NEUROENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA

Dra. Aleida de J Rivera Hernández

CLASIFICACION DE LOS ADENOMAS PITUITARIOS

TIPO DE TUMORCélula origen

Hormona secretada Adultos (%) *Población pediátrica (%)

ProlactinomaLactotropo Prolactina (Prl) 50 59.8

50**

Acromegalia/GigantismoSomatotropo vs mamosomatotropo

Hormona de crecimiento (GH)

vs GH/Prl10 7.8

5–15**

Enfermedad de CushingCorticotropo ACTH 5 29.4

TirotropinomaTirotropo TSH 1 ??

Adenoma no funcionanteGonadotropo vs Células Null Sub-unidad alpha 34 2.0

GENERALIDADES NEUROENDOCRINOLOGIA

** Keil M, Stratakis. Expert Rev Neurother 2008;8:563– 574. *Kunwar S J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4385 -4389

En prepuberes relación, 3:1, enfermedad de Cushing : prolactinoma

El 3.5–8.5% de los tumores hipofisarios ocurren en menores de 20 años**

NEUROANATOMIA: HIPOTALAMO - HIPOFISARIA

Caso 1 Nombre: FJSA

♂ 11 años 6 meses (4 años de evolución)

Facies Cushingoides,obesidad, estrías enabdomen, talla baja yacantosis nigricans (peso 48.5 kg,talla 135 cm, IMC 26.6 m2SC) Talla blanco 178.5 cm

???

Estatura niños

Peso niños

C178.5

CUADRO CLÍNICODatos

clínicosA % N % Datos

clínicosA % N % Datos

clínicosA % N %

Ganancia de peso

91 59 -100 Obesidad central

97 20-30 ITG /DM 30-60 /71-90

37-13

Alteraciones menstruales

84 18(AP y AS)

Obesidad generalizada

<3 46-55 Hipertensión 74 32-47

Hirsutismo 81 78 Plétora 94 25 Osteoporosis 50 ---

Alteracionespsiquiátricas

62 19 -28 Facies de luna llena

88 50 - 60 Fracturas 19 ---

Debilidad muscular

51- 70 12 -56 Estrías rojopúrpura

56- 85 61-64 Cálculos renales/HC*

15 7*

Talla baja NA 83 -96 Pubertad precoz periférica

NA 38 Retraso en maduración ósea

NA 11

Necrosisavascular de cabeza fémur

---- 2 Cefalea 21-50 16 Aceleración maduración ósea

NA 8

NEJM 1994;33:629 -636. Neurosurgery 2005;57:281 – 285. Am J Med 2005;118:1340 – 1346. Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34:293 -313

Alcalosis hipocalemica:10 -15% en enf de Cushing y 95% en Sx de Cushing por producción ectópica

A: Adultos, N: Niños. AP= Amenorrea primaria, AS= Amenorrea secundaria,HC= Hipercalcemia, NA= No aplica

♂ 11 años 6 meses (4 años de evolución)

Facies Cushingoides, obesidad, talla baja y acantosis nigricans

Estudio bioquímico de escrutinioCortisol libre en orina de 24 horas (2) y prueba de supresión de cortisol con un 1 mg de dexametasona(dxm)

¿ Hipercortisolismo endógeno ?

Caso 1 Nombre: FJSA

???

Hipercortisolismo endogéno: CLU ≥1.5 veces limite superior normal para el ensayo y cortisol sérico post 1 mg dxm >1.8 mcg/dL

Cortisol libre en orina (CLU) de 24 h:

1er. 411.5 mcg/ 24 horas2do. 712 mcg/24 h (Nl 35 – 102 mcg/24 h) (≥1.5 veces limite superior normal para el ensayo)

Cortisol sérico 8:00 a.m. post 1 mg dxm: 6.2 mcg/dL

Caso 1 Nombre: FJSA

PRUEBAS DE ESCRUTINIO Sensibilidad % Especificidad %

Cortisol libre en orina de 24 horas (UCF) 89 80

Cortisol salival (23:00) 92 - 100 93 -100

Cortisol salival post dxm 100 95.2

Cortisol en saliva (23:00hrs) y cortisol salival post dxm 100 100

PSDBD-UCF 100 100

PSDBD-cortisol sérico (1.8mcg/dL) 91 100

Prueba dxm 2 mg /CRH test (1.4 mcg/dl o 38 nmol/L) 86 - 100 60-100

dxm=dexametasona

PRUEBAS DE ESCRUTINIO Sensibilidad % Especificidad %

Cortisol libre en orina de 24 h 45 – 71 96 - 100

Prueba de supresión 1 mg dxm <1.8 mcg/dL 95 – 98 80 - 95Cortisol salival a las 11 p.m. (2) < 4.3 nmol/L ( Lo descarta, S:85%, RIA)

DIAGNOSTICO DE HIPERCORTISOLISMO ENDOGENO

Findling JW & Raff H. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34:385 –402 . Baid SK, Rubino J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 3864 – 3864 . Lindsay JR & Nieman LK. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34:403 -421 . The diagnosis of Cuhing syndrome J Clin Endocrinol Metab 2008.

