E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido

Infecciones del tracto urinario adquiridas en la comunidad en

niños menores de 14 años producidas por E. coli productor de

betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en el periodo de

2015 a 2018: prevalencia, evolución, factores de riesgo y

resistencias asociadas.

Memoria de tesis que presenta para optar al título de Doctor por la Universidad de

Castilla-La Mancha

Doctorando: Íñigo Pérez Heras

Tutora: Dra. Carmen Díaz Delgado

Directores: Dr. Antonio Martínez Gimeno y Dra. Pilar Zamarrón Fuertes

E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido

2

Agradecimientos

A Laura, mi compañera en la vida, prestándome siempre su apoyo y cariño en

cada nuevo reto al que me enfrento.

A mis padres, que me lo han dado todo para permitirme llegar hasta aqui y a mi

hermano, del que tantas cosas he aprendido.

A mis directores, Dr. Antonio Martínez Gimeno y Dra. Pilar Zamarrón fuertes,

por la confianza que depositaron en mí, dándome la oportunidad de realizar

esta tesis bajo su dirección.

A los servicios de Pediatría y de Microbiología del Hospital Virgen de la Salud de

Toledo, por prestarme en algún momento su ayuda, conocimiento y

experiencia.

A todos los pacientes y sus familiares, ellos son el estímulo para seguir dando lo

mejor de nosotros mismos cada día.

A todas las personas que, directa o indirectamente, forman parte de este

trabajo.


3

Abreviaturas

E. coli: Escherichia coli

BLEE: betalactamasas de espectro extendido

ITU: infección del tracto urinario

MTR: multirresistente

RVU: reflejo vesicoureteral

IV: intravenoso

CUMS: Cistouretrografía miccional seriada

DMSA: gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico

ADN: ácido desoxirribonucleico

CDC: Centers for Disease Control and Prevention

CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica

OR: odds ratio


4

Índice

1 Introducción ........................................................................................................ 7

1.1 Infecciones del tracto urinario ............................................................................... 7

1.1.1 Concepto e importancia ....................................................................................................... 7

1.1.2 Factores predisponentes en la edad pediátrica ................................................................... 7

1.1.3 Gérmenes responsables ....................................................................................................... 8

1.1.4 Tratamiento .......................................................................................................................... 9

1.1.4.1 Empírico ...................................................................................................................... 9

1.1.4.2 Dirigido por antibiograma ......................................................................................... 10

1.1.4.3 Profiláctico ................................................................................................................ 10

1.1.5 Evolución y seguimiento ..................................................................................................... 10

1.1.5.1 Ecografía renal .......................................................................................................... 11

1.1.5.2 Cistouretrografía miccional seriada (CUMS) ............................................................. 11

1.1.5.3 Gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico (DMSA) .................................... 12

1.2 Escherichia coli (E.coli): ....................................................................................... 12

1.2.1 Generalidades ..................................................................................................................... 12

1.2.2 Factores de virulencia ......................................................................................................... 13

1.2.3 Genética bacteriana ............................................................................................................ 14

1.3 Resistencia bacteriana a antibióticos ................................................................... 15

1.3.1 Mecanismos de resistencia ................................................................................................. 16

1.3.2 Betalactamasas ................................................................................................................... 17

1.3.2.1 Generalidades ........................................................................................................... 17

1.3.2.2 Clasificaciones ........................................................................................................... 19

1.3.2.3 Generación de resistencias ....................................................................................... 24

1.3.2.4 Betalactamasas de espectro extendido .................................................................... 26

1.3.2.5 Clases de BLEE ........................................................................................................... 28

1.4 Situación actual ................................................................................................... 30

1.4.1 Situación en el mundo ........................................................................................................ 30

1.4.2 Situación en Europa: ........................................................................................................... 35

1.4.3 Situación en España ............................................................................................................ 39

1.5 Fuentes de E.Coli productor de BLEE en la comunidad ......................................... 40

1.6 Medidas de prevención ....................................................................................... 44

1.6.1 En el ámbito hospitalario .................................................................................................... 44

1.6.2 En el ámbito comunitario ................................................................................................... 45


5

1.7 Importancia del estudio ...................................................................................... 46

2 Hipótesis y Objetivos ......................................................................................... 47

3 Metodología y diseño del estudio ..................................................................... 48

3.1 Diseño ................................................................................................................. 48

3.2 Muestra .............................................................................................................. 48

3.3 Técnicas de obtención de datos ........................................................................... 49

3.4 Variables ............................................................................................................. 49

3.5 Análisis estadístico .............................................................................................. 49

3.6 Aspectos éticos ................................................................................................... 50

3.7 Aplicabilidad de los resultados ............................................................................ 51

4 Resultados ........................................................................................................ 52

4.1 Descripción de la muestra ................................................................................... 52

4.2 E.coli BLEE ........................................................................................................... 53

4.2.1 Descripción de la muestra .................................................................................................. 53

4.2.2 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE por años ........................................................ 53

4.2.3 Distribución de resistencias antibióticas de E.coli BLEE por años ...................................... 54

4.2.3.1 Resistencia a betalactámicos .................................................................................... 54

4.2.3.2 Resistencia a quinolonas ........................................................................................... 56

4.2.3.3 Resistencia a aminoglucósidos .................................................................................. 58

4.2.3.4 Resistencia a otros antibióticos ................................................................................ 60

4.2.4 Factores de riesgo asociados a E.coli BLEE ......................................................................... 62

4.3 E.coli BLEE multirresistente ................................................................................. 63

4.3.1 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE multirresistente por años .............................. 63

4.3.2 Factores de riesgo asociados a E. coli BLEE multirresistente.............................................. 64

4.4 E. coli no BLEE ..................................................................................................... 65

4.4.1 Distribución de resitencias antibióticas por años ............................................................... 65

4.4.1.1 Resistencias a betalactámicos ................................................................................... 65

4.4.1.2 Resistencias a quinolonas ......................................................................................... 72

4.4.1.3 Resistencias a aminoglucósidos ................................................................................ 75

4.4.1.4 Resistencias a otros antibióticos ............................................................................... 77


6

4.5 E. coli no BLEE multirresistente ........................................................................... 78

4.5.1 Factores de riesgo asociados a multirresistencia ............................................................... 79

5 Discusión .......................................................................................................... 80

5.1 Descripción de la muestra total ........................................................................... 80

5.2 E.coli BLEE ........................................................................................................... 80

5.2.1 Prevalencia ......................................................................................................................... 80

5.2.2 Resistencias asociadas ........................................................................................................ 81

5.2.2.1 Resistencia a Carbapenems ...................................................................................... 81

5.2.2.2 Resistencia a Quinolonas .......................................................................................... 81

5.2.2.3 Resistencia a Aminoglucósidos ................................................................................. 81

5.2.2.4 Otras resistencias ...................................................................................................... 82

5.2.3 Factores de riesgo ............................................................................................................... 82

5.3 E.coli BLEE multirresistente ................................................................................. 84

5.3.1 Prevalencia ......................................................................................................................... 84


5.4 E. coli no BLEE ..................................................................................................... 84

5.4.1 Resistencia a Betalactámicos .............................................................................................. 84

5.4.2 Resistencia a Quinolonas .................................................................................................... 85

5.4.3 Resistencia a Aminoglucósidos ........................................................................................... 86

5.4.4 Otras resistencias ............................................................................................................... 86

5.5 E. coli no BLEE multirresistente ........................................................................... 87

5.5.1 Prevalencia ......................................................................................................................... 87


6 Limitaciones……………………………………………………………………………………………………88

7 Conclusiones ...................................................................................................... 89

8 Bibliografía ....................................................................................................... 90


7

1 Introducción

1.1 Infecciones del tracto urinario

1.1.1 Concepto e importancia

La infección del tracto urinario (ITU) se define como la colonización y multiplicación

microbiana, en cualquier punto del tracto urinario. Se denomina pielonefritis si afecta

al riñón y la pelvis renal, cistitis si se localiza en la vejiga, utetritis si afecta a la uretra y

prostatitis si la infección se localiza en la próstata1.

Suponen una de las principales causas de infección y hospitalización en la población

pediátrica1,2y la segunda causa de infecciones adquiridas en la comunidad1,3,4, después

de las infecciones respiratorias.Estos episodios suponen entre un 5 a un 14% de las

visitas al servicio de Urgencias cada año5.

La prevalencia de infecciones del tracto urinario en niños con fiebre de 0-19 años se

estima entre un 2 a 7%2–5, modificado por diversos factores que se comentarán

en el siguiente punto.

Además, estas infecciones presentan un riesgo aumentado de desarrollar daño renal

permanente en niños con anomalías importantes de la vía urinaria y/o en menores de

2 años2.

1.1.2 Factores predisponentes en la edad pediátrica

Edad y sexo: la prevalencia es mayor en varones menores de un año y mujeres

menores de 4 años4–6.

Raza5: por razones desconocidas, los niños de raza blanca tienen de 2 a 4 veces

mayor prevalencia que los niños de raza negra.


8

Cambios en la flora gastrointestinal6,7.

Inmadurez del sistema inmunitario6,7.

Reflujo vesicoureteral (RVU)6,7.

Circuncisión4–6: los niños no circuncidados presentan de 4 a 8 veces mayor

prevalencia de ITU que los circuncidados, se cree que por obstrucción parcial del

meato uretral8.

Genéticos9: la menor expresión del gen CXCR1 se ha descrito como factor

predisponente para sufrir pielonefritis aguda. Los estudios sugieren que existe

cierta predisposición familiar a padecer pielonefritis aguda (no cistitis) y que este

hecho se relaciona con menor expresión de CXCR1 en estas familias.

1.1.3 Gérmenes responsables

Hasta el 83% de las ITU en niñas y el 50% en niños están causadas por E. coli, seguido

de otras enterobacterias, como Klebsiella sp.(10%) o Proteus mirabilis(11%) y cocos

grampositivos como Enterococo sp(17%)10–12.

Mucho menos comunes son las ITU debidas a virus13 o a hongos13, y suelen estar en

relación con inmunodepresión (inmunodeficiencias, tratamientos con quimioterapia o

corticoides, etc.).


9

1.1.4 Tratamiento

Diversos estudios señalan que en los niños con ITU, un retraso de 48 horas o más en el

inicio de antibioterapia se relaciona con mayor riesgo (aumento cercano al 50%) de

daño permanente14. Dado el el aislamiento microbiológico tarda un tiempo variable en

confirmar la infección, resulta esencial iniciar un tratamiento empírico para este tipo

de infecciones en niños.

1.1.4.1 Empírico

La elección de la antibioterapia empírica debe estar basada en guías, consensos y

protocolos15, que deben ser específicos para cada población, teniendo en cuenta sus

características microbiológicas de resistencias16.

Puesto que la mayoría de las ITU están causadas por E.coli10,11, la elección del

antibiótico empírico debería cubrir este germen. Las recomendaciones actuales,

siempre teniendo en cuenta las resistencias de cada región, sugieren que inicialmente

se utilicen:

Vía oral17,18

Subsidiarios la mayoría de niños mayores de 2 meses, que toleren esta vía. La primera

línea recomendada son cefalosporinas, principalmente cefixima (tercera generación).

También puede considerarse la utilización de amoxicilina-ácido clavúlanico. En

aquellos niños alérgicos, el tratamiento de elección será trimetoprim-sulfametoxazol o

ciprofloxacino (en función de la edad del niño). La duración será de 10 días para

aquellos niños con fiebre asociada y de 5 días si no presenta fiebre.

La amoxicilina en general no se recomienda como tratamiento empírico inicial, dado

que la E.coli presenta una la alta tasa de resistencia17–19.


10

Vía intravenosa17,18,20

Subsidiarios aquellos niños menores de 2 meses, criterios de sepsis, inmunodepresión,

intolerancia oral, sospecha de mal cumplimiento terapéutico, fracaso de tratamiento

ambulatorio.

Se recomienda iniciar el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación

(cefotaxima, ceftriaxona) y aminoglucósidos (gentamicina). Otro régimen a tener en

cuenta es ampicilina con gentamicina, solo gentamicina o una cefalosporina de cuarta

generación (cefepime).

1.1.4.2 Dirigido por antibiograma17–20

El objetivo es que lo más pronto posible se adecúe el tratamiento antibiótico a uno con

menor espectro, para evitar la generación de resistencias.

1.1.4.3 Profiláctico17,18

La decisión de iniciar antibioterapia profiláctica en niños debe ser individualizada. No

se recomienda de entrada iniciar antibioterapia en profilaxis secundaria tras el primer

episodio de ITU en niños mayores de 2 meses.

En aquellos niños con RVU, se iniciará si aún no son continentes, si presentan

concomitantemente disfunción vesical, y si presentan grado III o IV.

