EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · M CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...

EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS SOBRE EL FETGE

DETECTATS DURANT 6 ANYS AMB EL SISTEMA DE NOTIFICACIÓ

VOLUNTÀRIA DE REACCIONS ADVERSES A MEDICAMENTS.

LA TARGETA GROGA.

Tesi presentada per Pilar Àvila Castells per a optar al títol

de doctora en Medicina.

Unitat de Farmacologia Clínica

Universitat Autònoma de Barcelona

Barcelona, novembre de 1990

l <• M

- * ~ C" .' *"• e

"' '" ¿f

4. RESULTATS

185

4.1. CARACTERÍSTIQUES GENERALS DE LES NOTIFICACIONS

Entre novembre de 1982 i finals de 1988 s'ha rebut un total de 8.869

notificacions de sospites de reaccions adverses a medicaments. A la

taula 17 s'indica la seva distribució segons l'any de recepció i el

centre regional d'on procedeixen.

Al voltant d'un 2,4% (211) de les notificacions rebudes correspon a

alteracions hepàtiques. S'han exclòs de l'estudi 33 notificacions.

Dues d'elles s'havien notificat repetidament per diferents vies i en

dues més mancava la informació suficient per a poder-les avaluar. En

7 notificacions es descriu un augment aïllat de la fosfatas alcalina

o bé associat a simptomatologia extrahepàtica; en 8 notificacions

apareix un còlic biliar; en 3 una descompensació d'una hepatitis crò

nica; en 3 el quadre ha estat una hepatitis vírica confirmada poste-

riorment amb la pràctica de la serologia; en una notificació es des-

criu acòlia com a únic efecte indesitjable; en una altra ginecomàs-

tia, una correspon a una profíria, en dues l'augment de les GOT és

d'origen muscular i en els tres casos restants la presència d'icte-

rícia es deu a un quadre hemolític.

En un 9% de les notificacions la relació de causalitat s'ha qualifi-

cat com a definida, al voltant d'un 35% com a probable, gairebé un

50% com a possible i un 6% com a condicional.

Si es consideren els esdeveniments clínics descrits pel metge no-

•O)s-•MCO)u

•1—

>^cto

0enO)</>

(/)0)•o3

JOO)s-

couroU

i*I•r—4->0cl/>O)

O)•o«oo

JD

•£

Q|

„

í"**>r—í

fu

Z3na

^_ni

O+->

0000cni—i

t"N.

00cnt— 4

ID00cn<— i

vn00cn

^^00Cnp— «

00oocn*— i

«•—x^C*ta^

C

Sc

<•— x3^*«>*

C

^—Ns5»•••K*

C

•"X

ï"5

*+m**

C

*—+*$

C

^^

ïl

c

c?•ï

fîn*-*cninoin

•— 4

*M*

CM^scn

o•»o«^•w*

in00cn

«—Ko•too(D^w^

ocno*"""

cò"00r».•Mîn(O00

oof— í•B «*

oofm^

VD

•

Oo«•HI*

•00in

<D

^c•sfOj *

mo

cn•tcn„•»

CM0000

10

00

OI— 1CM

^«k

ro•» *•

roCVJro

-s.^^

»»CSJ»— H*_x

cnoCM

J "^

CMr-H^H^

0If

1

1

1

1

to•f—í.

JO^0i >ctau

ooor—*— •

Of— 4cn

oo

«a-1— H«M*

in•«í-oo

p«s

00

IDi— tCM

^_ __

00

^>r-^«^_*"

10inCM

ín""»,CM^«^

OOcn

i

i

i

i

tos-s-fO

<oz

o•t

cn«— 4

•

^J-co«o—H

çoCM00

«*•cnr-«

r•k

t— 1

ro

^"00r*N.

•*-%r—*

+*10^w*

VOo

1

1

1

1

1

i

ficto

•M ••-re u-U C•f— 0)c: i—

E >O

(_>

00"

oo^^*

-J.oooo

CM

1—10r— l

IÓ•s

vo*^f

oovoI— 1

^_ô«^^^<^**

on»

1

1

1

1

1

i

S3O)

^~*

_Jl

ÇO^>r —O)

4_»(/)(OU

^-soof— 1• — •

cnÍ0oo00

oo^«•

CMCM

— *CM

OOI—»«•w*

i—lr .^^CM

*•*<«oorw-4^»x

r— IOOr*»

.-oof"<4^*s

00cnof«^

oo1— 1•

ool»4vo

*""••»

oo**^

^"ooin

p—(O4Ô

>—

„o<™>f— 4

—

oo

CM^«^

cn#,

r*.CM^H^

*-xin

*»cn1—4*_^

^CM1—4•^**

cn»,

vo%H^

^ ^0

vó"^^*

m"·•f«*.

l n.

n_tr™-

OJ•o>5

186

187

tificador, entre els anys 1983 i 1988 se n'han notificat 15.854.

D'aquests, 422 (2,7%) són RAH. Les alteracions hepàtiques ocupen el

novè lloc després de les reaccions de pell i annexos cutanis, de

l'aparell digestiu, sistema nerviós central, perifèric i autònom, ge-

nerals, psiquiàtriques, càrdio-vasculars, respiratòries i hematològi-

ques (vegeu la figura 4).

La figura 5 representa la distribució de les notificacions de RAH res

pecte al total de notificacions segons Tany de recepció. Mentre que

el primer any constitueixen un 4,1% del total, aquest percentatge va

disminuint fins a ser mínim l'any 1986 (1,7%) i sembla estabilitzar-

se en els darrers anys (2,2-2,5%) a mesura que augmenta el nombre de

nofiticacions, per causa, fonamentalment, de la incorporació de nous

centres al Sistema Espanyol de Farmacovigilancià (SEFV).

La taula 18 mostra la distribució de les notificacions de RAH per

anys i per centres regionals. A la figura 6 es representa la pro-

porció de notificacions de RAH sobre el total de notificacions re-

budes a cada centre regional. Mentre que el volum de notificacions

més gran procedeix del centre de Catalunya (152), el percentatge més

elevat correspon a Castella-Lleó (4,2%) degut a la revisió i incor-

poració al SEFV de les sospites de reaccions adverses publicades a

les revistes "Gastroenterología y Hepatología" i "Revista Española de

Enfermedades del Aparato Digestivo". La Comunitat Valenciana és el

centre que presenta un percentatge més baix (0,8%).

188

wCDEd) §=5 g £ 0

cOJD>

,0

üzCO

tocoO)

çoçoCl

tonçoCTl.—i(U-at/iO)

T3

«3

to

IT3O

OC

toU

c

o

+Jc

»oc/) -M

i— UO) O)-o «t-

03o•i— tOo <u-O Oí•I- -t->S- «rt

tO (/)

o oI

to(OS- (U

4.en (O

Q.

