enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide

Edwin Antonio Jáuregui Cuartas

Medicina Interna-Reumatologia

Fellow AR y EAS

Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ

Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS

Anti-inflamatorias

Pro-Inflamatorias IL-3 IFN-B, TGF

Citoquinas implicadas

IL-1 TNF-aGM-CSF IFN-

gIL-6. IL-8

IL-15 IL-18

IL-4 IL-10 IL-11 IL-13

Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.

Enfermedades-autoinmunes

Agentes terapeuticosposibles

Patogénesis en Artritis Reumatoide

Células TMacrofagos

Epidermis

Endotelio

Sinoviocitos

Citocinas proinflamatorias y quemokinas

(IL-1, IL-6, IL-8)

Moléculas de Adhesión

Factor de Crecimiento Endotelio Vascular (VEGF)

Proliferación Queratinocitos

Expresión keratin-16

Sintesis

Metaloproteinasas

Inflamación

Infiltración Cel.

TNF

Factor de necrosis tumoral TNF-αFactor de necrosis tumoral TNF-α

Angiogenesis

Hiperqueratosis

Diferenciación aberrante

Degradación de cartílago articular

Formación de capilaresFormación de capilares

Membrana sinovial hiperplásicaMembrana sinovial hiperplásica

Sinoviocito hipertróficoSinoviocito hipertrófico

NeutrófilosNeutrófilos

Linfocitos T Linfocitos T Linfocitos BLinfocitos B

Artritis reumatoidea tempranaArtritis reumatoidea temprana

Artritis reumatoidea establecidaArtritis reumatoidea establecida

Vellosidades sinovialesVellosidades sinoviales

Angiogénesis extensaAngiogénesis extensa

Célula plasmáticaCélula plasmática

PannusPannusHueso erosionadoHueso erosionado

NeutrófilosNeutrófilos

CápsulaCápsula

HuesoHueso

Membranal sinovialMembranal sinovial

SinoviocitosSinoviocitos

Articulación normal de la rodillaArticulación normal de la rodilla

CartílagoCartílago

Evolución de la artritis reumatoide

Objetivos del tratamiento

Prevenir o controlar daño articular Prevenir perdida de función

Disminución del dolor

Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

Ver al paciente lo más tempranamente posible

Iniciación temprana del tratamiento con DMARDs

Suprimir la inflamación

Identificar falta de respuesta

Identificar candidatos al tratamiento con biológicos

Tendencias actuales del tratamiento

Enfoque Terapéutico

Educación

No farmacológica

Rehabilitación, ortesis

Ejercicio

Terapia farmacológica

Cirugía

Terapia alternativa

Tratar Vs Evitar

Erosiones → Deformidad Discapacidad

Evitar

Importancia del Tratamiento Agresivo

Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos

Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos

Inicio de la

Enfermedad

Inicio de la

Enfermedad EstablecidaEstablecida Etapa finalEtapa final

Oportunidad de Controlar la Enfermedad

Activa

Oportunidad de Controlar la Enfermedad

Activa

Factores de mal pronóstico

Edad temprana al inicio Alto titulo de FR

VSG elevada

Inflamación mayor 20 articulaciones

Compromiso extraarticular

AntiCCP elevada

Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9

Tratamiento farmacológico

AINES

Generalmente usados (no solos)

No alteran el curso de la enfermedad

No previenen la destrucción articular

Elección: EficaciaSeguridadConvenienciaCosto

CORTICOIDES

Bajas dosis altamente efectivas

Enlentecen la progresión?

Tener en cuenta efectos adversos

Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D 400/800UI/día, considerar bifosfonatos

Aplicación local, segura y efectiva

Considerar otras causas de recaída

No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3 meses

DMARDs o FARME

Todos los pacientes con AR son candidatos La iniciación de la terapia DMARD no debería

retardarse más de 3 meses para ningún paciente con un

diagnóstico establecido

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION

Eficacia Conveniencia administración Monitoreo Costo y monitoreo de medicación Tiempo/beneficio Frecuencia y reacciones adversas serias

Mujer edad fértil Anticoncepción eficaz

Respuesta a los DMARD

1. Puede ser variable – depende de muchos factores

2. Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional

3. La respuesta es una variable continúa

Respuesta a los DMARD

Pinals. Arthr Rheum 1981; 24: 1308

No respondedores(el medicamento se suspende y se cambia x otro – se ensayan hasta 3 DMARDS)

Respuesta parcial (se agrega un 2o o 3r D.M.A.R.D. o esteroides orales)

Respondedores (el D.M.A.R.D. original se continúa)

DMARD MECANISMO DE ACCION

HIDROXICLOROQUINA o CLOROQUINA Retarda la presentación antigénica, cambia el pH del microambiente celular principalmente del lisosoma.