1.1.5 Evolución y seguimiento

Es necesario identificar aquellos niños de riesgo de recurrencia de ITU, dado que el

riesgo de cicatrices renales aumenta con cada nuevo episodio, de aproximadamente

5% en el primer episodio al 60% al quinto episodio21.


11

1.1.5.1 Ecografía renal

La ecografía es un método inocuo, rápido y barato para identificar posibles

alteraciones en la vía urinaria, así como daño renal en niños. Presenta una tasa de

falsos positivos del 2-3%21. Se recomienda la realización de ecografía en18,21:

Niños menores de 2 años tras el primer episodio de ITU con fiebre.

Niños de cualquier edad con episodios de ITU recurrente.

Niños de cualquier edad con ITU e historia familiar de patología urológica o renal.

Niños de cualquier edad con ITU y fallo de medro.

Niños de cualquier edad con ITU e hipertensión.

Niños de cualquier edad con ITU que no responde al tratamiento antimicrobiano

apropiado.

Se recomienda su realización lo más pronto posible en aquellos niños con ITU grave o

que no mejoran a pesar del tratamiento, con el objetivo de identificar complicaciones

(abscesos renales/perirrenales, etc.). El resto, lo más idóneo es realizarlo en la fase

subaguda, para reducir los posibles falsos positivos debidos a la inflamación producida

por la fase aguda de la infección.

1.1.5.2 Cistouretrografía miccional seriada (CUMS)

Consiste en la administración mediante sondaje vesical de contraste y la realización de

radiografías seriadas en los distintos momentos de la micción, para evaluar la

presencia o no y grado de reflujo vésico-ureteral (RVU). Se recomienda su realización

en21:

Niños de cualquier edad con dos o más episodios de ITU febril.


12

Niños de cualquier edad con ITU febril y: alteraciones en la ecografía o

temperatura mayor o igual a 39ºC y patógeno diferente de E.coli o fallo de medro o

hipertensión.

Para el resto se recomienda la estrategia de vigilancia activa (“watchful waiting”),

que consiste en ir revisando al paciente y realizar finalmente la CUMS si recurren

los episodios.

Se recomienda la realización tan pronto como el paciente esté asintomático,

generalmente inmediatamente tras finalizar el tratamiento21.

1.1.5.3 Gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico (DMSA)

Consiste en administración de DMSA intravenoso y captado por el riñón desde 2 hasta

las 4 horas después. Las zonas con captación disminuida representan focos de

pielonefritis o cicatrices renales.

Las indicaciones son muy controvertidas, dado que es una técnica invasiva, con

potenciales complicaciones graves y emite abundante radiación18. Algunos autores

recomiendan realizarla de 6 a 12 meses tras la fase aguda, con el objetivo de identificar

cicatrices renales22,23.

1.2 Escherichia coli (E.coli):

1.2.1 Generalidades

E. coli es un bacilo gramnegativo, anaerobio facultativo, colonizador habitual del tracto

gastrointestinal humano desde las primeras horas de vida, que puede causar un amplio

espectro de infecciones, como ITU, gastroenteritis, bacteriemia, meningitis y sepsis

neonatal y prácticamente cualquier infección supurada, tanto de origen comunitario

como hospitalario12,24.


13

En función de la clínica que producen y los lugares de invasión, clásicamente se han

subdividido en: E.coli enterohemorrágico, enterotoxigénico, enteropatogénico,

enteroagregativo, extraintestinal (ExPEC). Dentro de este último se incluye el

uropatogénico, denominado así por ser el principal causante de ITU12.

Se cree que la infección se inicia con la colonización intestinal de las cepas

uropatógenas12. Posteriormente, debido a distintos factores que ahora comentaré,

coloniza el área perineal y llega a la uretra, por donde asciende hasta la vejiga12. Las

fimbrias tipo 1, permiten que la bacteria se adhiera al urotelio a través de residuos

manosa de los receptores de uroplaquina que revisten las células. Esta adhesión

produce apoptosis celular que permite la invasión bacteriana12.

Ciertas cepas productoras de pielonefritis tienen la capacidad de revertir la expresión

de fimbrias tipo 1, lo cual les permite liberarse y ascender hasta los riñones, donde

comienzan a expresar fimbria P, la cual permite la unión a receptores del epitelio

renal12. En este punto, la síntesis de hemolisina y el lipopolisacárido de la pared

bacteriana inducen una respuesta inflamatoria en el organismo, lo cual conduce a

daño renal12. También pueden secretar toxina Sat, que tiene acción vacuolizante sobre

el glomérulo12.

1.2.2 Factores de virulencia

Se denominan así a las sustancias producidas por los patógenos que les permite crecer

en su hospedador24. En los E.coli productores de ITU podemos diferenciar:

Adhesinas24: incluye a las fimbrias tipo 1, fimbrias P, fimbrias rizadas y adhesinas

no-fimbria (Afa/Dr, Ag43,etc). Son las responsables de adhesión a las estructuras

urinarias y catéteres. Adicionalmente pueden inducir la formación de biofilm.


14

Biofilm24,25: un conjunto de células de origen microbiano que forman una

organización multicelular, embebidas en un matriz extracelular polimérica

compuesta por diversas sustancias que ellas mismas producen y que forman una

adhesión al sustrato basal y entre ellas de forma irreversible.

Este biofilm se produce en respuesta a cambios ambientales, y les confiere resistencia

a antimicrobianos, bien por impedir la difusión al interior de los antibióticos, bien por

inactivación del fármaco por cambios en el pH o inactivación enzimática25. También le

confiere la habilidad de eludir al sistema inmunológico del hospedador24.

Toxinas24: hemolisina, endotoxina, lipopolisacárido, Sat, Pic, Vac. Tienen la

capacidad de inducir respuesta inflamatoria, facilitan la difusión del germen a los

tejidos, citolisis y pueden conferir resistencia frente al sistema inmunológico

(especialmente frente a los neutrófilos).

Captación de hierro24: sideroporos, receptores Haem. Permiten la presencia de

hierro en el tracto urinario, contribuyendo a la supervivencia bacteriana.

1.2.3 Genética bacteriana12,24

Muchas bacterias tienen la capacidad de intercambiar material genético entre ellas de

manera natural. Este material compartido puede integrarse en los cromosomas de la

bacteria receptora o permanecer en forma de plásmido (pequeños elementos

genéticos cuya replicación es independiente de los cromosomas bacterianos).

El intercambio de este material tiene lugar principalmente a través de 3 mecanismos:

Conjugación: transferencia unidireccional de ADN desde una célula donante a otra

receptora a través de un elemento llamado pilus sexual.


15

Transformación: captación por parte de la bacteria de fragmentos de ADN desnudo

exógeno y los incorporan a sus genomas.

Transducción: bacteriófagos (virus) captan fragmentos de ADN y los almacenan,

para luego infectar una bacteria e incorporar este material al genoma bacteriano.

De esta manera, las bacterias pueden incorporar a su material genético genes que les

confieran nuevos factores de virulencia, o resistencia antibiótica.

1.3 Resistencia bacteriana a antibióticos

La resistencia a los antimicrobianos es la capacidad de un microorganismo para resistir

la acción de uno o más agentes antimicrobianos26.

El desarrollo de resistencia a antimicrobianos es un fenómeno natural producido por

mutaciones en genes bacterianos, o adquisición de genes de resistencia transportados

por elementos genéticos móviles24,26.

Las bacterias pueden adquirir múltiples mecanismos de resistencia y por lo tanto

volverse resistentes a varios agentes antimicrobianos, lo cual es particularmente

problemático ya que limitan seriamente las alternativas de tratamiento12,24,26.

El principal factor causante de resistencia a antimicrobianos es el propio uso de

antimicrobianos (sobreuso sanitario y en la actividad agrícola), dado que ejercen

presión ecológica sobre las bacterias, seleccionando a aquellas resistentes, y mediante

el intercambio genético, expandir las resistencias26.


16

El abordaje del problema de la resistencia a antimicrobianos requiere de la

participación nacional e internacional26. Figura como un problema especial de salud en

el Anexo 1 de la decisión 2000/96/CE sobre la comunicación de enfermedades en la

Red Comunitaria, bajo la decisión nº 1082/2013 / UE del Parlamento Europeo y del

Consejo sobre graves amenazas de salud transfronterizas26.

La resistencia en E. coli se desarrolla a través de mutaciones, como se ve a menudo en

la resistencia a las fluoroquinolonas, o mediante la adquisición de elementos genéticos

móviles que codifican mecanismos de resistencia, como la producción de

betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas26.

1.3.1 Mecanismos de resistencia

Alteraciones de la permeabilidad de membrana y bombas de expulsión27

La membrana externa de las bacterias gram negativas es relativamente impermeable a

sustancias hidrofilicas (por ejemplo β-lactámicos), precisando canales de proteínas

(porinas) para lograr atravesarla. Generalmente se producen mutaciones que afectan a

estas proteínas, disminuyendo la capacidad de penetración del antibiótico al interior

de la célula.

Modificación del lugar de acción27

El cambio en ciertas proteínas de membrana que ejercen de receptores de los distintos

antibióticos. Un ejemplo clásico son las PBP (Penicillin Binding Proteins), cualquier

mutación (hiperexpresión, modificación de afinidad, etc.) dificulta la unión del

betalactámico. Típicamente es el mecanismo usado por gérmenes gram positivos.

Producción enzimática27

La producción de betalactamasas es el mecanismo más habitual de resistencia a

betalactámicos empleado por bacterias gram negativas. Su mecanismo de acción es

hidrolizar el anillo betalactámico, inactivando al antibiótico antes de que pueda unirse

a las PBP.


17

1.3.2 Betalactamasas

1.3.2.1 Generalidades28

Las betalactamasas existen de manera natural desde antes del descubrimiento de la

penicilina, en especial en los gérmenes gram negativos, los cuales poseen

betalactamasas cromosómicas, se cree que debido a la presión selectiva que ejercen

diversos microorganismos productores de betalactámicos. Estas enzimas

evolucionaron a partir de las PBP de la pared bacteriana, puesto que tiene una

secuencia muy parecida.

La primera betalactamasa plasmídica en microorganismos gram negativos se describió

en1965 por N. Datta y P. Kontomichalou en Grecia (TEM-1), en una cepa de E.coli. Al

ser mediada por plásmidos y trasposones, esta enzima se diseminó rápidamente a

otras áreas geográficas y a otras especies de Enterobacterias.

Desde entonces, con cada nuevo antibiótico betalactámico que se desarrollaba, una

nueva betalactamasa se describía, en respuesta a la presión selectiva sobre las

distintas cepas.


18

Figura 1. What Exactly is Antibiotic Resistance? [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention.

2019 [cited 2019 Jun 18];Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html


19

1.3.2.2 Clasificaciones

Molecular( de Ambler)29

En base a su estructura primaria se han propuesto cuatro clases moleculares. Esta

clasificación reconoce tres clases de serin-enzimas y una de metaloenzimas. De

acuerdo con una revisión de 200530, la clasificación de Ambler está bien establecida,

con ciertas puntualizaciones. Las betalactamasas se pueden englobar desde el punto

de vista molecular en dos superfamilias: en la primera estarían incluidas las clases A, C

y D, siendo las clases A, C las más comunes. La otra superfamilia es la clase B.

o Clase A (serin penicilasas)29

Estas enzimas se encuentran tanto en bacterias grampositivas (S. aureus) como

gramnegativas (E.coli). Pueden ser de origen cromosómico o plasmídico. La porción de

secuencia activa es similar en todo el grupo, mientras que varían en el resto de

secuencias. El peso molecular de estas enzimas es alrededor de 29,000 daltons. El

substrato enzimático también es diferente entre las enzimas integrantes del grupo.

o Clase B (metaloenzimas)29

Estas enzimas difieren de las otras betalactamasas en que usan el ión zinc, para unir el

residuo histidina o cisteína con el grupo carboxilo de la unión amida de la mayoría de

las penicilinas, cefalosporinas y carbapenems29,31. El peso molecular es de 23.000

daltons. Se distinguen tres grupos diferentes B1, B2 y B3:

- B1 y B3 engloban enzimas c o n a c t i v i d a d frente a la mayoría de los

betalactámicos excepto monobactams. Presentan su máxima actividad cuando tienen

dos átomos de Zinc.

- B2 son carbapenemasas con menor actividad frente a penicilinas y cefalosporinas. Se

inactiva cuando incorpora un segundo átomo de Zinc32.