189

O00

çoco"üCOü

ocCO

0

COI

Cvj

O(O

IÓ10

oCO

(DCM

O

00

s

CMCM

ILO

100

IOJ

o

0000

N-CO

CD00

LO00

00

0000

O

X<Œ

ço0

TDCCT3

OCco

_Q

"co

ooc01oOJ

(U-D

«3

EOCT)OIin

roO)

4->oOJc_UIOIS-

tocoo(Ou

oc

O)

O)-o»oo3

-O

i. •*--»-> oLO ta•f OQ :•-

iin(O

13en

oc

cu•o

*cuS-

O»u

•f—

>•)creCOc0encuCO

ref^cu•O

COcO

0reu¡Z1 *

occocu

CU•o*o•f^o3.Q*r*_!__*

t/Ï•^

o,,

oo

re3re

reo

«4-J

00

r-H

00enf-H

10ooo*^H

LOooenf-H

«í-00en

coooenf-H

o*"*S

íS

C

isc

sc

*****

^

C

* -x

ïfS*****

C

.-vç*f«l**

c

•»•"•k»5

c

r*. oo «-H t»» r-« .~. — ... .. 0 O

CM ^J- CJÍ tO iO O O^ ^ ^^ >_x w-- f-H^ f-H

*CM o en ^" **í" enin f-H f-H f— 1 f-H O

f-H CM

to o o «a- o — r-.*. * „ o -

•-H o in co o o ooin f-H f-H f-H f-H 1— 1 CM

f-H to en oo to oco to

co r-- r-* co o *-+. co~ ~ o -CM in in f-H m o inIÓ *-* *~* f— l r- 1 i-H CM

co co co to 00 coco in

r-« co o — « *3-•• r. f. I I O ••

to co o o *i-00 —^ f-H f— 1 f-H

to f— i co i i oCM CO

«-••x ** t **•••»10 «sr • — i-

i i i 0 -*f lf) O CM00 f-H f-H f— 1•*-* •**** **** *~*

CM i vr i i toCM CM

o o toO l i l i O -f-H f— 1 00

«M** ^-** *l ^

00 00I — l l i I I f—«

•*->» — •«. in0 0 -O l i l i O Of-H f— « f-H*"»>— »»•**• ***— '

CM CMCM 1 1 I I CM

»0re cu rere -J •*-

re re 4J .*- i t*->, •*- re u rec í- re *-> c r— re3 -Q J- -f- CU i— r—

r— «re S- C i — CU r—ro 4-> ro i: ro +-> reçu4 J C > E i » f ) 4 J - Ore re re o re o0 0 Z 0 <_) (— i«

.Jccuureo.*>^

•f—cu•Mre£,_reccuc0o.coCUí.ou

"~coV•oret^

JOo•ocoO)•ocre4^coCU

cocooreu•*—

M-

4J

0C

COCU30

*

190

191

centre regional

Catalunya

Cantàbria

Navarra

Com,Valenciana

Castella-Lleó

TOTAL

O 1 3

Figura 6.- Distribució de les notificacions de RAH sobre el total de notifi-

cacions, per centres.

192

A la taula 19 s'indica la distribució per anys de les notificacions

de RAH rebudes al SEFV durant el període de l'estudi, segons la seva

procedència. Cal assenyalar que la major part (71,3%) provenen de

notificació espontània, seguides de les publicacions a revistes mè-

diques (18,2%), mentre que no s'ha rebut cap notificació de RAH per

part de laboratoris farmacèutics.

Com a mínim 11 (7,4%) de totes les notificacions espontànies de RAH

rebudes han estat publicades posteriorment a alguna revista mèdica.

La taula 20 mostra la distribució anual de les notificacions de RAH

segons el nivell assistencial del qual procedeixen. En conjunt, un

70% de les notificacions procedeixen d'hospitals. D'aquestes, 62,3%

són notificacions espontànies; 24% són publicacions a revistes mè-

diques i un 13,7% procedeix de programes específics de vigilància

intensiva de malalts hospitalitzats. La resta de notificacions, és a

dir un 30%, procedeixen de l'assistència extrahospitalària. La gran

majoria d'aquestes són notificacions espontànies (92%), 3 (4,8%) són

publicacions i 2 (3,2%) procedeixen d'un assaig clínic on s'avaluava

l'eficàcia de la ranitidina.

Pel que fa a l'àrea geogràfica un 75,6% de les notificacions provenen

de capitals de província, un 14,4% de poblacions de fins a 20.000 ha-

bitants i un 9,1% de capitals de comarca i similars (vegeu la taula

21).

•reuc-tu•o0)uos_Q.

re>oco

re*—•r-

>•}Cre^r™*

^3C0enCOco

^^^co:O)

• 3

toC0•r"uo

•r—c^•»—•MO

t/í

0)

co•o^o•f—o3

JD

S-

co

o1

en

re3rer-

re4->O+J

00ooen

S

c

*"^^5**•*••

C

coen

*"

^^*~*

C

vocoeni— i

.•— .Ä5s«*

c

mooenI-H

^^00eni— »

cocoen

««••»a?

c

««^5* M*

c

«•

^C«IH*-

C

CO CM IÓ O •-*

i— i co en fi o, Cl ' ""*' d

en oo o CM i en^Î" CO CM Oi—l CM

^ ^ _o co í~- -»" *• *. i i O

o co ió o^ i— 1 r— 1 i-H

CM 00 O I 1 Oft •— i ID

• k «" t «~ «1O CM CM ~-.

^ ^ 1 1 OCO CO CO O^ t-1 f-H t-H< — • — . — — •en i-» i — i i coco in

CO CO CO '"-- i i O

co co co oCO — i *-~ • •->

in •* r~l 1 1 OCM CO

•••••» *"**in in -^- o

00 •— l Oin o •*!• cr> oi ^^ ^~* **-* l«4*••* «^ <»M^

o en i— i CM i CM1-H CM

0)3 l 01cr -^- o•>- o re co

re T3 a» E u co•-«O •>— C Q) U- •>- »•- CO *J•r- C O CO ( _ > , _ . . _ 3O»« -f-Q) C O C V C U V-»<1)re 4-J <_) 4-> O) TD -n3 OUuc reco E r— to 4->re•r- o o ••- re to -f- en W EU - 0 . - - > J - U C n - r - í. Í- r-•i- co •— tu en-»- M- re o re re4-> CO J3 U- 4->o 3 s- co re oZ 0. Ck. <C — 1 t—

4-1C0)s-0)

•r~

•o

cor"iO)^~^•o,p^

re•*COore

CO-o._res_O)cO)cur_

re •4-> CO. r^o. reco •+->O •!-

=C 0.- COi— O

jrO)

T3 toO)

re s-u •—c «

-03r— «•f—en <u•^ e> i-O O)U 4->reE «re coU- 4->

3OJ -O•oO -r-•r- COn- c>>- O)<J *->o> cO-'r~coco *->

cre cuE Ere •'•S- 3en enO O)S_ co

Q-0)

r— T30)

CO3 -r-0 T3

r— 3O 4-^C tO

1— 1 Q)

#

193

*0•ûc

-O)•oO)u0s-Q.

O)-O

'«•P—O

O)

.£oooo09

r—

d)

C

O)

•r—

>^c(0

^_

wcoeno>(/s^cr

_2

cu•o

co

••—oui*I

£ocí/>O)

0>•o«0

u-Q

"£oo

O|

.

0CM

«S

--jn)

1—

r—«

O

•

5^<*^*

C

0000en1—1

*—**^Çt^^ff

C

t-.00en

1000en1—1

^-^^çNHK"

c

-«*»

^Ç^HX

c

in00eni— i

j-00o>r-H

roGOo>r«4

-•v^ç^^

c

*— *,ï^^^

c

^ n

d^*™w»

c

o*,

eniO**-*

1Cr

^H

<*"**0

•+

0r^*^*

CM^kf»

en•kr*««10*~^

«£>co

o«.

or-»•»•

f— 4CM

¿•"t

* •sin10^^*

tx.""*

•—NCO

•kCO00

inr—í

«—sCM

•h00(0«w^

in,_,

fO, ¿•P*o.(/)ox

C7•«

oCO• — •

o10

^ô

«k

oCO

001—1

l-H»k

CMCO«M >

p».f— 1

o"*.

oCO«IM*

en

•••IÓ

«k

^^ço

en

.r«.««10f-H^B«'

CO

,_^00

^Hro.

f*...»

