EEnfermedadnfermedad de de PagetPagetEEnfermedadnfermedad de de PagetPaget

DraDra. . Adriana FrigeriAdriana FrigeriUnidad de Endocrinología Unidad de Endocrinología –– HospHosp. Dr T. Alvarez. Dr T. Alvarez

Mautalen Mautalen -- Osteopatías Osteopatías MédicasMédicas

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�Osteopatía metabólica progresiva

��RRemodelación óseaemodelación ósea focal focal anormal e intensaanormal e intensa

�Aumento de la resorción osteoclástica

ENFERMEDAD DE PAGETENFERMEDAD DE PAGET

�Aumento de la vascularización ósea.

�Neoformación ósea excesiva y desorganizada

�Localización: en uno o varios segmentos esqueléticos sin signos clínicos significativos, pero sin signos clínicos significativos, pero puedepuede conducirconducir a a deformidadesdeformidades óseasóseas y y severasseverascomplicacionescomplicaciones..

HISTORIAHISTORIA

�La EP fue descripta inicialmente por Sir James Paget en 1877,

sin el uso de los rayos Xsin el uso de los rayos X

� Paget J: On a form of chronic inflamation of bones (osteitis deformans). Med Chir Trans60:37, 1877

HistoriaHistoria de la de la EnfermedadEnfermedad de Pagetde Paget

�En 1877, Sir James Paget denominó a esta enfermedadcomo “osteítis deformante” sospechando un proceso

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sospechando un procesobásicamente inflamatorio

1. La Fundación Paget. Está disponible en la web: www.paget.org/Information/slide/paget_diag.ppt. Acceso 10 agosto, 2005. 2. Altman RD. In: Coe FL, Favus MJ, eds. Disorders of Bone and Mineral Metabolism. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:985-1020.

• Registros en esqueletos del período Neolítico

• Al presente: mayor prevalencia en UK (8 -12 %) • Frec. en Australia, N Zelanda, USA y oeste de

Europa: Francia, Italia y España (0,7 – 1,4 %). • Rara en Escandinavia y Asia • Rara en Escandinavia y Asia • Prevalencia decreció en la población británica, no así

en Italia (x inmigracion hindu y asiatica)

• El riesgo de enf persiste en poblaciones que se mudan de áreas de alta a baja prevalencia.

• Mayor incidencia en areas rurales (virus)

• Fortaleza debilitada y arquitecturaanormal: fibras colágenas con patróndesordenado en mosaico (woven bone) en vez de la simetría paralela del hueso normal (lamelar).en vez de la simetría paralela del hueso normal (lamelar).

• Patron histológico: mosaico de líneasirregulares cementadas uniendo áreasde hueso lamelar.

FISIOPATOLOGIA 1

�EP: primariamente causada por una disregulación de la diferenciación y función del OCL

�Factores genéticos

�Genes predisponentes: SQSTM1 (señaliz FNkB y autofagia) �Sus mutaciones causan activación OCL en 5 - 20 % de �Sus mutaciones causan activación OCL en 5 - 20 % de pac con EP.

�Por estudios de asociación genómica sobre cromosomas1p13, 7q33, 8q22, 10p13, 14q32, 15q24, y18q21, se identificaron 7 loci adicionales susceptibles para EP.

� Aunque las variantes causales aún no se conocen, 3 de esos loci contienen CSF1, TNFRSF11A, y TM7SF4, genes que juegan un rol crítico en la diferenciación y funciónOCL

Genes que predisponen a EP juegan rol clave en diferenciación y función OCL

FISIOPATOLOGIA 2�Factores ambientales : imp en la patogenesis, como lo refleja el cambio de fenotipo que mostró la enf en muchospaíses (< frec y < severa en los últimosaños.

�Infección paramyxovirus : mayor desencadenante ambiental estudiado(transcripción viral en tej. de pac EP resultados controvertidos).

EVOLUCIÓN EN ESTADIOSEVOLUCIÓN EN ESTADIOS

� ESTADIO 1: Osteolítico o Destructivo. Faseinicial con gran actividad osteoclástica.Resorción de hueso N por OCL multinucleados.Este frente osteolítico progresa aprox 1 cm /año

� ESTADIO 2: Combinada o Mixta.