20

o Clase C (serin-cefalosporinasas)33

A este grupo pertenece AmpC. Son serin-cefalosporinasas con una estructura y origen

evolutivo diferente a las serin-penicilinasas y serin-D-alanina carboxipeptidasas. Sobre

todo se han aislado en Enterobacterias. El peso molecular de estas enzimas es

alrededor de 39,000 daltons. No son afectadas por ácido clavulánico ni tazobactam31.

o Clase D (serin-oxacilinasas)34

A este grupo pertenecen las serin-oxacilinasas (OXA), fundamentalmente activas frente

a oxacilina. El peso molecular de estas enzimas es entre 19.000 y 30,000 daltons30,34.

Funcional (de Bush, Jacoby y Medeiros)32,35

Es una clasificación funcional, basada en su espectro de acción y respuesta a los

inhibidores. Esta clasificación tiene mayor utilidad para los facultativos.

o Grupo 1

Las enzimas de este grupo se correlacionan con la clase molecular C, y se encuentran

de forma cromosómica en muchas Enterobacterias. También existen en forma de

plásmido, pero son menos frecuentes que otros grupos. Son más activas frente a

cefalosporinas (fundamentalmente a cefaloridina y cefalotina), y habitualmente

resisten la acción del ácido clavulánico.

Cuando se producen en grandes cantidades pueden generar Resistencia adicional

frente a carbapenems (sobre todo ertapenem).

Subgrupo 1e

Subgrupo recientemente descrito32, son variantes con mayor actividad frente a

ceftazidima. Se han denominado AmpC de espectro extendido (ACEE). Sobre todo se

han encontrado en cepas de Pseudomonas aeruginosa.

o Grupo 2

Se correlacionan con las clases moleculares A o D. Son penicilinasas, cefalosporinasas y

betalactamasas de amplio espectro. Son sensibles a la acción de los inhibidores de

betalactamasas.


21

Subgrupo 2a

Pertenecen a la clase molecular A. Son un pequeño grupo de penicilinasas, con un

espectro de actividad hidrolítica limitado. Se encuentran principalmente en cocos

grampositivos (fundamentalmente Staphylococcus sp). Se inhiben por ácido clavulánico

y tazobactam. La mayoría son cromosómicas. Hasta 2009 se han identificado 25

integrantes.

Subgrupo 2b

Pertenecen a la clase molecular A. Estas betalactamasas hidrolizan sobre penicilinas y

cefalosporinas (cefalotina) y son inhibidas por el ácido clavulánico y tazobactam. Son

las más frecuentes de origen plasmídico. Las enzimas TEM-1, TEM-2 y SHV-1

pertenecen a este grupo.

Subgrupo 2be

Pertenecen a la clase molecular A. Este subgrupo mantiene la actividad del subgrupo

2b y añade actividad frente a cefotaxima, ceftazidima y aztreonam. Se denominan

también BLEE. Son fuertemente inhibidas por el ácido clavulánico, salvo CTX-M que se

inhibe con tazobactam. Pertenecen a este grupo TEM-3, CTX-M, SHV-2, SHV-3 y

betalactamasa cromosómica K1 debido a su acción sobre el aztreonam.

Subgrupo 2br

Pertenece a la clase molecular A. Mantienen el espectro de acción del subgrupo 2b,

pero son resistentes al ácido clavulánico y en menor medida otros inhibidores de

betalactamasas. Son enzimas de origen plasmídico. Derivan de TEM-1, TEM-2 y SHV,

pero no de CTX-M. Forman parte de este subgrupo TEM-30, TEM-31.

Subgrupo 2ber

Pertenecen a la clase molecular A. Añaden al espectro extendido del subgrupo 2be la

resistencia al ácico clavulánico. A este grupo pertenece TEM-50.

Subgrupo 2c

Pertenecen a la clase molecular A. Son penicilinasas que presentan mayor acción sobre

ticarcilina y cloxacilina, y menos sobre cefalosporinas. Son sensibles a la acción del

ácido clavulánico. A este grupo pertenecen (entre otras) PSE-1, PSE-3, PSE-4, CARB-3 y

CARB-4 presentes en Pseudomonas aeruginosa.


22

Subgrupo 2ce

Pertenece a la clase molecular A. Contiene a CARB-10, con acción extendida contra

cefepime.

Subgrupo 2d

Pertenecen a la clase molecular D. Este grupo incluye betalactamasas que hidrolizan

cloxacilina y son generalmente inhibidas por el ácido clavulánico. Forman este

subgrupo la familia OXA.

Subgrupo 2de

Pertenecen a la clase molecular D. Añaden al subgrupo 2d actividad frente a

cefalosporinas de tercera generación y aztreonam, pero no carbapenems. Derivan de

OXA-10. Con inhibición moderada por el ácido clavulánico. Se han descrito sobre todo

en Pseudomonas aeruginosa.

Subgrupo 2df

Pertenece a la clase molecular D. Es un nuevo subgrupo con actividad frente a

carbapenems. Sobre todo son de origen cromosómico (Acinetobacter baumannii),

aunque se han aislado algunas plasmídicas (OXA-23 y OXA-48 en algunas

Enterobacterias).

Subgrupo 2e

Pertenecen a la clase molecular A. Son cefalosporinasas inhibidas por ácido clavulánico

y/o tazobactam. Se diferencian del grupo 1 en que presentan baja afinidad por

aztreonam. También se consideran BLEE.

Subgrupo 2f

Pertenecen a la clase molecular A. Son serin-carbapenemasas que son inhibidas por

tazobactam, y en menor medida por ácido clavulánico. Tienen baja afinidad por

ceftazidima, sin embargo, presentan alta actividad frente a aztreonam. Incluyen a la

familia SME, IMI-1 y NMC-1, que son las de origen cromosómico. También existen

miembros de este grupo de origen plasmídico (KPC, GES), que son responsables de

brotes de gram negativos en Estados Unidos e Israel.


23

o Grupo 3

Pertenecen a la clase molecular B. Son metalo-betalactamasas (MBLs) que hidrolizan

penicilinas, cefalosporinas y carbapenems. Se diferencian del resto por requerir Zinc

para la actividad hidrolítica. Pobremente inhibidas por ácido clavulánico o

tazobactam, pero sí se inhiben mediante EDTA (quelante de metales) ácido dipicolínico

o 1,10-0-fenantrolina. Clásicamente se ha subdividido en 3 clases estructurales (B1, B2

y B3) o funcionales (3ª, 3b y 3c). Según los últimos estudios bioquímicos se proponen

dos grupos funcionales.

Subgrupo 3a

Incluye enzimas plasmídicas como IMP y VIM, aisladas con frecuencia en bacterias no

fermentadoras y Enterobacterias. Pertencen a la clase estructural B1. Tienen actividad

frente a penicilinas, cefalosporinas y carbapenems, pero no monobactam.

Subgrupo 3b

Grupo más pequeño que hidroliza carbapenems de forma preferente. Además, la

presencia de un segundo ion Zinc inhiba la actividad de este grupo enzimático.

o Grupo 4

Son penicilinasas que no son inhibidas por el ácido clavulánico. En la última

clasificación se han omitido. Se presupone que son enzimas que con los métodos

actuales aún no se han podido englobar en ninguno de los otros grupos.


24

Equivalencia entre ambas clasificaciones

1.3.2.3 Generación de resistencias

Betalactamasas cromosómicas

Muchas bacterias gramnegativas poseen betalactamasas cromosómicas que se postula

podrían derivar de las PBP, puesto que comparten secuencias homologas. El origen se

establece en la presión ecológica generada por microorganismos ambientales31,36.

Además, si solo hay una copia del gen que codifica la betalactamasa, en presencia de

un promotor débil, pueda dar lugar a un fenotipo pobremente resistente36.

Figura 2. Bush K, Jacoby GA. Updated Functional Classification of -Lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 969–976


25

Algunos microorganismos poseían estas betalactamasas antes del uso de los

antibióticos lo cual se presupone que es porque juegan un papel importante en la

síntesis del peptidoglicano o bien defienden a la bacteria frente a otras bacterias y

hongos37.

Las betalactamasas cromosómicas pueden ser de producción constitutiva (alto o bajo

nivel) o inducible38. E.coli posee una betalactamasa AmpC constitutiva de bajo nivel

la cual no contribuye a la resistencia frente a los antibióticos betalactámicos, mientras

que Pseudomonas aeruginosa presenta una betalactamasa AmpC inducible39. En

ausencia del antibiótico, la síntesis de AmpC se mantiene en un estado reprimido

debido a la acción de genes reguladores (ampR, ampD, etc). En presencia del

antibiótico inductor estos mismos genes promueven la síntesis39.

Puede suceder que estos genes reguladores sufran mutaciones que provoquen la

síntesis de grandes cantidades de enzima, confiriendo resistencia a cefalosporinas de

tercera generación, aztreonam, cefamicinas, penicilinas de amplio espectro e

inhibidores de β-lactamasas39.

Betalactamasas plasmídicas

En general las betalactamasas plasmídicas son diferentes a las betalactamasas

cromosómicas, pero en algunos casos existe un solapamiento37. Las enzimas

codificadas en los cromosomas podrían ser el origen de aquellas codificadas en

plásmidos, por ejemplo la enzima SFO-1 codificada plasmídicamente, está altamente

relacionada con la enzima cromosómica FONA-136.

Las betalactamasas plasmídicas incluyen las betalactamasas de amplio espectro, las

betalactamasas de espectro extendido, las betalactamasas resistentes a los

inhibidores, las cefamicinasas AmpC y las Carbapenemasas39.


26

1.3.2.4 Betalactamasas de espectro extendido

Las betalactamasas de espectro extendido (BLEE), son enzimas producidas por bacilos

gramnegativos, que confieren resistencia a la mayoría de antibióticos betalactámicos

(penicilinas, todas las cefalosporinas excepto cefamicinas y monobactámicos) pero no

a los carbapenémicos28.

En los años 80 se extendió el uso de una nueva clase de antibióticos, las cefalosporinas

de tercera generación, y rápidamente surgieron nuevas betalactamasas que se

denominaron betalactamasas de espectro extendido (BLEE)28.

Desde su primera descripción en los años 80, la producción de BLEE por parte de las

enterobacterias se ha incrementado de forma dramática, existiendo en la actualidad

más de 150 diferentes, constituyendo actualmente un importante problema de salud

pública a nivel mundial28,40.

Además, han sufrido importantes cambios en su epidemiología. Inicialmente se

asociaron a K. pneumoniae y al ámbito hospitalario, pero actualmente presentan un

importante aumento de su prevalencia en la comunidad asociadas a E. coli40.

Muchos genes que codifican BLEE se encuentran en integrones, secuencias de ADN

lineales capaces de captar genes (genes casete, en su mayoría de resistencia a

antibióticos) mediante una secuencia integrasa (intI) y expresar el gen gracias a una

secuencia promotor (Pant).

Estos integrones pueden acumular genes de resistencia a diferentes antibióticos,

motivo por el cual los microorganismos que producen BLEE habitualmente son

resistentes también a otros antibióticos.


27

También podemos encontrar genes de carbapenemasas en integrones.

Se han descrito una serie de factores de riesgo asociados a colonización por

microorganismos productores de BLEE. Hospitalización, institucionalización,

hemodiálisis, portadores de catéteres intravasculares, infección o colonización por

microorganismo productor de BLEE en los 6 meses previos, son algunos de ellos

relacionados con el sistema de salud41–47.

También hay ciertos factores que es asocian con mayor riesgo de adquisición en la

comunidad, como antibioterapia reciente, corticoides de uso crónico y portadores de

gastrostomía48.

En cuanto a su distribución en la comunidad, múltiples estudios señalan que, en el

medio ambiente, animales y manipulación de alimentos se aíslan microorganismos

Gram negativos productores de BLEE.

En el ambiente se han podido aislar en ríos de ciudades (Támesis, …), alcantarillado,

fregaderos domésticos49–51. Entre los animales colonizados se encuentran gaviotas

(Miami)52,53, ganado54,55, y animales de compañía56,57.

La situación aumenta en gravedad cuando se han aislado cepas de Gram negativos en

la carne de los supermercados58–60. Este hecho implica que, a través de los alimentos,

los seres humanos podemos colonizarnos por cepas productoras de BLEE, y mediante

diversos mecanismos ya comentados, transmitir estos genes a otros microorganismos.


28

1.3.2.5 Clases de BLEE31,37,40,41,61

TEM (clase molecular A)

La primera descrita, TEM-1 hidroliza penicilinas y cefalosporinas de primera

generación. La primera que mostró actividad frente a otras cefalosporinas fue TEM-3.

Esto es debido a sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en los genes TEM que

les confieren mayor espectro de acción. Sobre todo se han aislado en E.coli y K.

pneumoniae. Se han descrito más de 220 tipos diferentes. Los más frecuentes son

TEM-10, TEM-12 y TEM-26. Algunas variantes tienen resistencia adicional a los

inhibidores de betalactamasas.

