ESCLEROSIS SISTÉMICA:ESCLEROSIS SISTÉMICA:

¿HACEMOS TODO LO QUE PODEMOS?¿HACEMOS TODO LO QUE PODEMOS?

VIIº Congreso de la Sociedad de Medicina Internade Aragón, Navarra, La Rioja y País Vasco

Bilbao, 15-17 de Junio 2006

Dra. Carmen Pilar SimeónDra. Carmen Pilar SimeónServicio de Medicina Interna Servicio de Medicina Interna

Hospital Hospital VallVall d´d´HebronHebron. Barcelona. Barcelona

VasculopatíaActiv.inmune/Inflamación

Fibrosis

ESCLERODERMIA: Patogenia

Factor XIIIColquicinaFotoféresisÁferesisRadiaciónClorambucil5-fluoruraciloDimetil sulfóxidoN-acetilcisteínaCiclofenilPotabaIECAsARA 2AspirinaGlobulina anti-T

MetotrexatoDexametasonaD-penicilaminaKetanserinaKetotifenoD-tiroxinaCiclosporinaInterferon γInterferon αVitamina DNifedipinoOmeprazolOctreotidoCisapridePrednisona

CiclofosfamidaAzatioprinaIloprostSimpatectomíaBiofeedbackDiltiazemWarfarinaTrasplante MORelaxinaColágeno tipo IHalofuginonaMinociclinaBosentanProbucolFluoxetina

“No drug has been proven totally ineffective until it’s been tried in scleroderma”

Eric Bywaters

ESCLERODERMIA: Tratamiento

Terapia vascular

Bloqueadores CaIECAsKetanserinaFluoxetinaARA IISinvastatinaProstaglandinasSildenafiloAntioxidantesSitaxsentanBosentan

Terapia inmunológica

CiclofosfamidaMetotrexatoAzatioprinaCiclosporinaG. AntimocíticaG. AntilinfocíticaFotoféresis¿Trasplante stem-cell?Colágeno oralAnti-citocinasMicofenolatoGlucocorticoidesRetuximab

Terapiaantifibrótica

D-penicilaminaInterferon-α-γRelaxinaHalofuginona¿Anti-PDFG (Imatinib)?BosentanAnti-TGF-β¿Anti-CTGF?

ESCLERODERMIA: Tratamiento

Caso 1

Pérdida capilarDesestructuración capilarDilatación

F. Raynaud < 1 año

Esclerosis cutánea difusa

ANA: patrón moteado

Ac antitopoisomerasa I

Casos 2 y 3

F. F. RaynaudRaynaud: 10 y 5 a.: 10 y 5 a.

MegacapilaresMegacapilaresDilatación capilarDilatación capilar

ANA (+): patrón I.F.I. ANA (+): patrón I.F.I. centroméricocentromérico

AcAc. . AnticentrómeroAnticentrómero..

Casos clínicos: Exploraciones Complementarias

Casos

1 2 3

Manometría esofágica

EEI hipotenso Hipomotilidad inferior.

Hipomotilidad en 1/3 inferior de cuerpo.

EEI hipotenso.Hipomotilidad.

PFR Restrictivo leve

Obstructivo leve

Normal

Eco-Doppler Normal Normal

Casos clínicos: Evolución clínica

Crisis renal esclerodérmica

Exitus a:3 a. inicio3 a. diagnóstico

Caso 1

Disnea progresivaDLCO: 35%PAPs 90 mmHgPAPm 54 mmHgExitus a:5 a. diagnóstico10 a inicio

Caso 3

Estable a:

15 a. diagnóstico 25 a. inicio

Caso 2

ESCLERODERMIA. Grupos pronósticos. SupervivenciaESCLERODERMIA. Grupos pronósticos. Supervivencia

Simeón CP, et al. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:71-75

Simeón CP, et al. Ann Rheum Dis 1997;56:723-728

Simeón CP, et al. Ann Rheum Dis 1997;56:723-728

ESCLERODERMIA. Evaluación terapéutica. Afección visceral

Simeón CP, et al. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:71-75

ESCLERODERMIA. Evaluación terapéutica. Afección visceral

Esclerodermia. Tratamiento

Forma difusa

Antifibróticos¿D-penicilamina (62,5 – 125 mg/d)?

