"Hay una fuerza motriz más poderosa que el vapor, la electricidad y la energía atómica.

Esa fuerza es la voluntad." (Albert Einstein)

Dra. Belén González GrageraInstitut Oncològic Hospitals Son Llàtzer-Manacor

(ION), Mallorca

CASO CLÍNICO CA.PRÓSTATACASO CLÍNICO CA.PRÓSTATA

HISTORIA CLÍNICA

• Varón 68 años• AP: No hábitos tóxicos, enfermedades o alergias• EA: Historia de Prostatismo obstructivo Consulta a médico AP que realiza PSA:17Remitido a Urología (Ago/03)• Exploración física: BEGTacto Rectal: Próstata adenomatosa, grado III-IV,

consistencia dura, límites conservadosResto sin interés

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ESTUDIO EXTENSION

• Ecografía transrrectal (32cc): próstata asimétrica, heterogénea con calcificaciones y nódulo hipoecóico.Toda la zona periférica es hipoecogénica perdiendose la ecoestructura prostática normal con límites difusos.

• Anatomía Patológica: ADENOCARCINOMA convencionalGrado de Gleasson: 4+3 = 7/10, Proporción de tejido prostático

afecto por el carcinoma: 65 %, Número de cilindros afectos por el carcinoma: 3/3. No Invasión perineural ni vascular.

• GGO ósea: captación sospechosa en ambas palas iliacas.• TC abdomen superior y pelvis s/c contraste:Neoplasia prostática con signos sugerentes de infiltración de la

grasa periprostática y vejiga. Adenopatía retroperitoneal paraaórtica izquierda 9mm y

en bifurcación iliaca izquierda de 11mm.Lesiones blásticas nodulares en D12, cuello femoral izq. y palas ilíacas.

IMÁGENES DEL TAC

Próstata de tamaño normal con crecimiento del lóbulo medio, límites mal definidos y signos de infiltración de la grasa periprostática. No se descarta infiltración de vejiga

Lesiones blásticas nodulares en ambas palas iliacas

VALORACION DIAGNOSTICA Y PLAN

ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA Gleason 7 y PSA: 17,

Estadio cT3-4N1M1 (M1óseas)(ECOG:0, Semiología urinaria, no dolor óseo)

Plan terapéutico: BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETO

(Goserelina + Bicalutamida)

FASE HORMONOSENSIBLE

• Oct/03: BAC con nadir PSA:0,2 a los 7meses (2años)

• Julio/05: PB, Suspensión del Antiandrógeno (3meses sin resultado )

Análogo LH + Antiandrógeno

Suspension Antiandrógeno

Remitdo a Oncología

Ketoconazol

FASE ANDROGENO-INDEPENDIENTE

Remitido a Oncología en Nov/05:Asintomático (no dolor óseo ni clínica miccional), ECOG:0PSA: 15. Progresión biológica y radiológica• TAC: Disminución del tamaño de las adenopatías

retroperitoneales. Metástasis óseas con cambio en el patrón de afectación

• GGO: acúmulos en cresta ilíaca y L1-L3, otros de <intensidad en hombro dcho y arco costal izq. Bajo

• Rx torax: sin alteraciones

Dic/05: Ketoconazol 400mg/12h + Hidrocortisona(2meses): Progresión Bioquímica

FASE HORMONORREFRACTARIA

• Febr/06: 1ªlínea de QT Taxotere-Prednisona x 8ciclos Respuesta Parcial no agotada (PSA:12) (PB con ILP: 5m)• Enero/07: Retratamiento Taxotere-Prednisona x 8, RPExcelente tolerancia: Astenia g.1, Toxicidad ungueal g.2.

2ºciclo ↑PSA

1ºTxt-P

2ºTxt-P

(PB con ILP:5m)

QT LÍNEAS SUCESIVAS

• Abri/08: 3ªlínea QT Estramustina-VNR x 8ciclos, EENo toxicidad. Ecocardiograma control: FEVi 65%S.Depresivo (problemas de relación): Psicoterapia y AD Respuesta+GGO: aumento de las lesiones óseas (PB y PR con ILP: 3m)• Enero/09: 4ªlínea QT Mitoxantrone-Prednisona x 9 + A.Zoledrónico• Julio/09: Compresión medular (Progresión clínica no PB)

Mtx-P

Estramustina

VNR

QT

metronómica

HD Antiandrógeno

Co mpresión

medular

Co mpresión

medular

EE

COMPRESIÓN MEDULAR

Ingresa por astenia y anorexia de 1sem de evolución, no refiere dolores óseos pero sí debilidad en MMII que dificulta la deambulación, oliguria y estreñimiento

EF: Conserva estado gral. Nivel sensitivo, paraparesia 4/5, hiperreflexia.• RMN COLUMNA: Afectación metastásica difusa en raquis. Compresión medular en D4 por masa de partes blandas epidural en D4-D5. Masa

de partes blandas epidural anterior en L4-L5, S2.