.2s-,_n)4->

fO T-

•r- Q.O ooC O

>O> -C4-> R>00 S-•r* ) '00 X00 O)«t

^—

OOi— i

—- '

cnoCM

<••««0ol-H<••«*

oIÓ

>_^0ol-H-«*

COin

^— 4t

Ool-H*•»*

0co

t»—ô0l-H*^~tf

IÓCJ

,«•—*»oor-4*-»--

00•""'

*i— vool-H

*—^

CMCM

•-Mta

4_>O

t—

194

195

Taula 21.- Àrea geogràfica d'on procedeixen les notificacions de RAH.

Capital de província i cinturóindustrial de Barcelona 158 (75,6)

Capitals de comarca i similars 19 (9,1)

Poblacions de fins a 20.000 hab. 30 (14,4)

No consta 2 (0,9)

Total 209 (100)

196

4.1.1. Descripció de la població

De les 209 notificacions analitzades, 109 (52,1%) corresponen al sexe

femení i 99 al masculí (47,4%). En un cas no consta el sexe.

La taula 22 mostra la distribució de les notificacions segons l'edat

i el sexe. La taxa de notificació augmenta amb l'edat però no s'ob-

serven diferències pel que fa al sexe. L'edat mitjana (± DE) dels

pacients és de 49,1 ± 20,3 anys (mediana=50; mín=6; màx=87). Entre

les dones la mitjana d'edat (± DE) és de 50 ± 20,3 (mediana=52;

mín=7; màx=86) i entre els homes és de 48,1 ± 20,3 (mediana=49;

mín=6; màx=87). No hi ha diferències estadísticament significatives

entre les edats dels dos grups.

A l a figura 7 es veu com les dues corbes que representen les taxes de

notificacions de RAH en les dones i en els homes són similars excepte

per al grup d'homes d'edats compreses entre els 66 i els 75 anys, on

apareix una desviació.

4.1.2. Gravetat dels episodis

A la taula 23 es presenta la distribució de la gravetat de les RAH

notificades i es compara amb la gravetat de les RA d'altres òrgans

197

Taula 22.- Distribució de les notificacions segons l'edat i el sexe.

< 11-7

8-15

16-25

26-35

36-45

46-55

56-65

66-75

> 76

no consta

total

dones

-

2

5

4

18

14

16

18

17

13

2

109

n

homes

_

2

3

12

12

14

16

12

20

6

2

99

taxa (n/106 habitants)

total

_

4

8

16

30

28

32

30

37

19

5*

209*

dones

-

0,9

1,5

1,0

5,0

4,3

5,3

6,1

8,1

8,7

-

4,1

homes

_

0,8

0,9

2,9

3,3

4,3

5,5

4,5

12,8

4,4

-

3,9

total

.

0,9

1,2

2,0

4,1

4,3

5,4

5,3

10,1

6,6

-

4,0

* En un cas no consta l'edat ni el sexe.

x(IC): dones: 50,0 (46,1-53,8); homes: 48,1 (44,0-52,2); total:49,1 (46,3-51,9).

1C = intervals de confiança al 95%.

198

Q

1-7 8-15 16-25 26-35 36-45 46-55 56-65 66-75 >76

dones homes

Figura 7.- Taxes de notificació de R£H segons els gruos d'edat i

sexe.

CO

UCOit-cö

CCOOís--o^~o

^Vt»

1 —

^—OJS-reexCO^1 —t/jCQ

TOfiïUI

V)cu-dreu

•r>»

(4»•r«

4-íOc

§oo

f—

CU

-fr >cecuce0>ce

r~~cu

"O

J

•r—

e

CUQ.

l

COCM

CO

3CO

t—

r™CO

O•+->

00

ce4^S-oE

oo3O)s-o>

(/l

co•o(Oi-<DTJOE

003CU

^^

SS

c

^~*

c

*-x

c

—

c

T,

c

»•».

o o o o o o o o o o o oO O O O O O O O O O O >-H

*^ • ^ • i n c o i n c o m ^ í · c M r s . e M ^3-r*> CM in i — i o c o c o r > - C M r > . i — ini O c o i o i n c o r · — i n ^ í · · a · c o ' — i o oCO CO CM »-H r— 1 LO

»—i

1—4 o f** co co ió en co •"•< en en 10

o < — l o i n o t r " — i i n c o c M » — < •— •

•xc o c o c n ^ j · c o v D O i n c O ' - i e M en

co •— « o o co •— i CM •— i t — i CM inCM

i— i CM i— i · C O f ^ C O l O C M l O · — i ^- «í-

co en f*«* oo co o co oo 10 ^t* r^* en

«^* f 1* cn en CM co co »"- C3 co P*** oo•— i o c o c o c o v o i n o o r ~ . i n o o c ot— •! CO *-4 i™* *— » »—4 f— 4 í"

I-*

c M c M C M i — i v o c y » ' — < r - « c o r ^ . i n or · - o o c M c o o O ' S · o c o · — i e n i-*.e M c M i n c o " « í - « í - « - ^ i - i o i n c o c o

4cc n o o i n « — i i — i o « o c o f » . i n c o c oc n c o c o c M i n c M c o c n i o c n i o toc n c n c o i n c o c o c M i — i c M i — i ^ - o o

-i in

l D l O O f - « J · r · ~ « 3 - C O ^ c O C v l C3c n t — i o c M i n c o i n i n i ~ . ' - i i — i C Ml O i o ^ - i n i n c o c M t — i i — « c o m in

*o o i o c M C 7 i o > « 4 - i o i n c M O o o cr>i n ^ f t o c M f · · · i o c o r - · . r » - . ' — i ó c oi n o o o o · w c M ' — i i— « i ó C MCM CM i—l OO

t^E s-o uc o

-O J- i- t34-> oo ce s- oo c3 CO i— O O) 0)

3 CO 3 3 4J 3 ii- cr o ce cr cuoo í- co ••- cn cu oo

00 C U C U 0 0 4 - > > Q. -O 3 - 1 -C U C J > Z ^ - ' < O l O 0 ^ - O " r —•i- -f- CO CO f O CU O ••- O 00C T 3 J _ 3 - i - l - 4 - > 4 - > X 3 C U r —^e ** cu cr ^3 ce ^co co s» ce4J - O C - l - í - - Ë C X 4 J 4 J 4->3 C X Z O ) 0 0 / c O Q . C U C U O > f — Oc _ > < c o o c j Q . o « 3 : 3 : z s : « t >—

O)

« 199o4J

c3

coccood.

ni*i*

t»00

•

c3

•otSí

^Q)£

o(>..

3ouc•r"

4->oQ.

ccu

«ouco(J

•^4-•r*4->ocCDx• »O)

-t-Jca

COc3

•r*

1— 4

LU

c«o00

cucrcu •4-> 01Q. CE 0o ••-u u

coc uCU f-

14™i- -r-

c ocu c4->

CTli— IDCO OO

<_> OO

*

200

i/o sistemes i amb el total.

Destaca la major gravetat que presenten les RAH respecte al conjunt

de notificacions. De fet, més d'un 60% presenten una gravetat mode-

rada, és a dir, comporten baixa laboral o escolar, o motiven ingrés

hospitalari. Per contra, només aproximadament un 30% de la resta de

les notificacions són de gravetat moderada. El nombre de reaccions

greus i mortals entre les RAH també és elevat. La proporció de RAH

greus i mortals és gairebé del doble que la de la resta de reaccions

adverses. Hi ha diferències estadísticament significatives (p< 0,001)

entre la gravetat de les RAH i la de les altres (vegeu la taula 24).

Si es compara la gravetat de les RAH amb la d'alguns altres grups es

veu que aproximadament el 20% de les RAH presenten una gravetat entre

greu i mortal, fet que només es repeteix en grups de RA com les càr-

dio-vasculars (25,4%), respiratòries (30,5%) o bé hematològiques

(43,5%), mentre que per als altres grups es troba una proporció molt

més elevada de RA de tipus lleu. En el grup de les RAH és on es troba

una proporció més elevada de RA de caràcter moderat (vegeu la taula

23).