Refleja la destrucción y producción de hueso en forma simultánea

Respuesta OB conduce a formación ósea excesiva y desorganizada; ^Woven bone^ con gran vascularización y reacción de tej conectivo. La combinación de intensa actividad OCL y OB resultan en la marcadaelevación de la tasa de recambio óseo.

� ESTADIO 3: Fase de esclerosis. Incrementode la densidad del hueso con predominio de la producción ósea

Luego de un tiempo (?) la actividad OCL puede decrecer, pero persistedepósito de hueso anormal y parte del hueso algodonoso inmaduro puedeser reemplazado por hueso lamelar de apariencia normal.ser reemplazado por hueso lamelar de apariencia normal.

Actividad OB eventualmnte tb puede declinar y la enf se torna quiescente.Hueso escleroso . No hay evidencia de incrementos en la resorción ni en actividad celular

� ESTADIO 4?:

Fase de degeneración maligna

Afectación Mono o Poliostótica

� Pelvis y sacro (> 60%)� Vértebras (50 %)� Fémur (40 %)� Cráneo (40 %)� Tibia (20 %)� Clavícula� Húmero� Costillas

YochumYochum--RoweRowe, 1996, 1996

EP POLIOSTOTICA

Tipica vertebrapagéticacolapsada

ASINTOMATICA: 70 - 90 %Es una enfermedad ósea progresiva que pone al paciente en riesgo de

complicaciones óseas, articulares y neurológicas

�� Ambos Ambos sexossexos, > 50 a, > 50 a�� AsintomaticaAsintomatica 70 70 -- 90 % (90 % (dg por Rx o bioquímica)

• Dolor profundo, todo el día y empeora de noche• Deformidades: incurvacion huesos largos, aumento del

tamaño de la calota• Fx huesos largos, transversas, que hacen callos anómalos• Aumento de temperatura cutánea• OA 2a a las deformidades óseas, adjacentes a las • OA 2a a las deformidades óseas, adjacentes a las

articulaciones que soportan peso � Pérdida de audición� Afectación de base de cráneo: parálisis nervios craniales,

platibasia, invagination o impresión basilar e insuficienciavértebrobasilar

� Compromiso raquis: “robo vascular": dolor, disestesias oparalisis, radiculopatias

� Transformacion maligna a osteosarcoma: 0.3% de pac.

RADIOLOGIARADIOLOGIARADIOLOGIARADIOLOGIAEJE DEL

DIAGNOSTICO

Radiología ConvencionalRadiología Convencional 19

�La radiología convencional es fundamental en el diagnóstico y seguimiento.

�Las imágenes describen los cambios patológicos y sus estadíos

HallazgosHallazgos RadiológicosRadiológicos BásicosBásicos20

� Cambios osteolíticos iniciales (^V^ en h. largos y O. circunscripta crani)

� Cambios escleróticos

� Engrosamiento del córtex� Engrosamiento del córtex

� Patrón trabecular prominente

� Expansión ósea

� Deformidad ósea

� Variación según sitios anatómicos/complicaciones

21OSTEOPOROSIS CIRCUNSCRIPTA

22CRANEO ALGODONOSO

ColumnaColumna VertebralVertebral 23

Vértebra de Marfil

Columna VertebralColumna Vertebral 24

L3L3

25Pelvis

26

Area en “V”

27

Húmero

Radio

28Clavícula

29

EVOLUCIONEVOLUCION

2001 2004

CENTELLOGRAMA OSEO

�COCT: más sensible que Rx

�Indicación: extensión de la enf�Indicación: extensión de la enf(previo a los Rx) y en pacasintomáticos q sólo consultan por aumento de FAL

Centellograma óseo

POST ANT

Centellograma óseo

� Informe : aumento de la captación en L2, L5 y hemipelvis izquierda a nivel de la espina ilíaca anteroinferior, cotilo y rama ilio-púbica, compatible con secundarismo.