REHABILITACION Y PALIACION

• Dexametasona + RTpaliativa (1fracción de 5 Gy y 7fracciones de 3 Gy/f) + Rehabilitación: recuperación funcional (SyF)

• Traslado a H.Paliativos (RHB/Fisioterapia): silla-andador-muletas• Ago/09: 5ªlínea QT Ciclofosfamida-Dexametasona, PB

En domicilio desde Oct/10: seguimiento ESAD“Realmente, muy bien”, no dolor. ECOG:2

FASE TERMINAL DE LA ENFERMEDAD

• Febr/10: Progresión bioquímica/clínica (nicturia y lumbalgia con paraparesia MMII que precisa nuevo ingreso en H.Paliativos: Dexametasona dosis alta + RHB con resultado positivo, Morfina)

“Ganas de seguir luchando”Sigue QT metronómica (10meses total), PB y PC• Ago/10: nueva línea tto Bicalutamida dosis altas (10días)Ingresa por Toxicidad constitucional y deprivación corticoidea Progresión tumoral: Traslado a H.Paliativos

EXITUS en Oct/10: SV 7años

EL PACIENTE DE “LA REGLA DEL 5”

• Nació en 1935• Diagnóstico de Ca.próstata el 5/10 de 2003• Hormonorrefractario desde el 2005 y durante 5 años• 5 líneas de QT con ILP: 5meses• EXITUS en 10/2010• Y… con los 5 sentidos puestos en la Vida y en su Enfermedad

“La causa quinta es la energía: es la capacidad de adaptación que tiene la vida y la naturaleza en cualquier ambiente hostil capaz de transformarlo y hacer de él un lugar habitable mediante una gestión impecable de la energía”.

VOLVAMOS SOBRE NUESTRO PASOS…

GUIAS CLINICAS DE TRATAMIENTO

CALG 9583: 260p CPHR BHC con retirada AA +/- Ketoconazol.

– Respuesta del PSA: 11 % vs 27 % (P<0,01) a favor del grupo tratado con ketoconazol.

– RO: 2% vs 20% (7% luego)– SG similar en ambos grupos (“crossover”).– Pcientes con descenso de PSA >50% (32%):

> SG (41m vs 13m, p<0,001).

Eric J. Small, MD A PHASE III TWO-ARM RANDOMIZED STUDY COMPARING ANTIANDROGEN WITHDRAWAL ALONE VERSUS ANTIANDROGEN WITHDRAWAL COMBINED WITH KETOCONAZOLE AND HYDROCORTISON IN PATIENTS WITH ADVANCED PROSTAGE CANCER. JCO 2004;22:1025-1033.Schellhammer PF et al. J. Urol 1997;157:1731-5.Ryan CJ ET AL: Curr Oncol Rep 2005;7:228-33. Kelly 1993, Joyce 1998, Small 1996, Sator 1994, Small 1997;157, Orlando 1998.

2ª MANIOBRAS HORMONALES

Descensos PSA 20-50% y medianas de duración de la respuesta 3-6 meses. Aunque, no han demostrado aumentar supervivencia

son de uso habitual. Terapia factible con pocos efectos secundarios y bajo coste

Median OS19.2 m16.3 m

HR 0.76 (0.62-0.94)P=0.004

NOMOGRAMA TAX-327

Minimally SymptomaticFACT-P > 128, PPI < 2, AS < 10

Minimally Symptomatic

More Symptomatic

Median OS 25.6P=0.009

17.1

Factores independientes predictores de Supervivencia: reducción PSA (45 vs 32%) mejoría Dolor (35 vs 22%) pero no la Calidad de Vida

RESULTADOS INTERESANTES DEL TAX-327

CUÁNDO EMPEZAR LA QT

• Pacientes sintomáticos• Paciente asintomático con factores de mal

pronóstico:

- enfermedad visceral- elevado nº localizaciones M1- progresión de la enf.medible o en GGO

• Paciente asintomático sólo con elevación PSA: PSADT < 55días, PSA basal > 114

EFECTO “FLARE-UP”

Nelius T: The prostate. 69: 1802-1807, 2009

Sin detrimento en la SV global ni la Supervivencia libre de progresiòn

RETRATAMIENTO CON DOCETAXEL

• 1ª línea: 42pacientes• 2ª línea: 10p• 3ªlínea: 3pTiempo 1ª-2ªlínea: 24semTiempo 2ª-3ªlínea: 26sem

• 54% respuesta PSA• 70% respuesta PSA(SV: 13m, SV 1año: 52%)

Ansari J et al: Oncology Reports 20: 891-896; 2008

Sin aumento de la toxicidad hematológica

≠ tto intermitente (ASCENT)

Beethold DR et al. Ann Oncol 2008; 19:1749-1753

MITOXANTRONE EN SEGUNDA LÍNEA

Mejor respuesta con Mtx-Txt que Txt-Mtx.