METOTREXATE Inhibición de dihidrofolato-reductasa.Supresión de IL-1 e IL-2.

SULFASALAZINA Inhibe niveles de prostanoides, disminuye especies de oxigeno reactivo proinflamatorias liberadas de fagocitos activados.

D- PENICILAMINA Modula el sistema inmune vía reacciones de intercambio sulfidril sobre varias células. Inhibición por el ligando del factor de transcripción AP-1 a DNA.

SALES DE ORO Regulación del gen de expresión/síntesis de proteínas. Inhibe función celular para proliferación de linfocitos. Inhibe la síntesis de colágeno.

AZATIOPRINA Interfiere con los ribonucleosidos de adenina y guanina.

CICLOSPORINA Suprime la síntesis y liberación de IL-2Suprime la respuesta e interacción de la célula T.

LEFLUNOMIDE Inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas.

TERAPIA BIOLÓGICA(Infliximab, Etanercept, Adalimumab,rituximab, abatacept)

Inhibición del factor de necrosis tumoral .Inhibición del receptor CD 20Inhibición molécula de coestimulación

DMARD EVENTO ADVERSO MONITOREO

Hidroxicloroquina o Cloroquina Daño macular Evaluación oftalmológica cada 6 a 12 meses.

Metotrexate Mielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis, infiltrados pulmonares.

CH completo, creatinina, pruebas función hepática, Rx tórax, Serologia de hepatitis B,C, en pacientes de riesgo.

Sulfasalazina Mielosupresión, toxicidad hepática. Cuadro hemático completo, pruebas de función hepática.

D-Penicilamina Mielosupresión, proteinuria Cuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas.

Sales de oro Mielosupresión, proteinuria Cuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas.

Azatioprina Mielosupresión, hepatotoxicidad, desordenes linfoproliferativos

Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática

Ciclosporina Inducción HTA, alteración función renal Depuración de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas.

Leflunomide Diarrea alopecia, rash, cefalea, riesgo teórico de imunosupresión e infección

Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática y Serologia par hepatitis B,C, en pacientes de alto riesgo.

Terapia Biológica (Infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept)

Infecciones principalmente del tracto respiratorio (TBC), Inmunogenicidad

Rx de tórax, PPD previo al inicio de terapia, ANAS, AntiDNA ds, AgSHBV.

Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso con hasta 3 DMARDs solos o en combinación incluyendo el MTX

El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los 90s fueron los D.M.A.R.D.

Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para bloquear los mediadores inflamatorios

◦ Enlentecimiento progresión radiológica

◦ Disminución actividad de la enfermedad

DMARDS Vs biológicos

INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α

Enfermedad de Crohn – 1998

Artritis reumatoide – 1999

A.Psoriásica 2004

Espondilitis Anquilosante 2002

Psoriasis 2005

Artritis reumatoide -1998ARJ – 2000

A. psoriásica – 2004Espondilitis anquilosante - 2003

Adalimumab

Artritis reumatoide – 2002Artritis Psoriásica 2006Espondilitis Anquilosante 2005Enfermedad de Crohn 2008

INFLIXIMAB

Ac monoclonal quimerico 75% / 25%

No se une linfotoxina

Unión con forma transmembrana lisis monocitos

Bolos 0 – 2 – 6 semanas, luego cada 6-8 semanas 3 – 5 mk/kg

Vida media 8-10 dias

Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155

Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003

ETANERCEPT

Proteina de fusión. Ligando de la porción extracelular de TNF p75 Fracción Fc de la IgG1

Unión (+) con linfotoxina

Dosis: 50 mg SC. Semanal

Vida media: 48-72 horas

Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003

Adalimumab Diseño de Estudios

Estudio Tratamiento n Duración

Armada(N=271)