LABORATORIOLABORATORIO

�Marcadores bioquímicos de la actividadde la enf: indicador integradode la enf: indicador integrado�Utiles en EP extendida�No lo son tanto en EP focal (excepto en EP craneal)

Marcadores bioquímicos�FAL : marcador más útil para el manejo de la EP�FAL, PINP y N- y α-C- Tx urin del colageno tipo 1: similares a FAL para evaluar actividad y respuesta al tto. (variación ≥ 30 %)

�EP monostótica : FAL puede ser N (dificultades en �EP monostótica : FAL puede ser N (dificultades en diag y seguimiento)

�FAO, isoforma B2, por metodología adecuada�Osteocalcina: no es un marcador sensible; gralm en rango N

�EP poliostótica : los marcadores mencionadosmuestran excelente performance para diag y seguimiento de la enf. Michou L y col , 2011

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Marcadores bioquímicos

�Los niveles de marcadores bioquímicos estáncorrelacionados con la actividad de la enfermedad

�Los niveles elevados de marcadores de resorción�Los niveles elevados de marcadores de resorciónósea reflejan aumento de la actividad osteoclástica

(OHprolina urinaria, NTX, CTX, D-pyr)

�Los niveles de marcadores de formación óseareflejan la actividad osteoblástica

(FAL y FAO)

PTH elevada: 12-18 % de los pac. con EP. PTH elevada: 12-18 % de los pac. con EP.

Hiperparatiroidismo 2º por disminución de la

calcemia durante las fases de producción de hueso o

por deficiencia de 25(OH)D

Adenoma o hiperplasia de las paratiroides:

posible pero infrecuente en la EP

No parece haber un vínculo

etiológico entre los dos

trastornos .

Sin embargo , el hecho de que

el gen SQSTM1gen SQSTM1, que está

implicado en la patogénesis de

EP, y gen del NEM1 gen del NEM1 comparten

la misma vía de señalización

(Factor Nuclear kappa (Factor Nuclear kappa ββ) ) indica

que hay una posible conexión

entre ambas patologías.

COMPLICACIONES DE LA EPCOMPLICACIONES DE LA EP

Dolor óseoDeformación óseaFractura patológicaArtrosisArtrosisHipoacusia

Estrechamiento del canal medularCompresiones nerviosasOsteosarcoma

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

� El fármaco ideal para esta patología deberá:

• Eliminar el dolor óseo

• Normalizar la FAL

• Remisión prolongada

• Curar las lesiones osteolíticas radiológicas

• Restaurar el hueso lamelar normal

• Prevenir recurrencias y complicaciones.

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BIFOSFONATO DOSIS Y DOSIS Y ADMINISTRACI0NADMINISTRACI0N

% PAC FAL % PAC FAL NORMALNORMAL

Etidronato 400 mg/día

x6 meses (VO)

17 %

Clodronato 1600 mg/dia

x 6 meses (VO)

40 %

Alendronato 40 mg/día 63 %Alendronato 40 mg/día

X 6 meses (VO)

63 %

Risedronato 30 mg /dia

X 2 meses (VO)

73 %

Pamidronato 120 a 240 mg

2 o + infusiones (IV)

74 %

Zoledronato 5 mg (única dosis) (IV) 89 %

Olpadronato 200 mg x 12 dias (VO) 85 %

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ENFERMEDAD DE PAGET: Resistencia ENFERMEDAD DE PAGET: Resistencia adquirida a los adquirida a los bifosfonatosbifosfonatos

Gutteridge D. et al. J Bone Miner Res 14; supp 2: 79Gutteridge D. et al. J Bone Miner Res 14; supp 2: 79--84, 199984, 1999

� La duración de la remisión de la EP con ácidozoledrónico es desconocida.