Les nou notificacions hepàtiques mortals (comprenen 13 RA) repre-

senten el 6,6% de totes les notificacions d'El mortals. Les seves

principals característiques es descriuen més endavant (vegeu apartat

4.1.2.1 i la taula 32).

201

Taula 24. Comparació de la gravetat de les notificacions de RAH amb

la de la resta de notificacions.

RAH

restade

notificacions

Xz= 113,2 (GL = 3); p < 0,001.

total

Lleus

Moderades

Greus

Mortals

Total

n

44

131

27

9

211

(X)

(20,9)

(62,1)

(12,8)

(4,3)

(100)

n

4876

2822

833

127

8658

(%)

(56,3)

(32,6)

(9,6)

(1,5)

(100)

n

4920

2953

860

136

8869

(%)

(55,5)

(33,3)

(9,7)

(1,5)

(100)

202

A la taula 25 es presenta la distribució de la gravetat de les re-

accions hepàtiques segons l'any de la notificació corresponent.

A la taula 26 s'observa com, en general, les publicacions a revistes

mèdiques descriuen casos més greus. Tanmateix la idea de la publica-

ció d'un cas de RAH pot venir determinada tant per la seva gravetat

com per què es tracti d'un EI desconegut, pel fet de ser novetat en

la literatura o bé per aportar més dades sobre l'El descrit.

La gravetat del quadre difereix segons el nivell assistencial d'on

procedeix la notificació. Les hospitalàries són més greus que les que

procedeixen de l'assistència extrahospitalària (p < 0,001). Cal, pe-

rò, destacar que al voltant d'un 5% de les mateixes va ser greu i una

d'elles mortal (vegeu la taula 27). Es desconeix el nombre d'aquestes

RAH que varen ingressar a l'hospital, així com el nombre de les de

procedència hospitalària que es van originar en el curs d'un ingrés

hospitalari per altres motius.

A la taula 28 s'observa que el patró de gravetat no varia significa-

tivament en funció del sexe. Cal destacar però que la proporció de

RAH greus és gairebé del doble en les dones. En aquest grup hi cons-

ten dues notificacions d'hepatitis per halotà (una de tipus mixt i

l'altra citolítica); dues hepatitis cròniques (en una el fàrmac sos-

pitós és l'àcid acetilsalicílic i en l'altra el paracetamol), i dues

en 00 CO *-*

reo

O CM CMCM VO i—i

•-H r-. cnco CM

oo

CM

203

00COen

(O

vo «—i o I-HCM VO i-H ^^

vo i--•-H CO

oo

oVO

en vo IÓ

uu

oocn

•—i co o coCM VO i—l *-*

CM in vo CM•—i co

oo

inin

cu•o vo

cocn

oco

en

(O

çocoCM

Oo

oco

ocu

cu

CM in in

cocn

CM co co co

oo

voCM

cu•o

0)

res-cn

0)T3

«ou

i$00cn

cococn

VO 00 O VO

in r*. I-H m

CM ^H

CM «-H VO i-H

00 cn co cnI-H in •—i —'

co co CM

oo

00

oo

CMCM

inCM

ocu•are

=3 euCU "ü

i— Oeuí-u

re r—4-> reí- +•>o o

•re•p—uc

-d)•oO)u0s-o.reO)CO

re

cocoenCUco

"f"

COCU

r—

CU•O

-t-JreCU

res-Ol

rer_-O)•o«o•f—u3.Q

O

1

coCM

re3re

1—

P»reo4->

co coo ore cCO «»-CO r—re u

co re0 •<-•i- Ui*- c•••- .reO r—CU -f-cx enCO -r-cu >

oco ucu reE Ere s-í~ reoí n-os- cu0.-0

•"

^s*~*

c

S"

c

«•»•s

^s*«v^

c

V)re cu

3co O"C •!-

OT3

"o'lreU co•r- O)r™" 4-*XÏ co3 •*••O. >

CUs-

«« *AS« **

c

»o•i- reo -i-ro CO xo«n c•r- O4-> O.O V)C CU

^«^

A«

c

CT» i—i^ ^

O CMCM CO

^ 1-H«d- ro

1— 1

o0 11-H

CM 1

K»"*« -<*

o o#» •.

in o• — CO

1-H CO

1-H

• ^-^CT» i"

** •<•1^- 00•~* co

ro coCM

*••» -«CM en

•>. •»m ooCM in

CO CTtco co

40cu

TUre

CO í-3 O)CO T3

i— O—i z:

ó?««CMi— 1

""*"

f i«CM

1

1

H«,

O

in(-H^ -•

CO

^-^CM

v»

COf-H

in

^ .coCMI-H

en

co3O)

O

co••

^^* — •

CTt

1

1

1

1

.•—^en#.o•— '

^-

»,coco— '

in

cor~~re^_jí.os:

o0•— '

f-Hi-HCM

o"Ot-H

*~*

CNJ

^— s0C3f-H

^.^

OCM

^-^C3O•— '

00ro

^—^Oo1-H

f-H

in

P—re

4_>Op-

204

205

Taula 27.- Distribució de la gravetat de les notificacions segons el

nivell assistencial d'on procedeix la notificació.

hospital

LLeus

Moderades

Greus

Mortals

n

19

97

24

8

W

(12,8)

(65,5)

(16,2)

(5,4)

assistènciaextrahospitalària

n (%)

25 (39,7)

34 (54,0)

3 (4,8)

1 (1,6)

total

n

44

131

27

9

(%)

(20,9)

(62,1)

(12,8)

(4,3)

Total 148 (100) 63 (100) 211 (100)

X2= 22,3 (GL = 3); p < 0,001.

206

Taula 28.- Distribució de la gravetat segons el sexe del pacient

afectat.

homes dones total

LLeus

Moderades

Greus

Mortals

Total

n

22

63

9

5

99

(X)

(22,2)

(63,6)

(9,1)

(5,1)

(100)

n

22

67

18

4

111

(X)

(19,8)

(60,4)

(16,2)

(3,6)

(100)

n

44

130

27

9

210*

(X)

(21,0)

(61,9)

(12,9)

(4,3)

(100)

* En una notificació de gravetat moderada no consta el sexe delpacient.

X2= 2,5 (GL = 2); p > 0,05.

207

RAH associades a una depressió del moll d'os en les quals s'ha im-

plicat el ketoconazol i el fenobarbital respectivament. A més,

aquesta darrera va cursar amb eritema multiforme. També cal esmentar

el cas d'una noia de 26 anys que rebia 50 mg al dia d'iproniazida

durant dos mesos per una depressió. Al cap d'aquest temps va apa-

rèixer l'hepatitis, que va evolucionar a coma hepàtic i va requerir

trasplantament d'aquest òrgan.

Aquest grup inclou també una notificació d'una noia de 14 anys que

desenvolupa un adenoma hepàtic relacionat amb la ingesta d'oximetolo-

na (Couselo Sánchez et al., 1988) i una altra notificació d'hematoma

hepàtic, vessament pleural i vasculitis per contraceptius orals en

una dona de 32 anys (Aguilar Luque et al., 1983). Finalment cal re-

ferir el cas d'una noia de 29 anys diagnosticada d'artritis reuma-

toide juvenil que rebia tractament amb piroxicam (20 mg al dia durant

15 dies). Va desenvolupar una hepatitis citolítica important de la

qual es va recuperar aproximadament en un mes i mig. Al cap d'aquest

període, amb les dades analítiques normalitzades, se li va prescriure

acetilsalicilat de lisina (5,4 grams al dia durant 8 dies) i va apa-

rèixer de nou una hepatitis de predomini citolític que es va recupe-

rar clínicament al cap d'unes dues setmanes. Tanmateix, la xifra de

TA va romandre per sobre dels valors normals quan havien transcor-

regut 7 mesos des de l'inici de la RAH.

