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Bases moleculares del cáncer DRA. ADRIANA HERNÁNDEZ RIV ASESORES: DR. CARLOS E CUERVO LOZANO DRA. BEATRIZ DE LA FUENTE CORTEZ

Clasificación

de la OMS (2002)

Tumores carJlaginosos

Benignos

Osteocondromas

Condromas (encondromas, condroma perosteal y condroma de

tejidos blandos)

Condroblastoma

Fibroma condromixoide

Malignos Condrosarcoma Osteogénicos

Otros

Clasificación

de la OMS (2002)


Osteogénicos

Benignos

Osteoma osteoide

Osteoblastoma

TCG

Malignos Osteosarcoma

Otros

Clasificación

de la OMS (2002)


Osteogénicos

Otros

Fibrogénico

Fibroma desmoplásico

Fibrosarcoma

FibrohisJocíJco (hisJocitoma fibroso maligno )

Displasia fibrosa

Células redondas -‐ Ewing

Tumor neuroectodérmico primiJvo

Notocordales Cordoma

Vasculares Hemangioma

Angiosarcoma

Origen mixto Leiomiosarcoma, lipoma, adamanJmoma

Principales alteraciones citogenéJcas en tumores músculo-‐esqueléJcas

•  Osteocondroma •  Tumor benigno más común (35%)

•  Alteraciones monoclonales o pérdidas 8q24.1 y 11p 11-‐13 •  Genes EXT1 y 2

•  Osteocondroma múlJple – autosómico dominante con penetrancia completa •  Mutaciones en 8q24 y 11 p 11-‐12

Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149

•  Condromas (encondromas, condroma periosteal y encondromatosis) •  Reacomodos de cromosoma 6 y 12q13-‐15

•  Encondromatosis (condromatosis múlJple) •  Enfermedad de Ollier y Síndrome de Maffucci

•  Condroblastomas •  CarioJpos diploides •  Reacomodos de Cr 5 y 8

Comportamiento agresivo local en tumores carJlaginosos: aberraciones en 6q 12-‐21


•  Fibroma condromixoide •  Reacomodos clonales en Cr 6

•  Condrosarcoma

•  Sin aberraciones citogenéJcas específicas •  Factores de mal pronosJco: presencia de oncogen MYC (8q24)

•  Pérdida de 13q factor independiente de metástasis

•  Asociación a reJnoblastoma


•  Osteoblastoma •  Sin diferencia citogenéJca del osteosarcoma •  Menor número de aberraciones

•  Osteosarcoma •  Abundantes aberraciones citogenéJcas – amplificaciones genéJcas

•  Presencia de p53

•  Células pequeñas •  Parecido a Ewing sin traslocación t(11;22)

•  Osteosarcoma parosteal •  Cromosoma en anillo con carioJpo simple


•  HisJocitoma fibroso maligno •  Cambio en numero de copias genéJcas que reflejan la agresividad •  + 7q22 y q31, 8q21, 9q32 •  -‐ 13q21 y q22 •  Presencia de MYC

•  Fibrosarcoma óseo •  + 22q •  Sin disJnción genéJca del HFM

•  Tumor de células gigantes •  Fusiones teloméricas con involucro de 11p, 13p, 15p, 18p, 19p y 21p


•  Sarcoma de Ewing •  Único tumor óseo con traslocación específica ya idenJficada

•  85% con t(11;22) (q24;12) à fusión de ESWR1 FL11 •  15% variantes de ESWR1 y fusión de FUS ERG

•  Factores de mal pronósJco: + 1q, 8 y 12, -‐ 9p21 y 16q •  Presencia de CDKN2A y p53 à pobre respuesta a QT


Patología molecular del osteosarcoma

Células cancerígenas en osteosarcoma •  Teorías sobre el origen de las células de OSA

•  Osteoblasto (Dorfman et al) •  Potencial pluripotencial de células mesenquimales progenitoras (Riser et al) •  Componentes fibrosos y carJlaginosos