Terapia vascularCalcioantagonistasAntiagregantesOtros vasodilatadores

(PG, bosentan, sildenafilo)

Terapia inmunológicaEPID: ciclofosfamidaMiositis

Rehabilitación

Forma limitada

No tratamiento antifibrótico

Terapia vascularCalcioantagonistasAntiagregantesOtros vasodilatadores

(PG, bosentan, sildenafilo)

Rehabilitación

TRATAMIENTO ESPECÍFICO DEL ÓRGANO AFECTADO

Terapia inmunológicaEPID: ciclofosfamidaMiositis

Esclerodermia

N: 275

Fenómeno de Raynaud: 275 (100%)Úlceras digitales: 143 (52%)Afección osteomuscular: 209 (76%)Afección digestiva: 209 (76%)Afección pulmonar: 173 (63%)Afección cardíaca: 143 (52%)Afección renal (CRE): 13 (5%)

Hospital Unversitario Vall d’Hebron

ESCLERODERMIA. Úlceras digitales

OC-28326 WigleyWigley. A . A andand RheumRheum 20042004

ProstaciclinaAlprostadil iv

viavia periférica>/= periférica>/= iloprostiloprostMarasini.ScandMarasini.Scand J J RheumatolRheumatol 20042004viavia tópicatópicaSchlezSchlez . JEADV 2002. JEADV 2002

Iloprost iv

CalcioantagonistasThompsonThompson. . RheumatolRheumatol 20052005

SildenafiloLichtensteinLichtenstein ArtRheumArtRheum 20032003GoreGore AnnAnn RheumRheum DisDis 20052005FriesFries. . CirculationCirculation 20052005

ESCLERODERMIA. Úlceras digitales. Tratamiento Patogénico 2006

OC-28326 WigleyWigley. A . A andand RheumRheum 20042004

ProstaciclinaAlprostadil iv

viavia periférica>/= periférica>/= iloprostiloprostMarasiniMarasini. . ScandScand J J RheumatolRheumatol 2004 2004 viavia tópicatópicaSchlezSchlez . JEADV 2002. JEADV 2002

Iloprost iv

CalcioantagonistasThompsonThompson. . RheumatolRheumatol 20052005

SildenafiloLichtensteinLichtenstein ArtRheumArtRheum 20032003GoreGore AnnAnn RheumRheum DisDis 20052005FriesFries. . CirculationCirculation 20052005

BosentanRAPIDSRAPIDS--1 1 ArtRheumArtRheum 20042004

ESCLERODERMIA. Úlceras digitales. Tratamiento Patogénico 2006

Prevention and Healing of Digital Ulcers in Systemic

Sclerosis by Treatment with Bosentan

The RAPIDS-2 studyJames R Seibold,Christopher P Denton, Daniel E

Furst, Marco Matucci-Cerinic on behalf of the RAPIDS-2 Investigators

ACR 2005

RAPIDS-2 – Primary Endpoint: Prevention

2,7

1,3

1,9

0,8

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Week 12 - exploratory endpoint Week 24 - primary endpoint

Placebo Bosentan*Pitman permutation test

-38%p = 0.048*

-30%p = 0.035*

n = 89 n = 93 n = 95n = 89

New

DU

s

Occurrence of New DU at Week 12 and Week 24

RAPIDS-2 – Primary Endpoint: Healing

0 4 8 12 16 20 24 28 Weeks fromtreatment startPatients at risk

98 95 84 68 62 57 31 4 Bosentan90 89 76 64 59 54 34 0 Placebo

Patie

nts

with

com

plet

e he

alin

g of

CU

(%)

010

2030

40

50

60

70

8090

100

Bosentan

Placebo

Time to Complete Healing of the CU up to Week 24

Humbert M, Cabane J. Successful treatment of systemic sclerosis digital ulcers and pulmonaryarterial hypertension with endothelin receptor antagonist.Rheumatology (Oxford) 2003; 42:191-193.

Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Nardi N et al.Sucessful treatment of severe Raynaud´s phenomenon with bosentan in four patients with systemic sclerosis.Rheumatology (Oxford) 2004; 43:1454-1456.

Snyder M, Jacobs M, Grau R et al.Resolution of severe digital ulceration during a course of bosentantherapy. Annals of Internal Medicine 2005; 142: 802-803.

ESCLERODERMIA y úlceras digitales.ESCLERODERMIA y úlceras digitales.Tratamiento con Tratamiento con BosentanBosentan

N:N: 1155 pacientes (1pacientes (14 4 M: 1 V)M: 1 V)

Estudio:Estudio: Noviembre 2002Noviembre 2002--AgostoAgosto 20052005

Subtipos cutSubtipos cutááneosneos: 9 ES Difusa6 ES Limitada

Tratamiento previo y concomitante:Tratamiento previo y concomitante:vasodilatadores (Bloq. Ca , IECAS , ARAII , IRS)antiagregantesalprostadil: 3 pacientes (2-4meses antes)

CP Simeón. XXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Interna. Lanzarote 2005

ESCLERODERMIA y úlceras digitales.ESCLERODERMIA y úlceras digitales.Tratamiento con Tratamiento con BosentanBosentan

Tratamiento:Tratamiento: bosentan (consentimiento informado – uso compasivo)

dosis: 62,5 mg/12 h. A las 4 semanas: 125 mg/12 h controles: clínicos y analíticos mensuales

DuraciDuracióón del tratamiento:n del tratamiento: 1155 meses de mediana (meses de mediana (44--3131meses)meses)

MejorMejoríía del FR (na del FR (nºº de crisis/intensidad):de crisis/intensidad): 1144/1/155

MejorMejoríía de las a de las úúlceras preexistentes:lceras preexistentes: 1144/1/15 5 (mediana: 9 m, rango: 4-24 m)

. curación total…………………. 8

. curación parcial………………. 6

. simpatectomía torácica……. 1

ApariciAparicióón de nuevas n de nuevas úúlceras:lceras:. Ausencia de nuevas . Ausencia de nuevas úúlceras. lceras. 44 (mediana: 10.5 m, (mediana: 10.5 m, rangorango: 4: 4--30 m)30 m)

. Nuevas . Nuevas úúlceraslceras……………………………… 11 11 (mediana: 6.5m; (mediana: 6.5m; rangorango: 3: 3--10m)10m)

. R. Ráápida mejorpida mejoríía/curacia/curacióónn…….. 9 9 ((menosmenos de 2 m)de 2 m)

. . AlprostadilAlprostadil iv civ cííclicoclico……………….. 2.. 2

Efectos adversos: Efectos adversos: . elevaci. elevacióón de n de transaminasastransaminasas. . 3 3 (hepatitis aguda: 2 )(hepatitis aguda: 2 )

. . edemasedemas y y anemiaanemia................. 1................. 1CP Simeón. XXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Interna. Lanzarote 2005

ESCLERODERMIA y úlceras digitales.ESCLERODERMIA y úlceras digitales.Tratamiento con Tratamiento con BosentanBosentan

esclerodermiaIECAs

Nefropatía (CRE) Diálisis

Miositis-corticoidesArtritis- AINE

Anti-H+ Esofagitis

Antibioticoterapia Malabsorcióncíclica

Af. PulmonarEPID

Af. CardíacaIECAs

ESCLERODERMIA Tratamiento

HTAP

VasodilatadoresProstaciclina F.Raynaud(-) endotelina

ESCLERODERMIA. Características clínicas

N: 275

Fenómeno de Raynaud: 275 (100%)

Úlceras digitales: 143 (52%)

Afección osteomuscular: 209 (76%)

Afección digestiva: 209 (76%)

Afección pulmonar: 173 (62.8%)FVC<70%: 49 (18%) HTAP: 27 (10%)

Afección cardíaca: 143 (52%)

Afección renal (CRE): 13 (5%)