A la taula 29 es presenta la distribució de la gravetat segons

208

Taula 29.- Distribució de la gravetat segons l'edat del pacient

afectat.

O a 25 26 a 45 46 a 65 > 66 total

n (%) n (%) n (%) n {%) n (%)

Lleus 11 (37,9) 12 (20,3) 12 (19,4) 9 (16,1) 44 (21,4)

Moderades 13 (44,8) 38 (64,4) 35 (56,5) 40 (71,4) 126 (61,2)

Greus 5 (17,2) 8 (13,6) 9 (14,5) 5 (8,9) 27 (13,1)

Mortals - - 1 (1,7) 6 (9,7) 2 (3,6) 9 (14,4)

Total 29 (100) 59 (100) 62 (100) 56 (100) 206* (100)

* En 5 casos no hi consta l'edat del pacient.

209

l'edat. S'observa que la proporció més elevada de notificacions de

RAH lleus (37,9%) correspon al grup d'edat més jove, és a dir, de O a

25 anys. El nombre de RAH moderades, en canvi, mostra una tendència a

anar augmentant paral·lelament amb l'edat. La majoria de les notifi-

cacions de RAH mortals se situa en el grup d'edats compreses entre 46

i 65 anys, grup que d'altra banda aporta el nombre més gran de noti-

ficacions.

No obstant, quan s'estudia la distribució de l'edat mitjana segons

les diferents categories de gravetat no es troben diferències esta-

dísticament significatives (vegeu la taula 30).

Tal com s'ha esmentat a la Introducció, el pes és un factor que pot

influir sobre la gravetat d'algunes RAH, com per exemple les produï-

des per Thalotà. Malgrat que només es disposa d'aquesta informació

en 112 casos, la seva anàlisi no suggereix una relació directa entre

el pes i la gravetat de T EI. Tampoc no es disposa de dades sobre la

talla dels pacients.

Pel que fa al desenllaç, la majoria de les RAH (77,3%) es varen recu-

perar (vegeu la taula 31). Si es té en compte la gravetat de les ma-

teixes, cal esmentar que el 93% de les lleus es recuperen, així com

el 84% de les moderades, mentre que tan sols ho fan el 60% de les

greus. La resta inclou, entre altres, els quadres d'alteracions

cròniques, un cas d'una pacient que es va sotmetre a trasplantament

210

Taula 30.- Edat mitjana segons les diferents categories de gravetat.

LLeus

Moderades

Greus

Mortals

Total

n

44

126

27

9

206

x

44,2

50,8

45,6

59,2

49,1

DE

21,5

19,4

23,0

11,4

20,3

mín-màx

6-81

7-87

7-86

32-73 .

6-87

1C al 95%

37,7-50,8

47,4-54,3

36,5-54,7

50,4-68,0

46,3-51,9

K-W: 5,9; p > 0,05.

211

Taula 31.- Distribució del desenllaç de les notificacions de RAH.

RAH

(X)

recuperat

no recuperat

mort

no consta

Total

16

34a

10b

4

211

(77,3)

(16,1)

(4,7)

(1,9)

(100)

a No recuperat en el moment de la notificació. Inclou els 5 casos enquè s'han produït lesions cròniques, 3 casos d'alteracions en labiòpsia hepàticaentre altres.

i un cas que va requerir trasplantament hepàtic,

b En 9 casos es considera que la mort és deguda a la RAH i en un casel curs clínic va ser mortal sense que es consideri que el fàrmaccontribuís a aquest desenllaç.

212

hepàtic, dues neoplàsies que als 6 i 12 mesos de seguiment no s'ha-

vien intervingut quirúrgicament -una era una neoplàsia relacionada

amb la ingesta d'oximetolona i l'altra era un hemangioma en un malalt

que prenia un preparat amb retino!- i una hepatitis amb hipoplàsia

medul·lar associada a la ingesta de ketoconazol. La reacció adversa

continuava al cap d'un any però a la notificació no hi consta si The

patitis s'havia recuperat abans.

á-1.2.I._Principal s. çaraçterístia.ues_del s. episodis_de RAH mortal!

Les principals característiques de les 9 notificacions mortals s'ex-

posen a la taula 32. Es tracta de 5 homes i 4 dones d'edats compreses

entre 32 i 73 anys. En dues notificacions (un home i una dona) el far

mac implicat és el contrast radiològic Thorotrast® (diòxid de tori)

utilitzat en una dosi única 37 i 25 anys abans de l'aparició de la

RAH. En ambdós pacients es produí un angiosarcoma hepàtic i un colan-

giocarcinoma. Aquestes dues notificacions corresponen a dues publica-

cions a la revista Medicina Clínica (Bruguera et al., 1985; Gras

Borrell et al., 1985).

En una altra notificació el fàrmac sospitós va ser la iproniazida, bé

que la pacient també havia estat prenent Nobritol® (combinació a do-

sis fixes d'amitriptilina i medazepam). Malgrat que la RAH es va pro-

•r~re

4_>S-oE

Ore

r—r~ccucocu

T3

CU•o

COc0

•I—ureu

t^_•P-4ôccoCU

r—

CU•D

COCU3cr•r*

4^CO

vicuureí.reucoreex•P*ucs-

CL.t

e\jrore3re

1—

cocooreS_cut/1JDO

coCU

4->

re

«ooreo•oc

^ff^

sír™" +àcu c•o cu

Ere re^3 4-*re uí- re3 i-XJ 4->

ID'O

CU "-"O OO 0'r- 3Í-TJCU Cex-r-

TJ

,_•p- re «— -ço reO C7Vf~

-O E T7

Ore

«re<*_

\ CU4-> xre cu•O coUJ

«*incocn»•

^*

p»

re<4-¿

0

res_cu3o>3t.oa"*

reu•p*4->CO•O

re c> Oïo reï- •—cx-o

•f—i

re «reE exo cuC JC•P-o res- Ere ou u0 S-•r- reü> coc o« -i-

i— O) Oo c •«-o re 4->

™ô

reinCM

i

.p-i- "-*o ®4^ ^^

COcu re•o s-•o o•r- J-x o

«O -C

-o . —

u.s,

Ou>

*—iSin00oiI-H

»«.

•

^^m^jcu

^~p—cus-5h,.O

CQ

COres-f^^^

«u

-r—• +->

CO«O

« c> D>o reS- -i-cx-o

.,_1

re «reE Q.o cuC -C

•r—o reí- Ere ou u0 í-•r- reC7> coc ore •<-

i— D> OO C -r-u re 4->

ZDa

ref-ro

i

• PMI

5r ^^*

O ®4-> 4->

COcu re•o s-T3 0

— J-X O«0 J=••- H-

z:*x»^ror>«

.reO HD l•r" f^ f^

4-> £••-«re re «uCXf— 4->CU -r-j= • E

i— re

re re • —•o E3 S_®cn o i— *- «re c o E

4-> rere « -r- ex

•p- -r- S_ CU14- > _O N«o «cu o reí- s-z-o4-J CL CUre co E

re cu. . o $- ••-re t- a.•r- 4-> rtco »r- re cCL·l r- i-

«o re > r—•i- c re -i-CO <Cf 4->

re^re ••-

•f- CO4-> COr— CUre u

i— exre cuE-O

reu

4->-reexcu

¿z•r-COoS-ucuc

•oIDm

T)