SHV (clase molecular A)

El primero fue SHV-1, que se puede encontrar de manera universal en K.penumoniae.

En 1983, surgió una mutación llamada SHV-2, ésta plasmídica, confiriendo resistencia a

cefotaxima y otras cefalosporinas, y demostrando que esta resistencia era transferible.

De igual manera que las TEM, presentan cambios respecto a los genes de

betalactamasas SHV que amplían su espectro de acción.

Las mutaciones más frecuentes son en los aminoácidos en posición 238 y 240. Se han

descrito más de 190 tipos diferentes, con distribución mundial. Los más frecuentes son

SHV-5 y SHV-12.

CTX-M (clase molecular A)

Son las BLEE más comunes en el mundo, con rápida difusión entre las cepas 131 y 405

de E.Coli. Muestra una gran afinidad por cefotaxima, también por ceftazidima. Aislada

con frecuencia en Salmonella entérica, se adquieren mediante plásmidos adquiridos de

una bacteria comensal (Kluyvera sp.). Se han descrito más de 160 variantes. Las más

frecuentes son CTX-M-14, CTX-M-3 Y CTX-M-2. Son responsables de brotes locales en

Japón, India y Reino Unido.


29

OXA (clase molecular D)

Se adquieren mediante plásmidos, pero son poco comunes. Se han hallado con mayor

frecuencia en Pseudomonas aeruginosa. Confieren resistencia a cefalotina,

pobremente inhibidas por ácido clavulánico. Se han descrito algunas con actividad

carbapenemasa asociada (OXA-23 a OXA-27, OXA-40 y OXA-48). Las más conocidas son

OXA-10, OXA-1, OXA-2, OXA-17. Sobre todo se han descrito en Turquía y Francia.

AmpC (clase molecular C)

Mediadas por plásmidos. Generalmente se encuentra en Enterobacter cloacae, y el

resto de enterobacterias lo adquieren por plásmidos. Se han descrito más de 20

plásmidos diferentes. Son resistentes a inhibidores de betalactamasas y cefamicina.

Otras

Más raras, sobre todo se encuentran en localizaciones geográficas limitadas y en

Pseudomonas aeruginosa.

o PER-1: más común en Turquía, Francia e Italia.

o VEB-1 y VEB-2: habitualmente hallados en Asia.

o GES-1, GES-2 e IBC-2: se encuentran frecuentemente en Sudáfrica, Francia,

Grecia.

Una amenaza de reciente aparición es la resistencia a carbapenems en E.coli mediada

por carbapenemasas, lo cual confiere resistencia a prácticamente todos los

betalactámicos existentes. Existen distintas familias:

o IMP, VIM, GIM-1 y SPM-1 (clase molecular B)

Se transmiten por plásmidos. Tienen una difusión lenta. La familia IMP están

establecidas en Japón desde 1990, se detectaron en Europa en 1997 y recientemente

en Canadá y Brasil. La familia VIM se describió en Italia en 1999, y se han distribuido

por Europa, Sudamérica y EEUU.


30

o KPC (clase molecular A)

También se propagan mediante plásmidos. Las más frecuentes son KPC-1, KPC-2 Y KPC-

3.

o OXA-23 a OXA-27, OXA-40 y OXA-48: ya mencionadas.

1.4 Situación actual

1.4.1 Situación en el mundo

La mayoría de los estudios no son exclusivamente en E.coli, sino que analizan todas las

enterobacterias, y muy pocos dividen los datos por especies bacterianas, de modo que

hablaré de forma general de las enterobacterias y si hay datos específicos de E.coli los

señalaré.

Asia y Pacífico:

En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 27,7%62, con una variabilidad

muy grande entre los países, que en parte puede ser explicado por la escasa

comunicación de los datos.

Sin embargo, los datos parciales que se publican muestran un grave problema en estas

regiones63.

En 2011 algunos países se unieron para realizar una base de datos regional común, con

buenos resultados63.


31

A continuación, se detallan los distintos países de los que se tienen datos:

País Año Germen Origen Prevalencia

Afganistán64 2012 Enterobacterias Hospitalario 51,9%

Arabia Saudí64 2004 Enterobacterias Hospitalario 15,8%

Australia65 2011 E.coli Comunitario 12%

Birmania66 2018 Enterobacterias Hospitalario 36,9%

Catar67 2013 Enterobacterias Hospitalario 17,3%

China59 2012 E.coli Comunitario 67%

Filipinas68 2012 Enterobacterias Comunitario 10%

India65 2011 Enterobacterias Hospitalario 67,3%

Irán69 2017 Enterobacterias Comunitario 57%

Israel50 2016 E.coli Comunitario 5%

Japón70 2018 Enterobacterias Hospitalario 26,1%

Jordania59 2018 Enterobacterias Hospitalario 62%

Corea del Sur63 2012 Enterobacterias Comunitario 20%

Laos71 2015 Enterobacterias Comunitario 71,9%

Malasia63 2012 Enterobacterias Comunitario 24%

Nepal65 2016 Enterobacterias Hospitalario 35%

Nueva Zelanda63 2012 Enterobacterias Comunitario 5%

Pakistán72 2018 E. coli Comunitario 29%

Singapur63 2012 Enterobacterias Comunitario 26%

Tailandia71 2017 Enterobacterias Hospitalario 53,6%

Vietnam71 2015 Enterobacterias Comunitario 51%

Tabla 1. Prevalencia de aislamientos BLEE en Asia y Pacífico


32

África:

En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 16,2%62. La verdadera

extensión del problema no es del todo conocida, debido a que la mayoría de los países

no disponen de programas de vigilancia de resistencias antibióticas, ni tampoco una

red de colaboración a este respecto entre las distintas regiones. De esta manera, se

hace difícil contener posibles brotes de gérmenes multirresistentes73.

Estas son las cifras de las regiones africanas que comunican sus datos:


Algeria64 2009 Enterobacterias Comunitario 31,4%

Egipto64 2009 Enterobacterias Comunitario 42,9%

Etiopia74 2012 Enterobacterias Comunitario 35,8%

Ghana64 2007 Enterobacterias Comunitario 49,4%

Kenia52 2010 Enterobacterias Comunitario 37,4%

Kuwait73 2007 E.coli Comunitario 17%

Malawi64 2005 Enterobacterias Comunitario 0,6%

Marruecos75 2010 Enterobacterias Comunitario 7,5%

Nigeria74 2010 Enterobacterias Comunitario 27,5%

República

Centroafricana75

2006 Enterobacterias Comunitario 12%

Ruanda75 2009 Enterobacterias Comunitario 22,8%

Senegal76 2015 Enterobacterias Comunitario 34,4%

Sudáfrica75 2011 Enterobacterias Comunitario 8,1%

Tanzania64 2010 Enterobacterias Comunitario 50,3%

Túnez64 2012 Enterobacterias Comunitario 7,3%

Tabla 2. Prevalencia de aislamientos BLEE en África


33

A pesar de las dificultades mencionadas, los datos publicados parecen confirmar lo que

ocurre en el resto del mundo, un aumento en la prevalencia de resistencias73.

Por ejemplo, en Túnez en 1999 la prevalencia era de 0,7%, mientras que en 2012 esta

cifra era de 7,3%64. El mismo fenómeno ocurre en Algeria (16,4% en 2003)64, Egipto

(11% en 201)64, Nigeria (10,3% en 1999)74 y Sudáfrica (0,3% en 2003)75.

América Latina:

En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 23,3%62, mientras que un

año después, en 2011 esta tasa había aumentado al 34%77. En 1996 se creó la red

ReLAVRA (Red Latino Americana de Vigilancia de Resistencias Antimicrobianas) para

recoger datos de laboratorios de referencia en el país73.


Argentina78 2015 E.coli Comunitario 16,2%

Brasil78 2015 E.coli Comunitario 13%

Chile (mujer)79 2016 E.coli Comunitario 23,4%

Chile (varón)79 2016 E.coli Comunitario 57,6%

Colombia77 2009 Enterobacterias Comunitario 48,6%

Cuba65 2009 E.coli Comunitario 42,9%

Guatemala73 2010 E.coli Comunitario 39,8%

Honduras73 2010 E.coli Comunitario 36,7%

México78 2015 E.coli Comunitario 66,8%

Perú80 2015 Enterobacterias Comunitario 40,85%

Venezuela73 2010 E.coli Comunitario 12,5%

Tabla 3. Prevalencia de aislamientos BLEE en América Latina


34

En las regiones de América Latina también se observa el aumento progresivo de

prevalencia de gérmenes productores de BLEE. Por ejemplo, en 2013 mientras México

se situaba en el 16,3%81, cuando tan solo 2 años después encontramos un 66,8%78.

Similar fenómeno ocurre en Perú, donde en 2010 se describe una prevalencia del

24,8%73, y en 2015 la cifra ya había ascendido a 40,84%80.

Norteamérica:

En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 7,4%62.


Canadá82 2011 E.coli Comunitario 7,1%

Estados Unidos83 2015 Enterobacterias Hospitalario 16,5%

Tabla 4. Prevalencia de aislamientos BLEE en Norteamérica

Estados Unidos es uno de los pocos países en los que la prevalencia de

microorganismos productores de BLEE se ha mantenido estable desde 2006

(prevalencia 17,6%)83. Esto es debido a las políticas iniciadas en este país, con guías

específicas para microorganismos BLEE y productores de carbapenemasas83.

En Canadá, sin embargo, en 2007 la prevalencia se situaba en 3,4%, con un aumento

hasta 7,1% en 2011, se prevé que continúe ascendiendo82.


35

1.4.2 Situación en Europa:

En Europa existe un sistema internacional de vigilancia llamado EARS-Net (European

Antimicrobial Resistance Surveillance Network)26,73, que incluye a los 28 países de la

Unión Europea, junto con Islandia y Noruega, que analiza los datos de sus integrantes

en cuanto a resistencias microbianas en infecciones invasivas.

En los últimos 10 años, las tasas de resistencias de los diferentes microorganismos

están aumentando progresivamente en Europa26, fundamentalmente en los países del

sur26,84, como se aprecia en la Figura 4.

En 2010 la tasa global de E.coli productor de BLEE fue del 18,8%62. Las últimas cifras

publicadas (2016) sitúan la media de prevalencia de Europa en un 12,4%26.

Figura 4. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe annual

report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2016. 2017.


36

Estos son los datos publicados por EARS-Net de 201626.


Alemania 2016 E.coli Comunitario 11,5%

Austria 2016 E.coli Comunitario 10%

Bélgica 2016 E.coli Comunitario 10,5%

Bulgaria 2016 E.coli Comunitario 41,6%

Chipre 2016 E.coli Comunitario 30,2%

Croacia 2016 E.coli Comunitario 14,7%

Dinamarca 2016 E.coli Comunitario 6,6%

Eslovaquia 2016 E.coli Comunitario 29,7%

Eslovenia 2016 E.coli Comunitario 12,5%

Estonia 2016 E.coli Comunitario 9%

Finlandia 2016 E.coli Comunitario 6,9%

Francia 2016 E.coli Comunitario 11,2%

Grecia 2016 E.coli Comunitario 17,6%

Hungría 2016 E.coli Comunitario 16,7%

Irlanda 2016 E.coli Comunitario 11,4%

Islandia 2016 E.coli Comunitario 4,2%

Italia 2016 E.coli Comunitario 29,8%

Letonia 2016 E.coli Comunitario 24,1%

Lituania 2016 E.coli Comunitario 14,7%

Luxemburgo 2016 E.coli Comunitario 13,6%

Malta 2016 E.coli Comunitario 14,6%

Noruega 2016 E.coli Comunitario 5,6%


37

Países bajos 2016 E.coli Comunitario 6,4%

Polonia 2016 E.coli Comunitario 13,7%

Portugal 2016 E.coli Comunitario 16,1%

Reino Unido 2016 E.coli Comunitario 9,2%

República Checa 2016 E.coli Comunitario 15,1%

Rumania 2016 E.coli Comunitario 23,4%

Suecia 2016 E.coli Comunitario 8,3%

Tabla 5.Prevalencia de aislamientos BLEE en Europa

Cabe destacar que en aquellos países del sur y el este de Europa, las tasas de cepas de

E.coli productoras de BLEE son mucho mayores que en los países situados al norte, con

un gradiente ascendente claro de norte a sur y de oeste a este26.

Además, desde 2013 se observa un aumento de las cepas de E.coli productoras de

BLEE , y también de aquellas productoras de BLEE en combinación con resistencia a

aminoglucósidos y fluorquinolonas.

