVENAR 13




8787

PrevenarCarrier Protein:

CRM1974 6B 9V 14 18C 19F 23F

Prevenar 13 PREVENAR 1 3 5 6A 7F 19A

87

Perfil de Prevenar 13

Inmunogenicidad / efectividad comparable a Prevenar

Posibilidad de administración en esquema 2+1

Se espera efectividad para los 6 serotipos adicionales

Seguridad y coadministración comparables a Prevenar

Intercambiabilidad en cualquier punto del esquema

8888

Prevenar 13: Registros

La única vacuna conjugada de mayor cobertura aprobada por la FDA

Sometida Para Aprobación en >60 Países

Aprobada en >53 Países

Incluyendo EEUU, Unión Europea, Canadá, Australia, Argentina, Brasil,

Colombia, Costa Rica, Chile, Guatemala, México y Uruguay

89

Indicaciones

8989

Prevenar 13 está indicada para la prevención de: Enfermedades invasivas (meningitis, bacteriemia, sepsis, neumonía

bacteriémica, etc)

Neumonía

Otitis media, provocadas por los serotipos de S. pneumoniae contenidos en la vacuna (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C,19A, 19F, 23F y 6B)

Se recomienda su uso en lactantes y niños hasta los 5 años de edad.

Esquemas recomendados:3+1: 2, 4, 6 meses y refuerzo entre los 12 y 15 meses

2+1: De acuerdo a recomendaciones oficiales para ser parte del programa universal de inmunizaciones

90

Prevenar 13

Única PCV de 2da generación aprobada por FDA

Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunacion (ACIP)

•Se recomienda la vacunacion para todos los ninos de 2 meses a 59 meses de edad•Se recomienda que niños que hayan comenzado el esquema de PCV7 lo completen con PCV13; se puede cambiar en cualquier punto del esquema•Se recomienda que niños que hayan completado el esquema con PCV7 reciban 1 dosis de PCV 13 (suplementaria,catch-up) entre los 14 y 59 meses•Se recomienda vacunacion para ninos de alto riesgo hasta los 71 meses de edad

PCV13 se puede administrar a pacientes de alto riesgo hasta los 18 años

MMWR 2010; 59:258-261

91

En resumen, Prevenar 13……

Se construyó sobre las bases inmunológicas de Prevenar.

Cumplió con los estándares de evaluación de EMEA, FDA y OMS para nuevas vacunas conjugadas neumocóccicas.

Ofrece la más amplia protección directa contra los serotipos de neumococo que provocan enfermedad en Latinoamérica

Esta diseñada para poder ser intercambiable con Prevenar en cualquier punto del esquema

Una sola dosis de PCV 13 después de los 12 meses en niños previamente vacunados con Prevenar genera respuesta inmune.

Permite flexibilidad de aplicación al poder administrarse en esquemas 3+1 o 2+1

92

Hemos hablado de…

Protección directa vs. Protección cruzada

Inmunogenicidad serotipo 3Efecto sobre la portación nasofaríngeaEsquemas 2+1Transición de esquemasPosibilidad de catch up

93

Temas pendientes por abordar

Protección directa vs. Protección cruzada

Inmunogenicidad serotipo 3Efecto sobre la portación nasofaríngeaEsquemas 2+1Transición de esquemasPosibilidad de catch up

94

Transición PCV7 – Nuevas PCVs

95

Intercambiabilidad Prevenar – PCV 10

Solo se han publicados datos de intercambiabilidad de la dosis de refuerzo

Serotipos en común: respuesta inmune inferior Serotipos 1 y 5: respuesta inmune baja por lo que

EMEA establece la necesidad de 2-3 dosis para asegurar protección frente a esos serotipos

96

Transición

PrevenarPrevenarPrevenar 13Prevenar 13

97

PCV13: Transición

Grimpel E y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica

Inmunogenicidad Transición

Serie Primaria Refuerzo Estudio

PCV7 PCV7 PCV7 PCV13 008 - Francia

98

PCV13: Transición

Serie Primaria Refuerzo

PCV7 PCV7 PCV7 PCV13

Una sola dosis de PCV13 en niños previamente vacunados con

Prevenar genera una respuesta inmune a los 7 serotipos en común

y los 6 serotipos adicionales

PCV7 PCV7 PCV13 PCV13

Podemos asumir protección para los 6 serotipos adicionales

después de la dosis de refuerzo, estudios de la serie primaria están

en progreso

PCV7 PCV13 PCV13 PCV13Podemos asumir protección por los datos de los estudios de 2+1

Grimpel E y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, BélgicaDiez-Domingo J y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica

Esposito S y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, BélgicaKlinger CL y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica

99

Prevenar 13:

Posibilidad de Catch up

100

Seguridad

Se reportaron EA locales en 63.6% (grupo 1) y 70.9% (grupo 2) de sujetos. La mayoría de las reacciones locales fueron leves y duraron aproximadamente 2 días

• La incidencia de EA locales en este estudio son muy parecidos a los de los otros estudios de fase 3 de PCV13

La incidencia de fiebre fue < 20% en ambos grupos

No hubo EA serios debidos a PCV13

101

Estudio 3011 – Conclusiones

PCV13 es inmunogénica y segura en niños mayores de 15 meses que han sido previamente vacunados con PCV7.

En niños previamente vacunados con PCV7, 1 dosis de PCV13 generó una respuesta

booster para los 7 serotipos comunes y generó una respuesta inmunológica a los 6

serotipos nuevos

Se demostró la seguridad PCV13 (total de 5 o 6 dosis de PCV) en niños previamente

vacunados con PCV7

PCV13 se puede administrar a niños previamente vacunados con PCV7 para

proteger contra enfermedades causadas por los 6 serotipos adicionales

102

102

Francia: 1 dosis para todos los niños entre 1 y 2 años de edad. 1 dosis para prematuros entre 1 y 2 años de edad. 2 dosis para niños de alto riesgo entre 1 y 2 años de edad (2 meses de intervalo) 1 dosis para niños de 24-59 meses de alto riesgo.

Polonia: 1 dosis: todos los niños entre 2 y 5 años de edad 1 dosis: para niños de 24-59 meses de alto riesgo.

Uruguay: 1 dosis para todos los niños hasta 5 años de edad (completa, parcialmente o no vacunados

con PCV7)

Portugal:Para vacunados y no vacunados con PCV7 1 dosis para todos los niños desde 1 hasta 5 años de edad

Recomendaciones de Catch-up

Niños previamente vacunados con Prevenar

103

103

Estados Unidos

Recomendaciones de Catch-up

Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunacion (ACIP) Se recomienda que niños que hayan completado el esquema

con PCV7 reciban 1 dosis de PCV 13 entre los 14 y 59 meses

Se recomienda vacunación para niños de alto riesgo hasta los 71 meses de edad

PCV13 se puede administrar a pacientes de alto riesgo hasta los 18 años

104

Invitarlos a : Vacunación Masiva

105

MUCHAS GRACIAS !!!!!

DR JAVIER DIAGO G. MD. PEDIATRA Coordinador Pediatría Hospital Nino Jesús

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