•  Regulación de vías de señalización •  AcJvación aberrante del Wnt con acumulación de B catenina •  Formación de complejos que esJmulan los factores linfocíJcos y la familia de factores de transcipción de células T (LEF y TCF) •  AcJvación de c Muc, ciclina D1, MMP •  Represión de sindecano2 por medio del FoxO3a (modulador de apoptosis y Qt)

Inestabilidad genéJca

•  Alteraciones cromosómicas •  CarioJpos aneuploides complejos con aberraciones estructurales y numéricas

•  Amplificaciones recurrentes con ganancia de copias (1p36, 6p12-‐21, 12q11-‐14)

•  Pérdidas (3q13, 8p21, 9p13, 13q14) •  Deleción o pérdida de heterocigosidad (LOH) de 3q13 se correlaciona con progresión de la enfermedad y pobre supervivencia

Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222

Quimotripsis

•  Un solo evento cataclísmico resulta en decenas o cientos de reacomodos genéJcos mas que en una alteración gradual del genoma

•  Ocurre en 2 a 3% del cáncer

•  Pobre supervivencia en los pacientes


Longitud alternaJva de los telómeros (ALT)

•  Células cancerígenas manJenen sus telómeros por 3 vías •  acJvación de la telomerasa •  Codificacion por telomerasa transcriptasa reversa •  Elongación alteraJva de telómeros (2/3 de los casos)

•  Mejor respuesta a quimioterapia


Disfunción de genes supresores tumorales

• RB1 es el gen inacJvado más común en el osteosarcoma (35%) • Hipótesis del doble golpe de Knudson • Control de la progresión del ciclo celular de G1 a S por regulación de factores de transcripción E2F – fosforilación de Rb1

• Px con reJnoblastoma Jenen 1000x la incidencia de osteosarcoma

Vía del reJnoblastoma

13q

• Proteína involucrada en arresto del ciclo celular e inducción de apoptosis como respuesta al daño del DNA

• UpregulaJon de p21 – inhibe división celular a través de la unión del complejo ciclina D / CDK4-‐6 – lo que evita la fosforilación de RB1

• Aumento de transcripción de BAX à apoptosis • Mutaciones germinales en TP53 à síndrome de Li Fraumeni

TP 53 17p13.1


Genes involucrados en metástasis

Separación de células

tumorales de la lesión primaria

Alteración de interacción celular con la

matriz extracelular

Migración local e invasión del microambiente

Intra y extravasación

celular

Ezrin (proteína del citoesqueleto) CD44


Mecanismos de resistencia a quimioterapia

•  Resistencia a doxorubicina por ABCB1 (MDR1) •  Casseses que unen transportadores de ATP (ABC) por medio de flujo de medicamenos

•  En invesJgación: inhibición de la P-‐glucoproteína por medio de SiRNA

•  Autofagia mediada por HMGB1 •  CisplaJno, antraciclina, doxorubicina y metotrexate aumentan la expresión de HMGB1 en px deficientes de p53

•  Liberación de citosinas dependientes de acJvación caspasa (IL 1B, IL 18) •  Sensabilización de células a cisplaJno.

He et al. Review of the Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma. Asian Pac J Cancer Prev 2014. 15 (5967-‐5976)

Avances moleculares y terapéuJcos

•  Meta: cambios en células de osteosarcoma y células estromales mesenquimales / vasculatura

•  Inhibición oncogénica •  InacJvación de MYC (diferenciación y arresto de prolifración celular) •  IGF I y II a través de lenJvirus y anJcuerpos monoclonales •  PEDF – anJangiogénico

•  Quimioresistencia •  P-‐glucoproteína MDR1


•  Uso de inhibidores de kinasas dependientes de ciclina •  Regulación del ciclo celular y división celular

•  RoscoviJna (se une a subunidad catalíJca de proteínas kinasas con target CDK1 y 2

•  Buscan inhibir el crecimiento tumoral + mejorar la acJvidad de los qt normales

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