Otra red de vigilancia se ha creado paralelamente (pero con la misma metodología)

para dar servicio a aquellas regiones (un total de 9 países) del continente europeo que

no están incluidas en el EARS-Net, el llamado CAESAR (Central Asian and Eastern

European Surveillance of Antimicrobial Resistance)73,85.


38

Estos son sus resultados publicados sobre el año 201685:


Bielorrusia 2016 E.Coli Hospitalario 58%

Bosnia y

Herzegovina

2016 E.coli Hospitalario 23%

Georgia 2016 E.coli Hospitalario 67%

Kosovo 2016 E.coli Hospitalario 61%

Montenegro 2016 E.coli Hospitalario 83%

Rusia 2016 E.coli Hospitalario 84%

Serbia 2016 E.coli Hospitalario 35%

Suiza 2016 E.coli Hospitalario 9%

Macedonia 2016 E.coli Hospitalario 67%

Turquía 2016 E.coli Hospitalario 51%

Tabla 6. Prevalencia de aislamientos BLEE en Asia central y Europa del este


39

1.4.3 Situación en España

En lo que se refiere a España, en el año 2000 la prevalencia de E.coli productor de

BLEE fue de alrededor del 0,5%86,87, mientras que en 2005 la cifra era 16 veces más

alta, alcanzando el 8.2%86. Un estudio de 2006 sitúa esta cifra en un 5,2%88.

Comunidad Año Germen Origen Prevalencia

Andalucía88 2006 E.coli Comunitario 7,8%

Aragón88 2006 E.coli Comunitario 4,1%

Asturias88 2006 E.coli Comunitario 9,5%

Castilla y León88 2006 E.coli Comunitario 1,9%

Cataluña88 2006 E.coli Comunitario 1,5%

Comunidad de

Madrid88

2006 E.coli Comunitario 5,7%

Comunidad

Valenciana89

2017 E.coli Comunitario 3,5%

Galicia88 2006 E.coli Comunitario 0,8%

País Vasco88 2006 E.coli Comunitario 1,8%

Tabla 7. Prevalencia de aislamientos BLEE en España

Estos datos parecen sugerir que el gradiente Norte-Sur y Oeste-Este que existe

en Europa también se cumple en España, puesto que Galicia presentó la

prevalencia más baja (0,8%), mientras que en Andalucía fue mayor (7,8%)88. La

excepción la cumple Asturias, con una prevalencia superior a la media.

En Valladolid en los años 2009 y 2010, la prevalencia descrita fue de 6% y 7%

respectivamente3.


40

Además, desde 2013 se observa un aumento significativo en el porcentaje de

cepas de E.coli productoras de BLEE, con un 13,3% frente a un 15% en 201626,

situando a España un 3% por encima de la media europea26.

1.5 Fuentes de E.Coli productor de BLEE en la comunidad

Como ya se ha comentado brevemente con anterioridad, múltiples estudios señalan

que en ríos de ciudades, alcantarillado, fregaderos domésticos49–51, animales52–57 y

alimentos58–60. En este punto desarrollaré en profundidad este tema.

Animales de granja90

Más de ¾ partes del uso de antimicrobianos se dedica a la producción pecuaria, ya sea

para tratamiento y/o prevención de enfermedades y también como método de

engorde.

Paciente

Viajes

Animales de

compañia

Animales de granja

Población

Medio ambiente

Alimentos

Figura 5. Fuentes de E. coli BLEE en la comunidad


41

Como resultado, en varios estudios en Países Bajos en 200959,91, mostró que cerca del

80% de la carne de pollo procesada contenía microorganismos productores de BLEE, la

mayoría E.coli.

Este hecho se correlacionó con un aumento de la detección de estos microorganismos

en las heces de los pacientes hospitalizados de dicha región.

Animales de compañía90

Son una potencial fuente de transmisión a humanos, dada su expansión en la sociedad

y el contacto estrecho con sus dueños.

En un estudio realizado en Europa, un 1,6% de perros y gatos fueron portadores de

enterobacterias productoras de BLEE.

La situación es más dramática en los Países Bajos92, con un 25% de perros portadores

en las heces. En este mismo estudio, cuando siguieron a los perros durante 6 meses,

cerca del 80% mostraron enterobacterias productoras de BLEE en algún momento, por

lo que se postula que la mayoría de los dueños de perros podrían estar expuestos de

forma intermitente92.

En Estados Unidos, esta cifra de portadores se sitúa en 3,1% en perros y gatos

domésticos93.

Población90

En un estudio en España realizado en 2005, se analizaron las heces de los convivientes

de pacientes ingresados por una infección producida por microorganismos

productores de BLEE, y se observó que un 11% de ellos estaban colonizados por la

misma cepa94.


42

En los Países Bajos del 2010 al 2013, analizaron las heces durante 18 meses a los

convivientes de pacientes con infección por enterobacterias productoras de BLEE, y

durante ese tiempo más de la mitad presentaron en algún momento dichos

microorganismos95.

En 2015 en Estados Unidos se reportó el caso de unos hermanos infectados por E.coli

productor de BLEE y los 4 miembros de su familia se colonizaron por la misma cepa96,

confirmando las sospechas de que la transmisión persona a persona es una vía de

contagio efectiva.

Medio ambiente

Como ya hemos comentado anteriormente, una fuente importante de

microorganismos productores de BLEE son las aguas residuales, especialmente

aquellas que provienen de centros sanitarios90.

Otra fuente potencial que está ganando importancia son las aves. En 2010 un estudio

realizado en los Países Bajos, se analizaron las heces de distintas aves salvajes, y

encontraron un 12,3% de colonizaciones, especialmente entre las especies acuáticas97.

En 2010, un grupo de trabajo realizó un estudio recogiendo heces de los nidos de

especies de aves salvajes (la mayoría rapaces) en Alemania y Mongolia, obteniendo

aislamientos positivos en un 13,8% y 10,8% rspectivamente98.

En 2009 se publicó un estudio a nivel europeo sobre gaviotas portadoras de bacterias

productoras de BLEE, con aislamientos positivos en un 28,7%99.

La proporción en los distintos países incluidos varía enormemente, siendo España el

que mayor número de aislamientos obtuvo (74,8%), en comparación con Polonia


43

(0,7%) o Dinamarca (0%)99. Nuestro país vecino Portugal obtuvo un 12,7%99. En 2010

en Miami (Florida), se describió un 14% de aislamientos53. En 2014 se realizó un

estudio en Barcelona (España) sobre este mismo tema, obteniendo un 51,5% de cepas

de E.coli productoras de BLEE100.

Todos estos datos señalan que las aves con sus rutas migratorias podrían ser un

potencial vector de diseminación de bacterias productoras de BLEE97–100.

Alimentos

En 2007, un grupo de investigadores realizaron un estudio para identificar alimentos

habituales que puedan contener especies bacterianas productoras de BLEE. Los

resultados arrojaron que los cultivos fueron positivos en pollo (67%), pavo (58%),

cerdo (25%) y ternera (9%)58.

En 2008, a raíz de un brote de Klebsiella pneumoniae productora de BLEE en Cataluña,

se realizó un análisis de posibles focos. Finalmente se identificó esta cepa en el 37,5%

de las superficies de la cocina y en un 14% de los trabajadores de cocina del hospital60.

En 2010 en los Países Bajos se analizaron muestras de pollo de 20 carnicerías

diferentes, obteniendo aislamientos en el 94% de las muestras obtenidas91.

En Navarra (España) entre el 2009 y el 2013 se recogieron y analizaron muestras de

alimentos de la región. Los resultados fueron: carne sin procesar (ternera, cerdo y aves

de corral) 6,5%, vegetales 2,4%, pescado 0,17% y carne procesada 0,17%101.

Todos estos resultados sugieren que tanto los alimentos como su manipulación hasta

que llegan al consumidor son una fuente potencial de transmisión de gérmenes

multirresistentes.


44

Viajes internacionales

Un nuevo factor de riesgo ha emergido para aquellos residentes en EEUU o Europa que

viajan a países subtropicales, ya sea en África, Sudamérica (incluido el caribe) y Asia,

especialmente a los países del sur de Asia102–106.

En un estudio de 2008 de un grupo canadiense, se estableció una Odds Ratio (OR) de

145,6 si el viaje es a India107.

Diversos estudios han analizado este mismo aspecto, desde 2009 a 2013, obteniendo

un mínimo de 21% y un máximo de 69,4% de aislamientos positivos a la vuelta del

viaje, especialmente si el viaje es a países asiáticos (India 86,8%)106,108–110.

Además, entre aquellos que viajan, el uso de antibióticos y la diarrea del viajero se han

asociado con mayor riesgo de colonización por microorganismos productores de

BLEE90.

Otra potencial fuente de riesgo de colonización es el turismo médico, dónde

ciudadanos de países desarrollados viajan a países en vías de desarrollo, donde los

procedimientos médicos como cirugías electivas tiene un coste menor111.

1.6 Medidas de prevención

1.6.1 En el ámbito hospitalario

Se han propuesto dos medidas fundamentales para evitar la diseminación

nosocomial112,113.

Por un lado, aislamiento de contacto de aquellos pacientes en los que se aisle una

cepa productora de BLEE.


45

Por otro lado, el uso racional de betalactámicos y rotación de antibióticos, y así

disminuir la presión ecológica que imponemos a la flora hospitalaria.

En cuanto a la duración de las precauciones que se deben tener en lo referente al

contacto con individuos colonizados, se sugiere que debe durar hasta 6 meses tras el

último cultivo positivo, siempre y cuando no tenga una nueva infección o se encuentre

aún bajo tratamiento114.

En 2017 se publicó un metaanálisis para estudiar programas de prevención y reducción

de incidencia de colonizaciones e infecciones por enterobacterias productoras de BLEE.

Mostraron que podían disminuir estas cifras hasta un 48%115.

En 2016 un equipo realizó un modelo estocástico de transmisión para cuantificar la

efectividad de ciertas intervenciones. De este estudio se deriva que un aumento de la

higiene de manos de 55% antes del contacto con el paciente y 60% después del

contacto a 80% en ambos momentos, reduciría el ratio de colonización nosocomial un

91% a los 90 días116. Si además se añade la distribución de las camas en forma de

cohortes se añade una reducción adicional del 7%116.

1.6.2 En el ámbito comunitario83

En 2017 los CDC (Centers for Disease Control and Prevention) diseñó una estrategia

basada en 5 pilares para responder de forma rápida a nuevos microorganismos

multiresistentes.

Detección precoz de microorganismos y sus mecanismos de resistencia.

Control de nuevas infecciones mediante expertos en identificar fallos en la cadena

de prevención.


46

Cribado de los contactos expuestos para identificar posibles individuos colonizados.

Coordinación entre los distintos niveles.

Continuación de estrategias hasta que se controle la transmisión.

1.7 Importancia del estudio

La mortalidad asociada a resistencias antibióticas está estimada en 50.000 muertes al

año en Estados Unidos y Europa juntos117,118.

Esta cifra aumenta hasta 700.000 muertes al año en todo el mundo, y se prevé que

aumente hasta los 10.000.000 en 2020102.

La mayoría de los estudios están realizados en adultos, por lo que existe una

importante falta de conocimiento sobre lo que sucede en la infección urinaria en

población infantil.

Es preciso, por lo tanto, profundizar en este campo y conocer las cifras de prevalencia

y factores de riesgo asociados, ya que tiene una repercusión muy importante en la

elección del tratamiento empírico inicial, hasta tener disponibles los resultados del

antibiograma, dado que la presencia de E. coli BLEE en ITU se asocia con fracasos

terapéuticos utilizando los protocolos disponibles en la actualidad.

Además, al ser un fenómeno creciente, se precisa establecer mecanismos de vigilancia

y seguimiento en el tiempo.


47

2 Hipótesis y Objetivos

Hipótesis:

o La prevalencia de E.coli productor de BLEE entre los niños con infección del

tracto urinario (ITU) es elevada y está creciendo cada año.

o Las tasas de resistencia frente a otros antibióticos en los aislados de E. coli

en ITU adquiridas en la comunidad son muy elevadas.

o La presencia de distintos factores de riesgo puede ayudarnos a predecir la

presencia de E. coli productor de BLEE y así clasificar a los pacientes y elegir

el tratamiento antibiótico más apropiado.

Objetivos:

o Principal:

Determinar la prevalencia de E. coli productores de BLEE entre los

aislados de E. coli procedentes de los urocultivos realizados a

pacientes de nuestra área sanitaria menores de 14 años con ITU

adquirida en la comunidad durante el periodo de tiempo

01/01/2015-31/12/2018 del área sanitaria de Toledo.

o Secundarios:

Conocer los perfiles de resistencia y multirresistencia asociados a los

antibióticos utilizados en el tratamiento de la infección urinaria de

adquisición comunitaria encontrados en los aislamientos y valorar la

posible utilidad de otros antibióticos alternativos.