Hospital Universitario Vall d’Hebron

ESCLERODERMIA. Causas de muerte

N= 275Exitus: 43

Fibrosis pulmonar: 15HTA pulmonar: 11Crisis renal: 9 I. Cardíaca: 1 Cáncer: 7

Hospital Universitario Vall d’Hebron

InterferonInterferon @@ NN EnglEngl JJ MedMed 2004:1252004:125--3333

PirfenidonaPirfenidona AmAm J J RespResp CritCrit CareCare MedMed 20052005

BosentanBosentan BUILD 2BUILD 2

ImatinibImatinib (resultados pendientes)(resultados pendientes)

ESCLERODERMIA.EPID.Tratamiento.

Terapiaantifibrótica

GlucocorticoidesGlucocorticoidesAzatioprinaAzatioprinaMicofenolatoMicofenolatoCiclofosfamidaCiclofosfamida

Terapia inmunológica

Terapia vascular

NN--acetilacetil--cisteínacisteínaN N EnglEngl J J MedMed 2005; 353:22292005; 353:2229--4242

ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con bolus Ciclofosfamida.

•• BlackBlack andand KornKorn.. TreatmentTreatment ofof sclerodermascleroderma lunglung diseasedisease.. UpToDateUpToDate2001, 2002, 2003, 2004, 2005.2001, 2002, 2003, 2004, 2005.

•• WhiteWhite.. InterstitialInterstitial lunglung diseasedisease in in sclerodermascleroderma..RheumRheum DisDis ClinClin N N AmAm 2003.2003.

•• LatsiLatsi andand WellsWells.. EvaluationEvaluation andand managementmanagement ofof alveolitisalveolitis andandinterstitialinterstitial lunglung diseasedisease in in sclerodermascleroderma. . CurrentCurrent OpinionOpinion RheumRheum 2003. 2003.

•• HighlandHighland andand SilverSilver.. NewNew developmentsdevelopments in in sclerodermascleroderma interstitialinterstitial lunglungdiseasedisease. . CurrentCurrent OpinionOpinion RheumRheum 2005.2005.

•• SchnableSchnable et al.et al. ArthritisArthritis RheumRheum 1998: 12151998: 1215--12201220. . (n=2).(n=2).•• VaraiVarai et al. et al. J J RheumatolRheumatol 1998: 13251998: 1325--1329. 1329. (n=5) ((n=5) (nsns))•• DavasDavas et al.et al. ClinClin RheumatolRheumatol 1999: 4551999: 455--461.461. (n=16) (n=16)

((vidrio esmerilado y parvidrio esmerilado y paráámetros de PFR)metros de PFR)

•• PakasPakas et al. et al. J J RheumatolRheumatol 2002: 2982002: 298--304.304. (n=28)(n=28)(sólo mejoría e.s. en el grupo con dosis altas de GC)(sólo mejoría e.s. en el grupo con dosis altas de GC)

•• GiacomelliGiacomelli et al.et al. J J RheumatolRheumatol 2002: 7312002: 731--6.6. (n=23) ((n=23) (nsns))•• GriffithsGriffiths et al. et al. J J RheumatolRheumatol 2002: 23712002: 2371--88. . (n=14)(n=14)

(mejoría en el (mejoría en el ““scorescore”” del TAC)del TAC)

•• MittalMittal et al.et al. J J RheumatolRheumatol 20032003 (n=11) ((n=11) (nsns))•• AiròAirò et al.et al. ClinClin ExpExp RheumatolRheumatol 20042004 ((n=16n=16) (FVC y DCO)) (FVC y DCO)

ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con bolus de Ciclofosfamida.

Estudio retrospectivo, no Estudio retrospectivo, no randomizadorandomizado..** n=103. n=103. Alveolitis Alveolitis en 69 (LAB o Biopsia)en 69 (LAB o Biopsia)** Grupo 1(n=39) con CF y afección pulmonar graveGrupo 1(n=39) con CF y afección pulmonar grave

Grupo 2(n=30) no Grupo 2(n=30) no ttotto con CF con CF ** A los 16 meses de seguimiento: A los 16 meses de seguimiento:

DLCO y CVF mejoraron o se estabilizaron en el Grupo 1 y DLCO y CVF mejoraron o se estabilizaron en el Grupo 1 y empeoraron en el Grupo 2.empeoraron en el Grupo 2.