COro

oin

re•oNIrecoS-ex

s:"x,f-«*.in

••ro00a»f-*

***

r—fO

4-*cu

• reCOo0

co«(H

JCocre

co**•*

cuT3

CO -r-•f- O4^ 4^•p- rei- E

4-> 3S- CU« S-

•i_

re reu u

4-> 4->«re coex «reCU r—f ex•P-co reO t-S- EO «CUcu cc re

Ecn

E10

rere c

o r— reo E•— 1 « 4->

CUco

recoou3

r—CTÏO

4->0s-3re

U-^^_

CMro

repM

CU^3

•r—0

«r~C•^«s.

f—

CUT3

coCU

•r—•of**.i— «cop~res-siS

re•r"CO

«CU4_>COCUcre

•P»

cu-QCU

•ico re

•p- *P~4-> U•r" *P-4-> S-re cuCX4-*CU Uf" -f—

^â

•ocn

i

«re4»>O

r™re-c

z:^s^

tMV£>

13 «U >

•r— 1 «P**co «re 4->CU 4-» «> 3 O)

U CU•i- CCO "Ore -r- «•r- O U4»2 CX'P"•r- 3 S.r— 1- »r-

cu >0)•o X) re

E —ro n5 CTï"CJ O3 re r—O> co Oc s- s-•r- 3 CU> O (/)i-cu • •

4-> s- rec n f-

i—i r— C

S-re

r—3

Ï- 0O •<-

i— 4->O S-TJ re

*>< tre •»-U co•i- o4-> CU«reCX-P-a>-c re

•r-•r- u reCO »r- T-O í-i—s- cu -«-U -t-> M-O) <_) Oc ••- c:

13

oro

•ooro

O^f

tOCM

*^^«reE S-re oU 3

X «4-o oS- co•f- «P«ex«— «

U-*s«*Sl

•»í-«o

«^xre3

^ 213c0o

•«o(Jre3C

+JCoo

1•

CMÇO

re3re

1—

oocooreí.cu

JOQ

00cui.

^_re

*o•f—oreu

TJc

^ff$

J3

CU CTJ CU

Ere re

TJ •+->re us- re3 S-TJ •+->

Q»0

eu ••-TJ 0o u«i- 3i-TJcu c<-) t^m

TJ

^w

•p™ nï ^ ""»oo reO Cn*r»

TJ E TJ

Ore

•ren_

\ cu4-> Xre cu

TJ ooUJ

•00ooent— i

r*

•

r>»re

4«¿CU

>^cu3

CU

re*IP-oreo*^,

iol£oojo reE —O CS- 'OJ4J CX

1 1•re c4-> 'CU00 -I-cu u

r«— »P»o **- reU 3 U

t/> -P-

00 C 4->•f- -i- ,ra4-> CX•r- -r- CU4™* ^™re reex u reCU -r- -r-.c oo o

Ef^.

Ef<^

inCM

recS-exo

•F—4_>reMre

s:oovet

1CX 1 4->CU 3 COO 00 CU

0 Ere c reC 3 -M3 E O 00

E re cure -r- S_ TJ

4^ *r*-

4-> re o3 r— r— U01 CU •!-CU JO Q--t->TJ E í-

re re ooo TJ UCU rt :i--r- TJ 3 J3TJ re TJ E

c o re•-H 0 i.oo -r- cxrc

0 <Coo re KO cer^ r~* T™re cu oo re

5— OO r*~i- O)O -r- S- O)Z oo CXTJ

cu"•r—

00 O3 0CX 003 •>-

i— TJ

re>•r-00ooreE<"* »p-3 00oo re

4_9•i- 0000 CUO r—S- 0U UCUC •!-

TJ

0»—if«i

TJ

CMO

0oCM

rec3crre•r*TJOEre

s^x*^*in

• cul i00 S- 1 CO i- 'O> 'CUTJ re o -M o>•i- -r- x c: s-o o cu o rere c - u^ <<u r— rei — r- cu cr

O $_ 3 -r-s- -r- cu cr tsicu M- ex reCX 3 r— •!-

oo oo O TJx c cu u re•r~ »r" TJ "*"~ "*CU u-r-r—3 re 3 en 3

TJ r— TJ C 00O O CUS- -i- I- r— CUCX CX-«- TJ

re -t-Joo o re cu reCU -t- TJ -r- TJ

r— 3 TJ reI- >o en £o JD re 4-> oE re c ex re

4-> r— CU Ore cu re •*— re ••"•_J E CZ CXr— 4->

00cuTJreEcuS-u

i- reloo -(-> i

i O d) -O 'Oicu s- E ••- exU 3 ( J O >

re i- re jcre E oo i-••- « o cu «oO TJ 4-> -r-C ~ -r- r— O

•cu re u re c•p- TJ « 3O 3 ^«4-

•r~ en ^ rew- re o u re3 re -r- r— reoo i — cni— oc re 3 -o cu •!-•r- C «*- JO TJ 4->

TJ

^f-

TJ

^}*

00cO oo

•p- CU(J 3

CM re cr«J .1-•t- CXi— •€>CX4->

p— reou•r*

cnccu

r—•r-4«>CU•r-TJ

y~* N^O^o

00

creu

re• ooo00cu reE U

II C

Eoo

• •* ,p_oo ooCU O•r- TJTJ

IIII

TJ a« -Q

214

215

duir aproximadament al cap d'un mes de tractament amb iproniazida,

aquest no s'aturà. En la necropsia es va detectar una atròfia aguda

del fetge amb necrosi important del parènquima hepàtic.

En una dona de 32 anys, amb artritis reumatoide, el fàrmac sospitós

de produir la necrosi hepàtica submassiva i l'aplàsia medul.lar mor-

tal és Vaurotioglucosa. Aquesta pacient també havia continuat el

tractament durant 3 mesos més un cop iniciat el quadre. La notifi-

cació correspon a una publicació a la revista "Gastroenterología y

Hepatología" (Sanchís Closa et al., 1983).

En un cas hi està implicat l'anestèsic halotà. Es tracta d'un home de

62 anys que en va rebre una dosi única. Al cap de 9 dies va aparèixer

febre, que va precedir l'aparició de la ictericia i de l'hepatitis.

El quadre va evolucionar a insuficiència hepàtica i el pacient va mo-

rir 17 dies després de l'inici de la RAH. No es va disposar d'infor-

mació sobre exposicions prèvies a Thalotà.

Un altre cas fa referència a una dona de 64 anys que havia pres entre

20 i 40 mg al dia de piroxicam durant un mes per a un dolor articu-

lar. Al cap d'aquest temps va aparèixer ictericia amb alteració dels

enzims hepàtics, eosinofília i erupció cutània. La serologia al virus

de l'hepatitis B, així com al citomegalovirus i al virus d'Epstein-

Barr eren negatives però en l'ecografia es va detectar una litiasi ve

sicular i el diagnòstic es va orientar cap a una colestasi d'origen

216

extrahepàtic. Es va intervenir quirúrgicament i en l'anestèsia va re

bre isofluorà. Només es va trobar un petit calcul vesicular i la co-

langiografia preoperatoria va ser normal. En el postoperatori immé-

diat va aparèixer ascites i una síndrome hepatorenal mortal. La mort

es va produir als 53 dies després de l'inici del quadre. En la biòp-

sia postmortem hi havia una necrosi hepàtica submassiva.

En un altre cas Tazatioprina va ser la possible causant d'una hepi

titis colestàsica que va aparèixer al cap de 7 mesos de tractament i

va evolucionar a insuficiencia hepàtica mortal en 4 mesos. En la biòp.

sia hi havia colestasi, fibrosi i zones de necrosi. Aquesta notifica-

ció procedeix d'una publicació a la "Revista Española de Enfermedades

del Aparato Digestivo" (García Buey et al., 1988).