Analizar y relacionar los datos epidemiológicos de estos pacientes e

intentar establecer posibles factores de riesgo asociados a estas

infecciones.


48

3 Metodología y diseño del estudio

3.1 Diseño

Se trata de un estudio observacional descriptivo con una parte retrospectiva,

correspondiente a los años 2015 y 2016 y otra prospectiva, correspondiente a los años

2017 y 2018.

3.2 Muestra

Todos los cultivos de orina positivos para E.coli de niños menores o iguales a 14 años

procedentes tanto de atención primaria como hospitalaria de nuestra área sanitaria,

siempre que sean de adquisición comunitaria, entre el 1 de enero de 2015 y 31 de

diciembre de 2018, ambos inclusive.

Criterios de inclusión:

Se incluyeron todos los niños con edad comprendida entre 0-14 años (ambos

inclusive), con cultivo de orina positivo para E.coli con recuentos > o = a 50.000 UFC

obtenido mediante micción espontánea (para aquellos continentes) y recogida “a

mitad de chorro” o sondaje vesical o punción suprapúbica (para aquellos no

continentes), de pacientes atendidos en el hospital o en su centro de salud

correspondiente.

Criterios de exclusión:

o Todos los cultivos obtenidos por otro método que no sea sondaje vesical,

punción suprapúbica, y recogida “al vuelo” o micción espontánea.

o Cultivos con recuentos inferiores a 50,000 UFC, salvo aquellos obtenidos

por punción suprapúbica, en los que se incluyó cualquier aislamiento.

o Cultivos positivos para cualquier otro microorganismo distinto de E. coli.


49

o Cultivos obtenidos con menos de 7 días de diferencia de uno que fue

positivo para E.coli o E.coli BLEE.

3.3 Técnicas de obtención de datos

La obtención de datos se realizó mediante la revisión de la historia clínica en los

programas Mambrino y Turriano y los resultados de los cultivos en el programa de

gestión del laboratorio de microbiología Modulab Gold, a través de la tutora de tesis la

Dra. Pilar Zamarrón Fuertes (FEA servicio Microbiología del hospital Virgen de la Salud).

3.4 Variables

La variable principal a estudio es la producción o no de BLEE en los cultivos de orina

positivos para E. coli (según los criterios arriba descritos).

El resto de variables serán: edad (días), sexo (masculino o femenino), tratamiento

antibiótico previo hasta 30 días antes de la infección, hospitalización previa hasta 30

días antes de la infección, multirresistencia (resistentes a ≥ 3 familias de antibióticos),

patología nefrourológica (definida como reflujo vesicoureteral, cateterización

intermitente, vejiga neurógena, displasia renal multiquística), reflujo vesicoureteral,

sensibilidad al resto de antibióticos (microdilución en caldo ([Siemens WalkAway, West

Sacramento, CA]) utilizados en el tratamiento de la ITU de adquisición comunitaria.

3.5 Análisis estadístico

La gestión de datos se realizó mediante una base de datos anonimizada e

informatizada con el programa MS Excell.

El análisis de los datos se realizó con el programa SPSS v.23 (SPSS Inc., Chicago, IL).


50

La descripción de la variable edad, que es numérica, se realizó con medidas de

tendencia central (media y mediana).

La comparación entre los grupos (E.coli productor de BLEE sí o no, así como

multirresistencia) se realizó mediante test paramétricos en aquellas variables con

distribución normal; la hospitalización anterior y tratamiento con antibióticos se

analizaron mediante test exacto de Fisher.

El sexo, la patología nefrourológica y el reflujo vesicoureteral se analizaron con la

prueba del Chi cuadrado. Se utilizó la prueba T de Student para el análisis de la edad.

También se realizará una regresión múltiple con objeto de definir mejor aquellos

subgrupos de pacientes con mayor riesgo de presentar estas infecciones.

Las diferencias se considerarán estadísticamente significativas si el grado de

significación p es inferior a 0,05.

3.6 Aspectos éticos

Este estudio se llevó a cabo conforme al dictamen positivo del Comité Ético de

Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Virgen de la Salud de Toledo.

La participación de los niños en este estudio no conllevó prueba ni intervención

alguna, sino que se revisó la historia clínica de los programas Mambrino, Turriano y

Modulab Gold, con la utilización de los datos obtenidos para los fines de la

investigación.


51

Los datos requeridos fueron recogidos por el investigador principal, limitándose a

aquellos objeto de este estudio. Los datos personales de los niños se trataron

conforme a la legalidad vigente y se mantendrá la confidencialidad de los mismos.

En ningún informe o publicación se incluirán datos que puedan permitir la

identificación de los niños.

No se solicitó consentimiento informado a los pacientes, al no recoger nada que pueda

identificarlos ni suponga ningún tipo de intervención ni modificación en su

tratamiento.

3.7 Aplicabilidad de los resultados

El análisis de los patrones de resistencia de los microorganismos causantes de

infecciones adquiridas en la comunidad de la población pediátrica representa una

herramienta de gran valor para conocer su distribución en nuestro medio y así poder

implantar medidas de salud pública eficaces y mejorar la gestión de los recursos

sanitarios.

El aumento en las tasas de resistencia, así como la presencia de microorganismos

multiresistentes en la población supone un importante problema y un reto a la hora de

establecer un correcto tratamiento antibiótico.

Habitualmente las ITU son tratadas de forma inicial con antibioterapia empírica hasta

la obtención de los resultados del cultivo y antibiograma, de modo que conocer y

definir aquellos pacientes con riesgo aumentado de padecer infecciones por

microorganismos resistentes a los tratamientos habituales puede inducir cambios en

los protocolos terapéuticos habituales.


52

4 Resultados

4.1 Descripción de la muestra

Del total de aislamientos de E.coli en muestras de orina obtenidos en Microbiología del

Hospital Virgen de la Salud (Toledo) en los años estudiados, cumplieron los criterios de

inclusión un total de 946 muestras, 223 en 2015, 159 en 2016, 149 en 2017 y 405 en

2018.

La distribución por sexos fue 247 (26,1%) varones y 699 (73,9%) mujeres. La

proporción de muestras obtenidas en centro de salud fue de 444 (46,9%) vs 502

(53,1%) provenientes del servicio de Urgencias.

La media de edad fue de 4 años y medio, con una desviación estándar de +/- 4 años. La

mediana fue de 3 años. La distribución se detalla en el siguiente gráfico.

27,4%

7,1%

8,6%7,5%

6,7%5,3%

5,9% 6,9%

4,7% 4,3%3,9%

3,2%4,1%

1,7%2,7%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

< 1 año 1año 2 años 3años 4 años 5 años 6 años 7 años 8 años 9 años 10 años 11 años 12 años 13 años 14 años

Gráfico 1. Distribución de muestras por edad


53

4.2 E.coli BLEE

4.2.1 Descripción de la muestra

La distribución por sexos fue 23 (44,2%) varones y 29 (55,8%) mujeres.

La mediana de edad fue de 3 años, con una desviación estándar de +/- 4 años. La

mediana fue de 2 años. La distribución se detalla en el siguiente gráfico.

4.2.2 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE por años

Gráfico 2. Evolución de aislamientos E. coli BLEE 2015-2018

5,2%

8,8%

5,4%

6,4%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

7,0%

8,0%

9,0%

10,0%

2015 2016 2017 2018


54

4.2.3 Distribución de resistencias antibióticas de E.coli BLEE por

años

4.2.3.1 Resistencia a betalactámicos

Gráfico 3. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Carbapenems 2015-2018

Gráfico 4. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Meropenem 2015-2018

0,0% 0,0% 0,0%

5,6%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

2015 2016 2017 2018

0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

2015 2016 2017 2018


55

Gráfico 5. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Ertapenem 2015-2018

Gráfico 6. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Imipenem 2015-2018

0,0% 0,0% 0,0%

5,6%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

2015 2016 2017 2018

0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

2015 2016 2017 2018


56

4.2.3.2 Resistencia a quinolonas

Gráfico 7. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Quinolonas 2015-2018

Gráfico 8. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Ác. nalidíxico 2015-2018

58,3%

78,6% 75,0%

94,4%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

2015 2016 2017 2018

58,3%

78,6%

50,0%

77,8%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

2015 2016 2017 2018


57

Gráfico 9. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Ciprofloxacino 2015-2018

Gráfico 10. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Levofloxacino 2015-2018

58,3%

78,6%

50,0%

77,8%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

2015 2016 2017 2018

25,0%

21,4%

50,0%

33,3%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

2015 2016 2017 2018


58

Gráfico 11. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Norfloxacino 2015-2018

4.2.3.3 Resistencia a aminoglucósidos

Gráfico 12. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Aminoglucósidos 2015-2018

58,3%

78,6% 75,0%

94,4%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

2015 2016 2017 2018

25,0%

50,0% 50,0%

44,4%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

2015 2016 2017 2018


59

Gráfico 13. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Gentamicina 2015-2018

Gráfico 14. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Tobramicina 2015-2018

16,7%

50,0%

37,5% 38,9%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

2015 2016 2017 2018

16,7%

50,0%

37,5% 38,9%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

2015 2016 2017 2018


60

Gráfico 15. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Amikacina 2015-2018

4.2.3.4 Resistencia a otros antibióticos

Gráfico 16. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Fosfomicina 2015-2018

8,3%

7,1%

12,5%

11,1%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

2015 2016 2017 2018

0,0%

21,4%

0,0%

11,1%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

2015 2016 2017 2018


61

Gráfico 17. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Nitrofurantoína 2015-2018

Gráfico 18. Evolución de resistencias de E.coli BLEE a Trimetoprim-sulfametoxazol 2015-2018

0,0%0,0% 0,0%

11,1%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

2015 2016 2017 2018

33,3%

64,3% 62,5%

55,6%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

2015 2016 2017 2018


62

4.2.4 Factores de riesgo asociados a E.coli BLEE

Total E. coli E. coli BLEE IC95% p

N=946 N=894 N=52

Sexo

Masculino 247 (26,1%) 224 (89,7%) 23 (10,3%) 1,3 - 4,1 p= 0.003

Femenino 699 (73,9%) 670 (95,9%) 29 (4,1%)

Hospitalización previa

7 días 9 (1%) 6 (0,7%) 3 (5,8%) 2,2 – 37,3 p=0.01

15 días 25 (2,6%) 18 (1,8%) 7 (13,5%) 3 - 19 P<0.001

30 días 34 (3,6%) 24 (2,7%) 10 (19,2%) 3,8 – 19,2 P<0.001

Antibioterapia previa

7 días 43 (4,5%) 38 (4,3%) 5 (9,6%) p=0.08

15 días 124 (13,1%) 115 (12,8%) 9 (17,3%) p=0.39

30 días 220 (23,3%) 206 (23%) 14 (26,9%) p=0.5

Patología nefrourológica

Sí 186 (19,7%) 161 (18%) 25 (48%) 2,3 – 7,4 p<0.001

No 760 (80,3%) 733 (82%) 27 (52%)

RVU

Sí 103 (10,9%) 90 (10%) 13 (25%) 1,5 – 5,7 p=0.002

No 843 (89,1%) 804 (90%) 39 (75%)

Tabla 8. Resultados E.coli no-BLEE vs E.coli BLEE

En la variable edad, se realizó T de Student sin obtener resultados estadísticamente

significativos (p=0,21).

Por otro lado, se realizó un test de regresión univariante para identificar aquellos

factores que aumentan el riesgo de aislamiento multirresistene, y posteriormente una

regresión múltiple con aquellos que fueron significativos, obteniendo una odds ratio

de 2,2 para aquellos pacientes varones hospitalizados en los 30 días previos de

aislamiento (p<0,001).