Placebo + MTX 20 mg c/15d + MTX 40 mg c/15d + MTX 80 mg mg c/15d + MTX

62696773

24 semanas

DE019 (N=619)

Placebo + MTX 20 mg sem + MTX 40 mg c/15d + MTX

200212207

52 semanas (Rayos-x sem 0, 24,

52)

DE011(N=544)

Placebo 20 mg c/15d 20 mg sem 40 mg c/15d 40 mg sem

110106112113103

26 semanas

STAR (N=636)

Placebo + otro DMARDsAdalimumab 40 mg c/ 15d + otro DMARDs

318318

24 semanas

Adalimumab

Adalimumab

Adalimumab

Antagonista del receptor de la IL1

Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente disminución progresión radiológica y erosiones

Aprobado en USA para tto de la AR

Dosis 1-2mg/kg SC

Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones secundarias

Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα

Anakinra – IL1ra

Rituximab

Anticuerpo monoclonal anti-CD20producido por ingeniería genéticaque depleta selectivamente los linfocitos B CD20+

Dosis 1 gr IV cada 15 dias cada

año

(

Indicaciones Rituximab

Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienes tienen mala rta o intolerancia a un adecuado curso de inhibidores TNF (A)

Ptes con inadecuada rta o intolerancia a más de 1 DMARD convencional, quienes no pueden recibir inhibidores TNF (A)

No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda que estos pacientes sean considerados para tto si ellos cumplen los criterios de falla (B)

E. R. Soriano et al. Rheumatology 2008; 1 - 3

Abatacept

La Co-estimulación facilita la activación, proliferación, sobrevida y producción citocinas por la célula T

La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con mayor avidez que CD28

Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando la activación de células T

Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes

Abatacept

Nuevos blancos en el tratamiento de la AR

Tocilizumab (anti R IL-6)

Imatinib (inhibidor de la tirosin kinasas)

Inhibidor de JAK3

Anti IL-1beta

Certolizumab pegol

Golimumab

Epratuzumab

Atacicept (TACI-Ig)

Denosumab

Inhibidor catepsina K

Voulgari PV. Expert Opin. Emerging Drugs (2008) 13(1):175-196

Señales de IL-6 expresados a través de los receptores de membrana y soluble

mIL-6R

gp130

IL-6

Señalización de la Membrana Trans-señalización

sIL-6R

gp130

IL-6

Tocilizumab liga mIL-6R y sIL-6R para inhibir la señalización del IL-6R

mIL-6R

gp130

Señalización de membrana Trans-señalización

sIL-6R

gp130

IL-6

Puntos de inhibición de las terapias de AR en el proceso inflamatorio

Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

Célula presentadora de antígeno

T Célula T

Célula B

MacrofagoNeutrophil

Antígenoen el sinovio

Predisposición genética

NSAIDs, glucocorticoids, sulfasalazine

Factor

Reumatoide

Colagenasasmetaloproteinasas

TNF-TNF-IL-1IL-6

Dañotéjidosinovial

Rituximab

Methotrexate, leflunomide, glucocorticoids, sulfasalazine

Infliximab, etanercept, adalimumab,anakinra,tocilizumab

Abatacept

Evaluación de mejoría

20% o mayor recuento articulaciones dolorosas e inflamadas

20% o mas en 3 de los siguientes:

Evaluación global del paciente Evaluación global del medico Evaluación del dolor Grado de discapacidad Nivel de reactantes de fase aguda

Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735.Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570

Evaluación de mejoría

DAS 28

Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones inflamadas VSG y/o PCR Evaluación global del paciente

Criterios de remisión

AUSENCIA

Dolor articular inflamatorio

Fatiga

Rigidez matinal

Sinovitis

Progresión daño radiológico

Elevación de VSG o PCR

Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

Criterios de remisión

Si remisión completa no se logra, las metas son para controlar la actividad de la enfermedad:

Aliviando el dolor

Manteniendo la función

Mejorando calidad de vida

Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458.Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24

Ortesis

Rehabilitación

Tratamiento quirúrgico

Inaceptables niveles de dolor Perdida arcos de movimiento Limitación de la función

Estado funcional prequirúrgico importante