Un altre cas feia referència a un home de 57 anys que va rebre amio-

diaquina (200 mg al dia) per a tractar un lupus discoide. Al cap

d'uns tres mesos va aparèixer l'hepatitis tòxica -de tipus mixt se-

gons la biòpsia practicada- que es va tractar amb prednisona i vita

mina K. Es va produir una milloria clínica i biològica i un posterior

empitjorament de la RAH, amb l'aparició d'una pneumònia i xoc sèptic.

La mort es va produir 81 dies després de l'inici de la RAH. En aquest

cas malgrat que la RAH havia contribuït al desenllaç, no podem assegü

rar que l'únic responsable hagués estat Tamodiaquina.

Finalment, s'inclou un cas amb unes característiques especials. Es

217

tracta d'un home de 60 anys al quai per a unes cremades se li va apli

car una pomada tòpica de sulfadiazina argéntica que contenia dietilen

glicol corn a excipient. Al cap de 4 dies va iniciar un quadre d'insu-

ficiència renal, amaurosi fugaç i acidosi metabòlica, amb alteració

de la funció hepàtica. Aquest quadre va empitjorar malgrat la retira-

da del preparat i les mesures de suport aplicades. El pacient va mo-

rir al cap d'una setmana per insuficiència renal aguda, bé que la

funció hepàtica es va mantenir alterada. Així, en aquest pacient la

causa de la mort no és la RAH. D'altra banda, el principal responsa-

ble del quadre que va presentar el pacient és el dietilenglicol.

4.1.3. Grups farmacologies implicats en les RAH

Malgrat que es va disposar d'un protocol de recollida de dades sobre

els pacients afectats, no ha estat possible realitzar una anamnesi

farmacològica homogènia i exhaustiva a cadascun d'ells i per tant pç)

den mancar alguns fàrmacs com per exemple els presos per automedica-

ció, així com les plantes medicinals.

Del total de les 211 notificacions, en 94 (44,5%) hi constava que el

pacient havia pres només una especialitat; en 43 (20,4%) dues; en 32

(15,2%) tres; en 21 notificacions (10,0%) hi constaven quatre espe-

cialitats; en 10 (4,7%) cinc; en altres 10 (4,7%) sis i finalment hi

218

ha el cas d'un pacient (0,5%) que havia pres vuit fàrmacs diferents.

Pel que fa al nombre d'especialitats sospitoses d'haver produït la

RAH, en 166 notificacions (78,7%) només s'ha considerat una especial!

tat implicada. En 16 d'aquestes el preparat relacionat amb la RAH era

una combinació a dosis fixes de diferents principis actius, per exem-

ple els contraceptius orals i el Rifinah® (combinació a dosis fixes

de rifampicina i isoniazida). En 27 (12,8%) notificacions hi havia

dues especialitats implicades. Només en 4 d'aquests casos Tespeciali

tat era una associació de dos o més principis actius. En 13 notifica-

cions (6,2%) es va considerar que la RAH havia estat produïda per una

interacció entre dos fàrmacs. En 10 casos la interacció va ser d'iso-

niazida amb rifampicina.

En 4 notificacions (1,9%) hi havia 3 possibles fàrmacs relacionats

amb la producció de la RAM i en una notificació (0,5%) n'hi havia 4.

A la figura 8 es presenta la comparació dels grups de fàrmacs sospi-

tosos d'haver produït les RAH respecte a la dels grups farmacologies

implicats en la resta de reaccions adverses segons la classificació

de la EPhMRA.

Els dos grups farmacologies que aporten un nombre més elevat de noti-

ficacions, tant de RAH com de la resta, són els antiinfecciosos, va-

cunes i antiparasitaris (grups J i P), i analgèsics, antiinflámate-

219

LO

N

A

\

j

i

n

jy

^

|

\

v

-

N

L,Jv Bv BA In B\\

^_1_Í_1JI

;Ltfi^ m

CO

O

LOC\J

0CM

LO

*~

0

LO

r-i

LUCO

"cd

"o•4—>

COücdE

I<OCcoOcöE,cd

Hl

cu(JCUo.l/l

OIT3

inCO

•r~O

<ÖO

"ñ.E

inO

O)o'oo«

03S-

tnO.3

C7)

COocoo"oÜCD

5<

LU

<

CO

"55/®U)COc

CO £- jQ X Q. CO

E 7^ CD __: CO "oCJ /— -p r- S-i.

O T 3 ,_o o z: o pn "P CD 'P '°- -ço 5> 5 -

O "D D) g

9- Q- o. co< < < (73

- O< E ü c

E

<S) t/1-o c

o»o •<-•r- O

3 OJ3 -i-

i/i O

QOI

1 TJ

roo

3cn

ro

220

ris i antireumàtics (grups M i N02).

Pel que fa al tercer grup, es presenten diferències. En el context de

les RAH, aquest correspon al dels psicofàrmacs (grups N05, N06 i N07)

mentre que en la resta el tercer lloc l'ocupa el grup de fàrmacs ac-

tiu sobre l'aparell càrdio-vascular (grup C), la proporció del qual

és de més del doble que entre els sospitosos de produir RAH. El grup

de fàrmacs antigripal s, antitussígens i antiasmàtics (grup R) aporta

un percentatge baix de RAH (3,4%) en comparació amb el nombre d'El

que representa en la resta de les reaccions adverses notificades.

A la figura 9 es presenta la distribució dels grups terapèutics impli

cats en les RAH segons la classificació de la EPhMRA. Les figures 10

a 22 corresponen al perfil de RA per a cadascun dels diferents grups

terapèutics. La proporció de RAH més elevada correspon als grups d'an

tiepilèptics (on representa un 5,4%) (vegeu la figura 17), antiinfec-

ciosos i vacunes (amb un 5%) (vegeu la figura 10) i psicofàrmacs (amb

un 4,9%) (vegeu la figura 12). En els grups d'anestèsics i citostà-

tics (vegeu les figures 19 i 21) també s'hi troba una proporció de

RAH elevada -al voltant del 7%- però en ambdós grups el nombre de no-

tificacions és baix. El grup farmacològic amb un percentatge menor de

RAH és el d'antigripal s, antitussígens i antiasmàtics, amb un 0,8%

(vegeu la figura 18).

La taula 33 mostra la distribució dels diferents grups farmacologies

221

Eo>co>

!*oo>c ,_K) [O

"

i

c<DO>

<D

OntoCDE

_o

KJ

—•ü

'toCi.O)

-C

to(D

OI>-at]10co

"r*UoroO)S-

(U

cO)

o

"o.E

(/io

C)«ooo<TJ

IÓ

l/ld.3

O)

(UT3

O

i.4J(/)

Q

(Oí.

cn

«ta:s:n.Lü

O)-aooroU

toLO

IÓCocriOito

222

o^f-

lOCO

oCO

lOCM

OCM

LO

O

LO

O

COoX(DCCCÖ

^ <ü_Q.

ü

CO

.

ä l S.^o üwCD

tuc

o(O

I/)o</>o

•r~oo<L)t(-c

-oc.3i-ü>

Oí-o

oíV»

-o(O

toco

*1—

uu(OO)s_

O)-o

s_(U(X

o1—I

(O

3C7Î

223

co

oCO

IÓCM

OCM

1C

LO

o3

•4—*

CO00)

T— «vj

d<

COox0ccCO

"0Q_

E w

o co/o œ-i-- Crj 0co o

CLZCO

üco

co

i_o

Q.CO

Œ

coD

"DJ'

Hem

ato

»-"5oCO

Cà

rdio

-

co " co

g. c g.