Resultados similares en otras series

VINORELBINA Y ESTRAMUSTINA

• Estudios fase II: actividad sinérgica de la combinación Estramustina + Vinorelbina/Vinblastina (RO y respuestas del PSA hasta 60%)

ECs fase III 1ªlínea: VBL+E mejor que VBL (RO: 25%vs3%, SLP: 3,7vs2,2m, y SV: 12,4vs9,4m) y VNR+HC mejor

• Meta-análisis de Estramustina (+QT) en CPHR:aumento absoluto de SV 9,5%, mejor R del PSA (RR 0,53) Pero ↑eventos tromboembólicos g.3-4

Hudes G et al. J Clin Oncol. 1999;17(10):3160.

Fizazi K et al. Meta-analysis of Estramustine in Prostate Cancer (MECaP) Trialists' Collaborative Group. Lancet Oncol. 2007;8(11):994.

QT METRONÓMICA

Administración continua de bajas dosis, a intervalos regulares, sin descanso y durante largo período de tiempo

Target: célula endotelial (célula tumoral resistente)

-Raghavan demostró en 1993 que la Ciclofosfamida oral tenía impacto en la Respuesta del PSA (25%) y Remisiones objetivas (20%) de pacientes con CPHR

-Lord y Nicolini lo confirman obteniendo EE (37%) con Respuestas duraderas (7,5m) y mSV 12-17m

Raghavan D et al. Br J Urol 1993; 72: 625

Fontana A et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 9454

VEGF como Marcador de Respuesta (Fontana)

ESTUDIOS CON QT METRONÓMICA

Nelius T et al. Cancer Treat Rev. 2011 Jan 27. [Epub ahead of print]

Respuesta PSA>50%: 20-40%. EE: 29-6%. PT (PSA>25%): 20-25%

Duración de Respuesta: 8m. Tiempo a la Progresión: 9m. Svmediana: 14-24meses

Beneficio clínico (mejoría dolor): 60%

BENEFICIOS DE LA QT metronómica

- Respuestas PSA y RO

- Control del dolor y mejor QoL

- Escasa Toxicidad

- Coste-efectiva

Posibles aplicaciones de la QTmetronómica:. Pacientes refractarios a Docetaxel. En los intermedios del tto intermitente. Pacientes ancianos, con comorbilidades o unfit para Docetaxel

Pero precisa buena adherencia al tto y puede crear Resistencias*Buen candidato para Estudios futuros (establecer la secuencia óptima)

*Emmenegger U et al. Neoplasia. 2011 Jan;13(1):40.

A debate en la COMPRESIÓN MEDULAR

• Glucocorticoides: Dosis altas (100mg/día) vs dosis bajas (16mg) e incluso no (Cochrane*)

• Valorar estabilidad de la CV: fijación quirúrgica• RT externa: dosis y esquema• Cirugía agresiva de debulking: Laminectomía + estabilización anterior con metilmetacrilato + RT (ECrandom)**• Bloqueo Androgénico y QT

* George R et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008;** Patchell RA et al. Lancet. 2005;366(9486):643.

Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2007;6(11):683-688.

P = .028

38

26

17

46

20

49

33

25

8 74

10

10

20

30

40

50

60

Any SRE Radiationto Bone

Fractures Spinal CordCompression

Change inAntineoplastic

Therapy

Surgeryto Bone

HCM

Zoledronic acid 4 mg (n = 214) Placebo (n = 208)

Pat

ien

ts W

ith

SR

E,

%

29

ZOLEDRÓNICO REDUCE EVENTOS ÓSEOS

RESPUESTA FOSFATASA ALCALINA

Evento óseo

Inicio Zometa

Mitoxantrone Prednisona

QT metronómica

Aumento FA Marzo/08

Los Niveles de marcadores de recambio óseo (FA, CTX, P1NP) se han correlacionado con las complicaciones esqueléticas, progresión de la

enf.metastásica y muerte

El tratamiento con Zoledrónico reduce los niveles séricos de los marcadores

Lipton A, et al. Cancer. 2008;113(1):193-201; Saad F, et al. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(6):390-396.

QUÉ HUBIÉRAMOS HECHO AHORA?

• Retirada AA y… (no Ketoconazol) Abiraterona o MDV310• 1ªlínea: Docetaxel-Prednisona (y tb Retratamiento)• 2ªlínea: Cabazitaxel o Abiraterona • 3ªlínea: Abiraterona o Cabazitaxel?• 4ªlínea: QT metronómica• Nuevos opiáceos: Oxicodona-Naloxona• Ac.Zoledrónico antes o Denosumab • Descompresión quirúrgica “circunferencial”de CV? + RT

(< 65años y < 48h de paraplejia)

Fizazi K, et al. ASCO 2010, abstract LBA4507Patchell RA, et al. Lancet. 2005;366(9486):643

…No todo lo que cuenta puede ser contado y no todo lo que puede ser contado cuenta… (Albert Einstein)

…GRACIAS