PSDBD: Prueba de supresión con dosis baja de dexametasona

SOSPECHA CLÍNICA DE HIPERCORTISOLISMO

Cortisol en orina de 24 hrs (x2)+

PSDBD

Cortisol en orina NL+

Cotisol PSDBD<1.8 mcg/dl

Cortisol en orina alto

+Cortisol PSDBD

> 1.8 mcg/dl

Cortisol en orina alto+

Cotisol PSDBD<1.8 mcg/dl

Cortisol en orina NL+

Cortisol PSDBD>1.8 mcg/dl

Cortisol en orina alto+

Cortisol PSDBD >1.8mcg/dl +

sospecha Pseudo-cushing

Descarta Cushing Cushing

Cortisol sérico p.m. 23:00 hrs

<1.8mcg/dl

>7.5mcg/dl

1.8-7.5 mcg/dl

>1.8mcg/dl

DESCARTA CUSHING Pseudo-

cushing

Algoritmo Dx

Obesidad Depresión

Alcoholismo

Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006), 976e980

ETIOLOGIA SX CUSHING (SC)

A % N %

ACTH dependienteAdultos: 80Niños: >85% (en >7 años)

Enfermedad de Cushing

68 > 90

Tumoresproductores ectópicos ACTH

12 Muyraros

ACTH independienteAdultos 20 %Niños 15% (en > 7 años)

Adrenal 20 5 -10

Incidencia de SC: 2–5 casos por millón por año

El 10% ocurren en niños

Tumor hipofisario hiperfuncionante más frecuente en prepuberes

J Clin Invest 2002;25:181 – 194. J Clin Endoc Metab 2006;91:221 .224. Stratakis. Meet Professor2012:44- 55. Feelders Meet the professor endocrine 2013: 270 -277. Keil M, Stratakis. Expert RevNeurother 2008;8:563– 574

A: Adultos. N: Niños

1

2

♂ 11 años 6 meses (4 años de evolución)

Facies Cushingoides, obesidad, talla baja y acantosis nigricansEstudio bioquímico de escrutinio confirmo síndrome de Cushing

¿ Cual es la etiología ?Determinación

Hormona adrenocorticotropa (ACTH)

ACTH 60.6 pg/mL

Caso 1 Nombre: FJSA

SX CUSHING ACTH DEPENDIENTE

• Adulto 85–80% • Niños 90–95%

Enfermedad de Cushing

• Adultos 15 –20 % • Adultos 15 –20 % • Niños muy raro

Tumor ectópico de

ACTH

J Clin Invest 2002;25:181 – 194. J Clin Endoc Metab 2006;91:221 .224. Stratakis. Meet Professor 2012:44- 55. Feelders Meet the professor endocrine 2013: 270 -277. J Clin Endocrinolo Metab 2005;90:4955 -4962

Adultos Poblaciónpediátrica

Microadenoma 80 ‐90 > 95

Macroadenoma 10 ???

J Clin Invest 2002;25:181 – 194. J Clin Endoc Metab 2006;91:221 .224. Stratakis. Meet Professor 2012:44- 55. Feelders Meet theprofessor endocrine 2013: 270 -277. Oxford Handbook on endocrinology and diabetes. 2010. Guía incidentalomas. J Clin EndocrinolMetab 2011;96:894 – 904

En 20% de los casos de EC no es posible visualizar el adenoma hipofisario

Se ha reportado un 10% de incidentalomas en la hipófisis en autopsias

En tomografía computarizada se han reportado microadenomas en 4-20% y en resonancia magnética 10-38% (niños 6%)

ETIOLOGIAENFERMEDAD DE CUSHING (EC)

Síndrome de Cushing

ACTH

<5pg/ml 15pg/ml

Supresión >68%Cortisol sérico

Post 8 mg DXM DU

Supresión <68%Cortisol sérico

Post 8 mg DXM DU

CUSHING SUPRARRENAL

Adenoma carcinomaHiperplasia

Cortisol sérico basal 8:00 a.m. 16.5 mcg/dLCortisol sérico 8:00 a.m post DXM 8 mg 2 mcg/dL

PORCENTAJE DE SUPRESIÓN 87%ENFERMEDAD DE CUSHING (EC)*

*10–15% de los pacientes con EC, no suprimen a la prueba de DMX con dosis alta

Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006) 976e980

Cushing ACTH dependiente

15pg/ml

Supresión >68%Cortisol sérico

Post 8 mg DXM DU+

Tumor en RMN

Supresión <68%Cortisol sérico

Post 8 mg DXM DU

MPSI*

ACTH >3:1

ACTH <3:1

CushingHipofisiario

Cushingectópico

Supresión >68%Cortisol sérico

Post 8 mg DXM DU+

No Tumor en RMN

Estudios de imagen

90 -95 % Enfermedad de

Cushing

* MPSI:Muestreo de seno petroso inferior

Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006) 976e980

CRITERIOS BIOQUÍMICOS DE CURACIÓN

Cortisol sérico a las 8:00 a.m., los días 1,5,15 y 30 después de la cirugía (<5 pg/mL)