Supervivencia a los 5 años: 89% Grupo 1Supervivencia a los 5 años: 89% Grupo 1 vsvs 71% Grupo 2.71% Grupo 2.

ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Ciclofosfamida.

WhiteWhite. . AnnAnn InternIntern MedMed 2000; 132: 9472000; 132: 947--5454

Clements P and for the SLS investigators. Arthrtis Rheum 2005; 52:S257.

n: 163ciclofosfamida oral (1mg/K/d) vs palceboduración y seguimiento: 1 añoefectos beneficiosos: CVF, grado de disnea, calidad de vida y

grado de esclerosis cutáneatoxicidad: hematurias, leucopenias, neumonias

ESCLERODERMIA. EPID. Ensayos multicéntricos

Hoyles RK et al. Arthrtis Rheum 2005;12:4110n: 45ciclofosfamida iv mensual/6 meses seguido de azatioprina vs

placeboduración y seguimiento: 1 añoefectos beneficiosos: CVFtoxicidad: baja

CiclofosfamidaCiclofosfamida: 0.5: 0.5--0.75 g/m0.75 g/m22. Dos años de tratamiento: . Dos años de tratamiento: Mensual: 6 mesesMensual: 6 mesesBimensual: 6 meses.Bimensual: 6 meses.Trimestral: 12 mesesTrimestral: 12 meses..

PrednisonaPrednisona: 50mg/d durante 2 semanas y descenso rápido.: 50mg/d durante 2 semanas y descenso rápido.MESNA y antieméticos MESNA y antieméticos

Clínica: grado de disnea y Clase Funcional.Clínica: grado de disnea y Clase Funcional.PFR con DCO.PFR con DCO.TAC Torácico de alta resolución: TAC Torácico de alta resolución:

Dos patrones: vidrio esmerilado/reticularDos patrones: vidrio esmerilado/reticularPorcentaje de cada paPorcentaje de cada patrón en 5 secciones pulmonarestrón en 5 secciones pulmonares

Estudio:Estudio: Marzo 2000 Marzo 2000 --Mayo 2005 : 14 enfermos con EPID asociados a ES.Mayo 2005 : 14 enfermos con EPID asociados a ES.

ValoraciónValoración basal, a los 6, a los 12 y a los 24 meses de tratamiento de:basal, a los 6, a los 12 y a los 24 meses de tratamiento de:

Tratamiento:Tratamiento:

ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Bolus de ciclofosfamida.

Hospital Universitario Vall d’Hebron

NoSi12802Difusa258M14

NoSi25701.5Limitada228M13

SiNo6408Limitada2464M12

NoSi6407Difusa1053M11

NoNo1603Difusa823M10

NoSi128015Difusa1641M9

NoSi6406Difusa747M8

NoSi12806Difusa841M7

NoSi12805Difusa1059M6

NoNo804Limitada439H5

NoNo12808Limitada2649M4

NoNo32012Difusa1644M3

NoSi25604Limitada1163M2

NoSi64013 aDifusa1549M1

Afecciónpulmonar ACAScl-70ANA 1:SubtipoDuraciónEdadSexoPaciente

Tabla1: CARACTERÍSTICAS CLINICO-EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES

ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Bolus de ciclofosfamida.

Hospital Universitario Vall d’Hebron

ESCLERODERMIA. EPID. Tratamiento con Bolus de ciclofosfamida. HVH.Resultados.

0102030405060708090

100

0 6 12 24

CVF

VEMS

Prevalencia: 10 – 15%

Esclerodermia limitada: 10%Esclerodermia difusa: 2%

ESCLERODERMIA. HTAP. Prevalencia.

Koh ET, et al. Brit J Rheumatol. 1996;35:989.