63

4.3 E.coli BLEE multirresistente

4.3.1 Distribución de aislamientos de E.coli BLEE multirresistente

por años

Gráfico 19. Evolución de aislamientos de E.coli BLEE multirresistentes 2015-2018

67,0%

71,4%

62,5%

66,7%

58,0%

60,0%

62,0%

64,0%

66,0%

68,0%

70,0%

72,0%

74,0%

2015 2016 2017 2018


64

4.3.2 Factores de riesgo asociados a E. coli BLEE multirresistente

Total E. coli BLEE no MRT E. coli BLEE MRT IC95% p

N=52 N=22 N=30

Sexo

Masculino 23 (44,2%) 8 (34,8%) 15 (65,2%) p= 0.22

Femenino 29 (55,8%) 14 (48,3%) 15 (51,7%)


7 días 3 (5,8%) 1 (4,5%) 2 (6,6%) p=0.62

15 días 7 (13,5%) 1 (4,5%) 6 (20%) p=0,11

30 días 10 (19,2%) 2 (9%) 8 (26,7%) p=0,1


7 días 5 (9,6%) 2 (9%) 3 (10%) p=0.65

15 días 9 (17,3%) 2 (9%) 7 (23,3%) p=0.18

30 días 14 (26,9%) 3 (13,6%) 11 (36,6%) p=0.06


Sí 25 (48%) 8 (36,4%) 17 (56,7%) p=0,12

No 27 (52%) 14 (63,6%) 13 (43,3%)

RVU

Sí 13 (25%) 1 (4,5%) 12 (40%) 1,7 - 11,8 p=0.003

No 39 (75%) 21 (95,5%) 18 (60%)

Tabla 9. Resultados E.coli BLEE vs E.coli BLEE Multirresistente

En el análisis de la variable edad, se realizó T de Student sin obtener resultados

estadísticamente significativos (p=0,74).

En el análisis multivariante se obtuvo una odds ratio de 4,6 de presentar un E. coli BLEE

Multirresistente para aquellos pacientes con RVU (p<0,003).


65

4.4 E. coli no BLEE

4.4.1 Distribución de resitencias antibióticas por años

A continuación, se exponen los gráficos con la distribución de resistencias de los

distintos antimicrobianos a lo largo de los años estudiados.

4.4.1.1 Resistencias a betalactámicos

Gráfico 20. Evolución de resistencias a Betalactámicos 2015-2018

59,7%

64,8% 64,5%

59,9%

57,0%

58,0%

59,0%

60,0%

61,0%

62,0%

63,0%

64,0%

65,0%

66,0%

2015 2016 2017 2018


66

Gráfico 21. Evolución de resistencias a Penicilinas 2015-2018

Gráfico 22. Evolución de resistencias a Ampicilina 2015-2018

59,7%

64,1%

64,5%

59,9%

57,0%

58,0%

59,0%

60,0%

61,0%

62,0%

63,0%

64,0%

65,0%

2015 2016 2017 2018

59,7%

64,1%

64,5%

59,9%

57,0%

58,0%

59,0%

60,0%

61,0%

62,0%

63,0%

64,0%

65,0%

2015 2016 2017 2018


67

Gráfico 23. Evolución de resistencias a Amoxicilina-ác. clavulánico 2015-2018

Gráfico 24. Evolución de resistencias a Piperacilina-Tazobactam

24,0%

18,6%

13,5%

16,8%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

2015 2016 2017 2018

8,6%

6,3%

5,2%

9,8%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

2015 2016 2017 2018


68

Gráfico 25. Evolución de resistencias a Cefalosporinas 2015-2018

Gráfico 26. Evolución de resistencias a Cefoxitina 2015-2018

5,0%

1,4%

4,0%

9,8%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

2015 2016 2017 2018

1,4%

0,7% 0,7%

0,8%

0,0%

0,2%

0,4%

0,6%

0,8%

1,0%

1,2%

1,4%

1,6%

2015 2016 2017 2018


69

Gráfico 27. Evolución de resistencias a Cefuroxima 2015-2018

Gráfico 28. Evolución de resistencias a Cefotaxima 2015-2018

4,1% 3,7% 4,0%

9,6%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

2015 2016 2017 2018

2,3%

0,0% 0,0% 0,0%

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

2015 2016 2017 2018


70

Gráfico 29. Evolución de resistencias a Ceftazidima 2015-2018

Gráfico 30. Evolución de resistencias a Carbapenems 2015-2018

1,8%

0,0% 0,0%0,0%

0,0%

0,2%

0,4%

0,6%

0,8%

1,0%

1,2%

1,4%

1,6%

1,8%

2,0%

2015 2016 2017 2018

0,5%

0,0% 0,0% 0,0%0,0%

0,1%

0,2%

0,3%

0,4%

0,5%

0,6%

2015 2016 2017 2018


71

Gráfico 31. Evolución de resistencias a Meropenem 2015-2018

Gráfico 32. Evolución de resistencias a Ertapenem 2015-2018

0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

2015 2016 2017 2018

0,5%

0,0% 0,0% 0,0%0,0%

0,1%

0,2%

0,3%

0,4%

0,5%

0,6%

2015 2016 2017 2018


72

Gráfico 33. Evolución de resistencias a Imipenem 2015-2018

4.4.1.2 Resistencias a quinolonas

Gráfico 34. Evolución de resistencias a Quinolonas 2015-2018

0,0% 0,0% 0,0% 0,0%0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

2015 2016 2017 2018

16,3%

20,0%

12,2%

21,0%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

2015 2016 2017 2018


73

Gráfico 35. Evolución de resistencias a Ác. nalidíxico 2015-2018

Gráfico 36. Evolución de resistencias a Ciprofloxacino 2015-2018

15,4%

18,6%

11,3%

18,3%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

16,0%

18,0%

20,0%

2015 2016 2017 2018

14,9%

18,6%

11,3%

14,0%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

16,0%

18,0%

20,0%

2015 2016 2017 2018


74

Gráfico 37. Evolución de resistencias a Levofloxacino 2015-2018

Gráfico 38. Evolución de resistencias a Norfloxacino 2015-2018

5,4%

8,3%

5,0%

5,7%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

7,0%

8,0%

9,0%

2015 2016 2017 2018

15,4%

18,6%

11,3%

19,9%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

2015 2016 2017 2018


75

4.4.1.3 Resistencias a aminoglucósidos

Gráfico 39. Evolución de resistencias a Aminoglucósidos 2015-2018

Gráfico 40. Evolución de resistencias a Gentamicina 2015-2018

8,1%

6,2%

7,8%

9,0%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

7,0%

8,0%

9,0%

10,0%

2015 2016 2017 2018

7,7%

6,2%6,4%

7,2%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

7,0%

8,0%

9,0%

2015 2016 2017 2018


76

Gráfico 41. Evolución de resistencias a Tobramicina 2015-2018

Gráfico 42. Evolución de resistencias a Amikacina 2015-2018

4,5%

5,5%5,7%

5,2%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

6,0%

2015 2016 2017 2018

1,8%

1,4% 1,4%

2,3%

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

2015 2016 2017 2018


77

4.4.1.4 Resistencias a otros antibióticos

Gráfico 44. Evolución de resistencias a Nitrofurantoína 2015-2018

0,0%0,0% 0,0%

0,5%

0,0%

0,1%

0,2%

0,3%

0,4%

0,5%

0,6%

2015 2016 2017 2018

1,4%

2,8%

1,4%

1,0%

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

2015 2016 2017 2018

Gráfico 43. Evolución de resistencias a Fosfomicina 2015-2018


78

Gráfico 45. Evolución de resistencias a Trimetoprim-sulfametoxazol 2015-2018

4.5 E. coli no BLEE multirresistente

A continuación, se exponen los datos referentes a aquellos aislamientos resistentes a ≥

3 familias de antibióticos.

Gráfico 46. Evolución de aislamientos multirresistentes 2015-2018

29,0%

27,6%

23,4%

26,1%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

35,0%

2015 2016 2017 2018

10,0%11,0%

9,9%

12,1%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

2015 2016 2017 2018


79

4.5.1 Factores de riesgo asociados a multirresistencia

Tabla 10. Resultados E.coli no multirresistente vs E.coli multirresistente

En la variable edad, se realizó T de Student sin obtener resultados estadísticamente

significativos (p=0,93).

Por otro lado, se realizó un test de regresión univariante para identificar aquellos

factores que aumentan el riesgo de aislamiento multirresistene, y posteriormente una

regresión mútliple con aquellos que fueron significativos, obteniendo una odds ratio

de 1,7 para aquellos pacientes hospitalizados en los 30 días previos de aislamiento y

que presenten RVU (p<0,001).

Total No multirresistente Multirresistente IC95% p

N=894 N=795 N=99

Sexo

Masculino 233 (26,1%) 200 (85,8%) 33 (14,2%) p= 0.829

Femenino 661 (73,9%) 572 (86,6%) 89 (13,4%)


7 días 9 (1%) 6 (0,7%) 3 (2.3%) p=0.11

15 días 25 (2,6%) 17 (2%) 8 (6,2%) 1,3 – 7,3 p=0,014

30 días 34 (3,6%) 22 (2,7%) 12 (9,3%) 1,8 – 7,8 p=0,001


7 días 43 (4,5%) 36 (4,4%) 7 (5,4%) p=0.37

15 días 124 (13,1%) 103 (12,6%) 21 (16,3%) P=0,16

30 días 220 (23,3%) 180 (22%) 40 (31%) 1,06 – 2,4 P=0,018


Sí 176 (19,7%) 141 (17,7%) 35 (31,8%) 1,4 – 3,3 p<0.001

No 718 (80,3%) 654 (82,3%) 64 (68,2%)

RVU

Sí 97 (10,9%) 74 (9,3%) 23 (21%) 1,6 – 4,2 p<0.001

No 797 (89,1%) 721 (90,7%) 76 (79%)


80

5 Discusión

5.1 Descripción de la muestra total

Del total de aislamientos de E.coli en muestras de orina, la distribución por sexos se

ajusta a la descrita clásicamente en la literatura (4 veces mas frecuente en sexo

femenino que masculino)4.

El mismo comportamiento se observa en la distribución por grupos de edad, dado que

la mediana son 3 años, un gran porcentaje (43%) de los aislamientos se han producido

en menores de 24 meses4.

Dado el comportamiento de la muestra respecto a las variables epidemiológicas, se

puede considerar representativa de la población.

5.2 E.coli BLEE

5.2.1 Prevalencia

La prevalencia de E.coli BLEE entre los aislamientos de E.coli globalmente fue de 6,5%,

con pequeñas variaciones en los años. En 2017 Hernández-Marco y colaboradores

establecieron mediante un estudio retrospectivo una prevalencia de BLEE de 3,5%89.

La prevalencia obtenida en nuestra media posiciona a nuestro medio como uno de los

más altos en cuanto a aislamientos BLEE se refiere88,89.

En cuanto a la distribución por sexos, fue similar entre varones y mujeres, teniendo en

cuenta que las ITUs son más frecuentes en mujeres, podemos decir que en nuestra

muestra el aislamiento BLEE fue mayor en varones que en mujeres (se detalla más

adelante).

La mediana de edad fue 2 años, menor que en los aislamientos no BLEE, si bien estas

diferencias no fueron estadísticamente significativas.


81

5.2.2 Resistencias asociadas

5.2.2.1 Resistencia a Carbapenems

La tasa de resistencia a Carbapenems entre los aislamientos BLEE es prácticamente del

0%, salvo en 2018 por un aumento de resistencias a Ertapenem (5,6%).

5.2.2.2 Resistencia a Quinolonas

La tasa global de resistencias ha sufrido un aumento vertiginoso (del 40%) en los

últimos años, particularmente Norfloxacino, con una tasa de resistencia del 100%

prácticamente, seguido de Ciprofloxacino y Ácido Nalidíxico (77,8%).

En un estudio multicéntrico realizado en España (pacientes hospitalizados y

comunitarios), el 62,5%de las cepas de E.coli BLEE presentaron resistencia a

ciprofloxacino120.

Otros autores han obtenido tasas desde 30,3%121 a 62,5% de resistencia en aislados de

pacientes comunitarios frente a fluoroquinolonas122.

Nuestros resultados son similares e incluso superiores a los descritos hasta ahora.

5.2.2.3 Resistencia a Aminoglucósidos

Respecto a la resistencia global a aminoglucósidos, la tasa ha sido del 45%. La

resistencia a Gentamicina presentó un pico en 2016, y posteriormente se ha

estabilizado en torno al 38%, similar a lo publicado por otros autores que obtuvieron

un 34%123. Esto supone que en los pacientes con mayor riesgo de presentar una ITU

causada por E.coli BLEE (detallado más adelante) la gentamicina no se presente como

una buena elección como tratamiento empírico.

La resistencia a Amikacina ha aumentado en nuestra muestra, hasta situarse en un

11% en 2018. Este tratamiento se ha propuesto como alternativa1,124 a la Gentamicina

para estos pacientes dada la alta tasa de resistencia a esta última.

La resistencia a Tobramicina también ha resultado considerablemente alta, con una

media del 40% en los últimos años.


82

5.2.2.4 Otras resistencias

Fosfomicina:

En cuanto a Fosfomicina, el porcentaje de aislamientos varía mucho de año a año, pero

de media obtuvimos un 8%. Estudios previos mostraron tasas del 0,3%123al 5,7%125, de

modo que las resistencias a este antibiótico han ido aumentando. De momento,

parece que se mantiene como una alternativa adecuada en el manejo empírico de los

E.coli BLEE.