� Seguimiento de dos cohortes de pac (ZLD, 5 mg � Seguimiento de dos cohortes de pac (ZLD, 5 mg dosis única, n=152 vs RSD 30 mg/día, por 2 meses, n=115) durante 6,5 años

� Se evaluó� Tasa de recaída: elevación de la FAL

� Calidad de vida

Zoledrónico Risedronato

Menor nivel de marcadores de resorcion

Mantuvieron la FAL dentrode parametros normales

Tasa de recaida (0,7%)

Mejor calidad de vida

Mantuvieron la FAL dentrode parametros normalessolo durante 1 año

Tasa de recaida (20%)

� La infusión de monodosis de 5 mg de ácidoácido

zoledrónicozoledrónico, cumple con los objetivos para el tto y además se probó que genera remisiónremisión

prolongadaprolongada en la mayoría de los pacientes.

Comenzar con bifosfonatos en estadíos precoces es

mucho más importante que utilizar un bifosfonato

de alta potencia.

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�40 hospitales del Reino Unido�1331 pacientes con y sin síntomas

PPaget’saget’s diseasedisease: a : a RRandomisedandomised Trial Trial of of IIntense vs. ntense vs. SSymptomaticymptomatic

MManagementanagement(PRISM)(PRISM)

�Reclutamiento hasta fines del 2003�Grupo 1: trat. sintomático (Aines y BF según necesidad)�Grupo 2: trat. intensivo (RSD o Pamidronato iv para mantener

FA en rango normal)�Resultados finales : 2009

Langstom A. Et al, Calcified Tissue Int. 2003Langstom A. Et al, Calcified Tissue Int. 2003

Parámetros Ttointensivo

Ttosintomático

Fracturas 7 % 7.4 % NS

Cirugia ortopédica 7 % 8 % NS

PRISM trial groupResultados en 1324 pacientes seguidos por 3 años (2 a 5 años)

Cirugia ortopédica 7 % 8 % NS

Dolor basal 69 % 66 % NS

Dolor a 2 años 26 % 30 % NS

Calidad de vida NS

Audiometria Sin cambios Sin cambios

NS

Langston y col. J Bone Miner Res 2010 (25) 20-30

Efficacy of zoledronic acid treatment in Paget disease of bone. Osteoporos Int. 2014

� RESULTS:

�Pretreatment and posttreatment values for alkaline phosphates, deoxypyridinoline, and osteocalcin were as follows: 473 ± 256 U/L, 14.99 ± 7.63 mmol/L, 21.09 ± 3.18 ng/ml, and 82 ± 13 U/L, 5.14 ± 1.11 mmol/L, and 8.57 ± 4.31 ng/ml. Remission was achieved in all patients after treatment. The levels indicated that remission continued at 12th and 18th

           

The levels indicated that remission continued at 12th and 18th months of treatment. There was statistically significant difference between pretreatment and posttreatment values. No statistically significant difference between the levels measured at 6th, 12th, and 18th months of treatment was detected.

�CONCLUSION:�We recommend zoledronic acid in the first-line treatment of

Paget disease of bone in achieving and maintaining remission

Consideraciones finalesConsideraciones finales�Osteopatía metabólica progresiva caracterizada por una remodelación ósearemodelación ósea focal focal anormal e intensaanormal e intensa�Mono o poliostótica (más frec)�Distribución geográfica característica�Etiopatogenia: factores genéticos (mutaciones del SQSTM1) y ambientales (infecciones virales)�Gralmente asintomática por años y sospechada por elevaciones de FAL en ausencia de hepatopatía.

Consideraciones Consideraciones finalesfinales�Diagnóstico: Rx simple. Rara vez se requiere biopsia (Ca próstata con Mts Oblasticas)�Marcador bioquímico: FAL elevada; en las formas monostóticas FAO�Múltiples complicaciones�Múltiples complicaciones�Tratamiento: Ac Zoledrónico es de primera línea en la actualidad.�Con esta droga se habla por primera vez de remisión prolongada (curación?) de la enf, con desaparición de las imágenes centellográficas

……Interrogantes

� El mecanismo responsable de la naturaleza focal de la enfermedad

� El motivo de los recientes cambiosobservados en su prevalencia y severidad.

�Mi especial agradecimiento a la� Dra. Diana González �por su valioso aporte científico �por su valioso aporte científico �para el armado de este material.

MUCHAS

GRACIASGRACIAS