Medición de cortisol libre en orina de 24 h (<75 mcg/m2SC/d)

No curación, después de un mes post qx, sino cumple criterios bioquímicos mencionados

Tasa de remisión 60 -90%, con un porcentaje de recaída del 25% (1–15 años de seguimiento)

Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15:S3- S12. Archives of Medical Research 37 (2006) 976e980. Feelders and Hofland. Medical treatment of Cushing´s disease. Diagnostic dilemas images In endocrinology. Wartofsky. 2th Edition , 2013: 142 -161

2ª. Cirugía transesfenoidal(mayor riesgo de comorbilidad y menor probabilidad de remisión)

MUESTREO VENOSO DEL SENO PETROSO INFERIOR

ADULTOS NIÑOSSensibilidad % Especificidad % *Sensibilidad %

Diferenciar central vs periférico

81– 100 90 -100 * 76 -91

Lateralización 60 – 90 ----- * 67 % derecho* 70 % izquierdo

Sensibilidad pre prueba para EC 85 -90%, en cuanto a lateralización. El 70% de los adenoma están en el lado

derecho

Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34:403 – 421. * Batista J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 221–224 . J Clin Endocrinol Metab 2011;96:

Falsos negativos en el 1–10% de los casos, por hipoplasia de los senos petrosos, drenaje venoso anormal, falta de experiencia del radiólogo, etc.

EVALUACION POST QX

TX CON RADIOTERAPIA1. RT convencional45-50 Gy hasta 180-200 Gy fraccionadaRemisión 42-83% Intervalo de efecto 3.5-12.4 años

2. Gamma KnifeRemisión a 5 años 65.9% (IC95%: 48.9 – 82.9)

Recurrencia 20%

Complicaciones1. Neuropatía óptica2. Hipopituitarismo (30-50% a 4-12 años de seguimiento)

3. EVC (RR 4)

????

TRATAMIENTO MEDICO EN EC1. En pacientes con enfermedad de Cushing que no se curan tras

la cirugía transesfenoidal y rehúsan repetir la cirugía o/y noaceptan la radioterapia (RT)

2. Pacientes que han sido tratados con RT (muy morbidos)

3. Tratamiento de pacientes con secreción ectópica deACTH/CRH en los que no ha podido extirparse el tumorprimitivo

4. Pacientes que no son candidatos a cirugía o a RT

Opciones terapéuticas: bloqueadores de la esteroidogénesis adrenal o adrenolíticos, agonistas dopaminérgicos, análogos de somatostatina, antagonistas del receptor de glucocorticoides o terapias combinadas

Feelders and Hofland. Medical treatment of Cushing´s disease. Diagnostic dilemas images In endocrinology. Wartofsky. 2th Edition , 2013: 142 -161

Escolar de 6 años, con obesidad central, desaceleracióndel crecimiento, hirsutismo y acné de un año de evolución.

Exploración física: peso 25 kg (+1.2 ED), Pc 68; talla109cm (-1.19 ED), Pc 1; IMC 21.04 Kg/m2SC, Pc 98; TA100/60.

Obesidad generalizada, facies de luna llena, giba dorsal,hirsutismo (Ferriman Gallwey 15). Abdomen conabundante panículo adiposo, sin estrías. Tanner mamario1 y púbico 3.

Resultado bioquímico: Cortisol libre en orina de 24horas. 297.9 y 963 g/24hrs. Cortisol sérico post 1 mgdmx 18.37 ng/mL y post 8 mg cortisol sérico basal 20.88,post estimulación 28.65 ng/mL. ACTH 5 pg/mL.

Caso 2Edad al diagnóstico/Sexo Caso 2

6 ♀Caso 3

14 ♂

Obesidad

Fascies Cushingoides

Detención crecimiento

Hirsutismo /acné X

Giba dorsal

Estrías violáceas X

Hipertensión arterial X

Diabetes secundaria X X

Estudio bioquímicoEdad/sexo

CASO 26 ♀

CASO 314 ♂

Ritmo Cortisol (mcg/dl) 20.88 17.3522.35

35.345

Cortisol libre urinario (CLU) (g/24 h)

297.9963

653 162.51

Cortisol post 1 mg DXM* (mcg/dl)

20.8819.05

29.2318.37

Cortisol post 8mg DXM (mcg/dl)

20.8828.65

29.2314.6

ACTH (pg/ml) 5 30.8

Testosterona (ng/dl) 44.20 108

Lab: 17OHP 2.3 ng/ml (nl: 0.01 – 0.34)Testosterona 44.20 ng/dl (0.03 – 0.32)Androstenediona 3.7 ng/ml (0.3 -3.5)DHEAS 85.30 ug/dl (2.0- 25)

TAC de abdomen con adenoma en suprarrenal izquierda (0.7x1 cm).

Se realizó suprarrenalectomía izquierda (14/08/07). Dx histopatológico: Hiperplasia cortical e infiltración focal a la capsula. Sin necrosis, ni invasión vascular.

IDx: Adenoma suprarrenal

Bioquímicamente INACTIVA.

SEGUIMIENTO