Nitrofurantoína:

La resistencia durante 2015 a 2017 fue del 0%, presentando un pico en el último año

de hasta el 11%. En estudios en España se obtuvieron tasas de 14,8%125. Otros autores

han comunicado tasas de un 28,7% de cepas resistentes126.

En nuestra población, la Nitrofurantoína sigue siendo un buen antibiótico para iniciar

un tratamiento empírico en ITUs bajas (cistitis).

Trimetoprim-Sulfametoxazol:

La tasa de resistencia se sitúa en torno al 55%, similar a los datos publicados (43%121,

58%125, 75%123)

Este antibiótico, como dijimos anteriormente, suele utilizarse como profilaxis en

pacientes con uropatía obstructiva1. Con los resultados obtenidos, no recomendamos

su utilización para este propósito en pacientes con alto riesgo de presentar ITU por

E.coli BLEE.

5.2.3 Factores de riesgo

La distribución de aislamientos multirresistentes por sexo es de más del doble en el

caso del sexo masculino vs el femenino, siendo estas diferencias estadísticamente

significativas, lo cual concuerda con la distribución comentada en el punto 5.4.1. La

distribución por edad no presentó diferencias clínica ni estadísticamente significativas


83

Respecto a la hospitalización previa, se obtuvieron diferencias significativas en todos

los períodos, llegando a multiplicar por 7 los aislamientos BLEE si el paciente estuvo

hospitalizado los 30 días previos (19,2% vs 2,7%).

No ocurrió lo mismo con el tratamiento antibiótico previo, donde no se encontraron

diferencias clínicas ni estadísticamente significativas, a pesar de que la bibliografía al

respecto sugiere lo contrario1,48,119,124. Esto puede ser debido a que en nuestro país

existe un uso desmedido de los antibióticos.

Se obtuvieron más aislamientos multirresistentes en los grupos que presentan

patología nefrourológica (18% vs 48%), con el mismo resultado para aquellos que

presentan RVU (10% vs 25%). Esto ya se había sugerido en estudios previos127,128.

En el análisis multivariante aquellos pacientes varones hospitalizados en los 30 días

previos presentaron un riesgo aumentado de aislamientos multirresistentes, con una

OR de 2,2.

En estos pacientes de mayor riesgo, teniendo en cuenta el perfil de resistencia

obtenido en nuestra muestra (excluyendo a los aislamientos productores de BLEE),

parece prudente iniciar tratamiento empírico:

Cistitis: nitrofurantoina o fosfomicina

Con ingreso < 3 meses: Ampicilina (cubre otros microorganismos frecuentes en

esta edad) + Amikacina. En caso de que no responda al tratamiento y no disponer

de antibiograma una alternativa podría ser los Carbapenems.

Con ingreso > 3 meses: Considerar Fosfomicina. En caso de que no responda al

tratamiento y no disponer de antibiograma una alternativa podría ser los

Carbapenems

No recomendamos la profilaxis con Amoxicilina-ácido clavulánico o con

Trimetoprim-Sulfametoxazol en pacientes con RVU o con patología nefrourológica

que lo requiera en nuestra población.


84

5.3 E.coli BLEE multirresistente

5.3.1 Prevalencia

La tasa de aislamientos de cepas productoras de BLEE que presentan resistencia a al

menos otras dos familias de antibióticos es realmente elevada, manteniéndose estable

en torno al 67% en los años estudiados.

Esto complica mucho los tratamientos empíricos a emplear en aquellos pacientes en

los que sospechemos ITU por E.coli BLEE, restringiendo mucho las opciones

terapéuticas.


Solo se ha identificado como factor de riesgo asociado a multirresistencia en E.coli

productor de BLEE la presencia de RVU (4,5% vs 40%), factor también relacionado en

otros estudios que analizaron la producción de BLEE127,128 y la multirresistencia119 por

separado.

La OR para E.coli BLEE multirresistente para aquellos pacientes con RVU fe de 4,6.

No encontrar más diferencias puede deberse al pequeño número de aislamientos de

estas características.

No se encontraron diferencias en la distribución respecto a la edad.

Creemos que es razonable seguir las recomendaciones para aislamientos BLEE y

esperar al antibiograma para poder establecer la mejor opción terapeútica

5.4 E. coli no BLEE

5.4.1 Resistencia a Betalactámicos

En nuestra muestra, la resistencia general a betalactámicos se sitúa en torno al 62%,

sin embargo, hay mucha diferencia entre unos betalactámicos y otros.

Penicilinas:


85

Las resistencias a penicilinas obtenidas son muy similares a las reportadas por Europa,

en torno al 62%1,26, con una tasa de resistencia a ampicilina del 62% y a amoxicilina-

ácido clavulánico del 17%, con lo que se recomienda no iniciar tratamiento empírico1,4

con estos antibióticos. En cuanto a piperacilina-tazobactam, la tasa se sitúa en torno al

7%, con una variación importante durante los años estudiados (5,2% a 9,8%), debería

usarse con cautela4.

Cefalosporinas:

Las tasas de resistencia a cefalosporinas en la muestra se sitúan de manera global en

torno al 6%, con una tendencia creciente, sobre todo a expensas de cefuroxima, un

antibiótico ampliamente utilizado en el tratamiento empírico de la ITU en población

pediátrica4, alcanzando en 2018 un 9,8% de resistencias.

La resistencia a cefalosporinas de 3ª generación (Cefotaxima y Ceftazidima) en nuestra

muestra es realmente baja, sin detectar ningún aislamiento resistente en los últimos 3

años, sin embargo en población adulta en Europa, las tasas de resistencia llegan hasta

el 13%26.

Carbapenems

La tasa de resistencia a carbapenems es prácticamente 0% en los años estudiados,

similar a los datos publicados en Europa, <1%26.

5.4.2 Resistencia a Quinolonas

La resistencia a quinolonas se sitúa en torno al 20%, una tasa menor que la

comunicada en Europa, que sitúa a España en un 32,5%26. Cabe destacar que las

mayores resistencias fueron ante ácido nalidíxico (18% en 2018) y Norfloxacino (19,9%

en 2018).

Estos fármacos no se utilizan habitualmente en Pediatría, y no están recomendados

para el tratamiento empírico de las ITUs4, de modo que estas resistencias

probablemente sean debidas a la utilización en adultos, donde, como se señala en el

informe Europeo, las tasas de resistencia son altas.


86

5.4.3 Resistencia a Aminoglucósidos

En cuanto a las resistencias a aminoglucósidos, en nuestra muestra se puede apreciar

una tendencia al aumento, con una tasa en 2018 del 9%, muy similar al informe de

Europa (13,8%)4.

Este aumento es a expensas de Gentamicina, y esto es particularmente importante,

dado que es uno de los tratamientos de elección para los pacientes menores de 3

meses asociado a ampicilina1 (que en nuestra muestra presentó un 62% de

resistencias) y en monoterapia en aquellos mayores de 3 meses con pielonefritis aguda

que requiera ingreso hospitalario1.

La tasa de resistencia a Amikacina en nuestra muestra es bastante baja, con una leve

tendencia al alza en el último año, sin embargo, no es un antibiótico que se utilice en

este tipo de infecciones de manera habitual (salvo pielonefritis con sospecha de

BLEE)1.

5.4.4 Otras resistencias

Fosfomicina:

La tasa de resistencia a Fosfomicina en nuestra muestra es bastante baja, en torno al

1%. Este antibiótico suele emplearse como terapia empírica en pacientes >6 años que

presenten cistitis, aunque también puede emplearse en menores de esa edad, y

parece una alternativa bastante razonable en nuestra población.

Nitrofurantoína:

La nitrofurantoina es un antibiótico que se excreta bien en orina, lo cual hace que se

utilice con cierta frecuencia en cistitis, no así en pielonefritis, en mayores de 1 mes,

pero es preferible usarlo en mayores4.

En nuestra muestra, la tasa de resistencias fue realmente baja, 0% de 2015 a 2017, con

una mínima elevación en 2018.

Este antibiótico puede ser una opción en aquellos pacientes mayores con cistitis.


87

Trimetoprim-Sulfametoxazol:

La tasa de resistencia se sitúa en torno al 27%, similar a los datos publicados mas

recientes4,10, en torno al 24%.

Este antibiótico suele utilizarse en España como profilaxis en pacientes con uropatía

obstructiva a un 25% de la dosis de tratamiento1. Dada la tasa de resistencia

encontrada, no debería ser una opción de tratamiento empírico.

5.5 E. coli no BLEE multirresistente

5.5.1 Prevalencia

En nuestra muestra se puede apreciar un aumento progresivo de los aislamientos

resistentes a 3 o más familias de antibióticos, de un 10% en 2015 a un 12% en 2018.

Estos datos son particularmente elevados en relación a los publicados por Europa, un

5,5%26, pero coinciden con la mayoría de los estudios que señalan un aumento en el

número de cepas multirresistentes4,119.


La distribución de aislamientos multirresistentes por sexo es muy similar. Dado que en

la muestra las ITUs han sido más frecuentes de forma global en mujeres, se puede

considerar que es más frecuente en varones que en mujeres, aunque estadísticamente

no se ha demostrado significativo.

Tampoco se encontraron diferencias respecto de la distribución en función de la edad.

Se obtuvieron más aislamientos multirresistentes en los grupos con hospitalización y

antibioterapia en los 30 días previos, como se ha sugerido en otros estudios119, así

como aquellos que presentan patología nefrourológica119 y más concretamente RVU.

En el análisis multivariante aquellos hospitalizados en los 30 días previos con RVU

presentaron un riesgo aumentado de aislamientos multirresistentes, con una OR de

1,7.


88

En estos pacientes de mayor riesgo, teniendo en cuenta el perfil de resistencia

obtenido en nuestra muestra (excluyendo a los aislamientos productores de BLEE),

parece prudente iniciar tratamiento empírico:

Cistitis: nitrofurantoina o fosfomicina

Pielonefritis sin ingreso hospitalario: cefalosporinas de 3ª generación vía oral

(Cefixima) o fosfomicina.

Con ingreso < 3 meses: Ampicilina (cubre otros microorganismos frecuentes en

esta edad) + Gentamicina. Considerar sustituir Gentamicina por Cefotaxima.

Con ingreso > 3 meses: Considerar Cefotaxima en lugar de la Gentamicina clásica.

Son recomendaciones similares a las establecidas en España recientemente1.

6 Limitaciones

En primer lugar, se trata de un estudio descriptivo ambispectivo con las limitaciones y

riesgo de sesgos intrínsecos al diseño (aunque se han intentado evitar).

En segundo lugar, el tamaño muestral de los subgrupos de pacientes (BLEE,

multirresistencia) pueden resultar pequeños y que esto limite los resultados

estadísticamente significativos.

En tercer lugar, se trata de un estudio unicéntrico y solo representativo de la

población a la que da servicio el Hospital Virgen de la Salud (Toledo).


89

7 Conclusiones

I. La prevalencia de E.coli productor de BLEE en las ITUs en nuestra comunidad en

el periodo de 2015-2018fue de 6,5%, se mantiene estable y es elevada

comparada con otras comunidades.

II. Los factores de riesgo que más se asocian con aislamientos de E.coli BLEE

fueron los varones hospitalizados en los 30 días previos (OR 2,2).

III. De los aislamientos de E.coli BLEE, las tasas de resistencia a Quinolonas,

Gentamicina y Trimetoprim-Sulfametoxazol son elevadas, y se desaconsejan

como tratamiento empírico ni profiláctico en aquellos pacientes de mayor

riesgo.

IV. Para aquellos pacientes con más riesgo de aislamiento de E.coli BLEE se

aconseja iniciar tratamiento empírico con nitrofurantoina, fosfomicina o

amikacina, según la localización de la ITU. Los carbapenems quedan reservados

para aquellos no respondedores.

V. La tasa de resistencia de cepas de E.coli no productoras de BLEE a Penicilinas,

Quinolonas y Trimetoprim-Sulfametoxazol son muy elevadas y no se

recomienda su uso como tratamiento empírico ni profiláctico para las ITUs.

VI. La tasa de multirresistencia de cepas de E.coli no productoras de BLEE se

encuentra en torno al 10%. Los factores de riesgo asociados a ella fueron

aquellos hospitalizados en los 30 días previos con RVU (OR 1,7).

VII. La tasa de multirresistencia de cepas de E.coli BLEE se situó en el 67% de los

aislamientos.

VIII. Se ha identificado como factor de riesgo asociado a multirresistencia en E.coli

productor de BLEE la presencia de RVU (OR 4,6).


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E. coli productor de betalactamasas de espectro extendido

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