00101020203030404050506060707080809090

100100

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313

aañños desdeos desde el el diagndiagnóósticostico de HTAPde HTAP

%

% S

upe

rviv

enci

aSu

perv

iven

cia

HTAPHTAP

AfecciAfeccióón pulmonar n pulmonar

(sin HTAP)(sin HTAP)

Sin APSin AP

ESCLERODERMIA. HTAP. Factor pronóstico.

Esclerodermia. Causas de muerte

N= 275Exitus: 43

Fibrosis pulmonar: 15HTA pulmonar: 11Crisis renal: 9 I. Cardíaca: 1 Cáncer: 7

Hospital Universitario Vall d’Hebron

Tratamiento de fondo y Tratamiento de fondo y medidas generales : medidas generales :

ACOACODiuréticosDiuréticosOxigenoterapiaOxigenoterapia

Bloqueadores de los canales Bloqueadores de los canales del calcio:del calcio:

DiltiazemDiltiazem 240240--720mg/d720mg/d

AnAnáálogos de logos de ProstaciclinaProstaciclina::

EpoprostenolEpoprostenol i.v.(10i.v.(10--15ng/15ng/kgkg//minmin) ) TreprostinilTreprostinil s.c. (5s.c. (5--10ng/10ng/kgkg//minmin))IloprostIloprost inhinh. (2.5. (2.5--55µµg/inh/3h)g/inh/3h)

N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636

ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.

Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :

BosentanBosentan p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)Channick. Lancet 2001

Rubin.N Engl J Med 2002

N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636

ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.

SSc PATIENTSWalk Test ITT

Change From Baseline to Study End∆

Wal

k D

ista

nce

(m)

Bosentan (n = 37)Placebo (n = 15)

-22

-8

15

36

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

PlaceboBosentan

Bosentan (n = 144)Placebo (n = 69)

SScSSc BREATHEBREATHE--11

Lancet 2001 N Engl J Med 2002

7

8

1

10

22

20

31

26

Duración Tto

Meses

sildenafiloNo3952 IIILimitada707

sildenafiloNo2085 IIILimitada678

+IC

Si4171 IIILimitada696

+CRE

No37110 IIIDifusa425

+HTAP

No47131 IVLimitada654

sildenafilo TxSi35 59IVLimitada493

+Neo

No2066 IIILimitada682

+Neo

No5981IVLimitada631

EvoluciónEPID grave

PAPm ctmmHg

PAPs ecommHg

Clase funcionalSubtipoEdad

ESCLERODERMIA. HTAP. Características clínicas de los pacientes tratados con bosentan.

Hospital Universitario Vall d’Hebron

Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :

BosentánBosentán p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)SitaxsentanSitaxsentan p.op.o..

N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636

AFECCION PULMONAR EN LA ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.

Inhibidores Inhibidores fosfodiesterasafosfodiesterasaSildenafiloSildenafilo p.o. (20p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)Galiè N et al. N Engl J Med 2005;353:2148

Galiè N et al. N Engl J Med 2005;353:2148

Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :

BosentánBosentán p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)SitaxsentanSitaxsentan p.op.o..

AFECCION PULMONAR EN LA ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.

Inhibidores Inhibidores fosfodiesterasafosfodiesterasaSildenafiloSildenafilo p.o. (20p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)

Combinación de fármacosCombinación de fármacos

N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636

Antagonistas receptores Antagonistas receptores endotelinaendotelina: :

BosentánBosentán p.o. (125mg/12h)p.o. (125mg/12h)SitaxsentanSitaxsentan p.op.o..

AFECCION PULMONAR EN LA ESCLERODERMIA. HTAP. Tratamiento.

Inhibidores Inhibidores fosfodiesterasafosfodiesterasaSildenafiloSildenafilo p.o. (20p.o. (20--80mg/8h)80mg/8h)

Combinación de fármacosCombinación de fármacos

Trasplante pulmonarTrasplante pulmonar

N N EnglEngl J J MedMed 2004; 351: 14252004; 351: 1425--3636

ESCLERODERMIA

Enfermedad incurable

.....pero no intratable