5 ^ 5'Œ CL Q.3 < 0CJ X

Irtre•oii-o

W)<D

OC

1/1•r—S-o

-4-»(O

crö

too

•r»in

KUO"

<oG(O

V)

(U•oV)(U</>i-

Co

•r~UO(OÖls-O)

T3

S_

•r*u_

224

LOCO

OCO

LO(M

OCM

LO

O

LO

autò

nom

CLzCO

ü-z.CO

làtr

ique

s

DCJ"coCL

anne

xos

—"öSCL

D CO

"co ^0 0g> c

Q_

pàtiq

ues

rodu

ctor

0 Q.

Q.<

lògi

ques

o

e0x

Z)ü03

1O

CO0

uto

HO

Oo

•r"(/>Q.

10(U

O)iní.

T3to

ooo(OO)s_

<uT3

(UQ_

CM

s_3

225

£ — cöc "w "5S 0> °

ço >Q. L

Q- < =6i güzço

x D X

— "5 — Q- o= Œ - Q g - S ^® 'Eo 2 rF E

u_ Q_ 0 "-1- 0 ço

s-10

=]o(/I(O>Io-o«oo

(Ui-roC-to

(U

-QO

t/13

•r—-(->O»O

inU(O

S-«o

in

O)-o

d)ini.O)>-otainco•^oo10a>í-O)-o

S-cuo.inT—I

<o=Jen

O

226

oCO

oCM

o

o

Eoc/o15CO

CLZCO

ü—7¿i-CO

CO 13 CO

x "•£ 2g 0 CD

C — CDCO "O o

— Q.= <CDQ.

ço®

.?-4-J

•caup-"çoQ_

x~O

c

IDCO

•4— '

©

CO ~ CO5^ ca ®ö" — ö".«_ ^ -.n D <o^ CL o.5 < CDço XeQ)X

ço.ï

ScO

"o.CO®

d)O)

•o

(Us-(0ca-ra

oiS-

JDO

t/)3

U(O

oto

HO

-a10(UooS-O)>-ore

co

•I—oo10Ü)s-

O)-o

S-aia.i

fOS-3O)

227

W 13 FO -z: nx co ^0 CD ,Q

O} i 'C — -3ca "O ro

— o. —

^ < £°- Io

_ .5 1 O Q . 0 0CT o -g o -a xw "E E 0 c»°- g ® < Ö

S-roc

•r~S-3

O4J

C«Uer.

(Us_íOc.«tí

(VS-J2Ol/l

I/)

u(O

oE

iro

V)

QJ

COO)l/>S-(1)>-o«o

10cooo«oo>s-O)-o

s-Olo.I

fOs_=soí

228

OCO

LOCM

OC\J

1/1o

/CU

OCLO

.4-1(OItoc«oO)s_

XD

t/¡

O)

oíS-J3O

103

«^"4->UrtJ

toO

J•ooí<u10s_(U>-o

toco•^oueaO)S-

o>T3

s_<uQ_

I

cnG(O

<u toS-3 10cn

229

Fi_0c:/o

cd

ü_— r¿L

CO

ü-7¿L.

CO

CO0x0cccO

"0CL

Z5

-*— 'ço0O>

T3

Q.

ÇO0

cr

'"ço

"zïcr"çoCL

ço0

CJ

/oo"çoE

X

çoca

c0

CO CO

1 Iço ,"£3

"0 TT3

0)

0

ço0v_

cav_

"o.ço0

ço

^

C/)O

»r—4->n.

/cu

C-GJ

•r~-t->C(O

d)•oIÓcul/ls_cu>-a(O

co

•F—oomcui.cu

T3

cuo.

I

roS-3

230

W7A MA um

LOço

oço

LOCM

OCM

LO

O

LO

O

CO 13 FO ~¿Z Q>< W ri

c S s^^

CO "Ci rr(

0Q_

ü

Zço

{J nr

S

l/lu

naEin10

•r—-UCió

incoíen

«r—t/)i/i3

c.OS

intoCL• ·S-en

c«o

V)ofO

T3

l/lO)ini.a>>

T3<O

inco

•p*uo(O(U

(U-a

s.OJ

CL

l

oö1—l

(Os_Z3Öl

231

t/iU•r-in

«U

cucIÓ

inO)

T3

(Utoi.QJ>

-O(o

Couo(C(U

O)-o

s_(Uu.I

CTlï—I

roí.

O

232

oco

oCM

inex

os

i_ca—~~~0

i cac

i ó

Q.cac-3

k_ooc0

oo

çoÇOl_

0c0o

13

0O)bÜ." 4 ,

Eoco4— t

caP.—7

ço0D

-*— '

Q.0i

i_cai_3

Q.<

ca3

ÇO

§1oÏ5

ço

-*— '

<

ü- a.:2'ço0

çoüz:ço

ü

t/1o

•r-cn'O'o+J«a

(UT3

i/)u

«o»4-

t/!

t/iaiini-<u

T3«O

VICo

Ucacu

uT3

S-OIa.ioCXJ

«o3

233

oCO

oCM

u

«a

t/io•u

•r—u

O)•ot/lO)t/)i-U)>•a<o

co

•r~OU(Oai

ö" 0 ,Q O" o CD T" 'O D ^•Q, o> ±- ~+- in c ^ -j± -o "»-/ n - R ^ ' t Ö c ö C D n * ^— u C Ö Q . > ( r j Q.-Í: î - : 5

^ ^ ü - - 1 - ^ S 2 . 9 "t "7 H rr r^ w0 ^5 <ö 3" CLX . ü ^

üZCD

O)T3

Í.0)a.i

T-S

CM

ÍOU3cn

234

•M•r-+JC03co

cor—IV-o

COEíOCI

íO

ço

O)S-

_OOCO

CO3

COU(O

teati-

to

d)-oco

to

-o<acocouorocu

oí•o

_CO __ CO ^ -^ ü

® •*-• CO-a -5 <= Q- 0a, o. d | =O :2

"co üCD Z-J co

rr--wCL

S-OJo.t

CMOJ

ra3en

235

Taula 33.- Grups terapèutics implicats en les RAH segons la classifi-

cació de la EPhMRA. Distribució segons l'edat.

0

n

Anti infecciosos 20

Analgèsics iAINE 5

Psicofàrmacs 3

Aparellcàrdio-vascular -

Aparelldigestiu 1

Apare! 1gènito-urinari 4

Sang i òrg hem

Antiepilèptics 3

Aparellrespiratori

Anestèsics

Dermatologies

Citostàtics

Altres 1

Total 37

a 25

(*)

(54,1)

(13,5)

(8,1)

-

(2,7)

(10,8)

-

(8,1)

-

-

-

-

(2,7)

(100)

26 a 45

n

24

12

10

1

8

7

-

1

2

-

-

1

4

70

W

(34,

(17,

(4,

d,

(H,

(10,

-

(1,

(2,

-

-

(1,

(5,

3)

1)

3)

4)

4)

0)

4)

9)

4)

7)

(100)

46

n

15

12

10

6

5

1

5

7

4

4

2

-

7

78

a 65

(%

(19,

(15,

(12,

(7,

(6,

d,

(6,

(9,

(5,

(5,

(2,

-

(9,

-)

2)

4)

8)

7)

4)

3)

4)

0)

1)

D

6)

0)

(100)

>

n

24

7

6

13

2

2

7

-

3

1

1

-

5

71

66

(%)

(33,8)

(9,9)

(8,5)

(18,3)

(2,8)

(2,8)

(9,9)

-

(4,2)

(1,4)

(1,4)

-

(7,0)

(100)

total

n

83

36

29

20

16

14

12

11

9

5

3

1

17

256*

(%)

(32,4)

(14,0)

(11,3)

(7,8)

(6,2)

(5,5)

(4,7)

(4,3)

(3,5)

(2,0)

(1,2)

(0,4)

(6,6)

(100)

* En 5 notificacions (amb 7 fàrmacs sospitosos) no hi consta l'edat del pa-cient.

236

implicats en les RAH segons l'edat. El nombre total de medicaments és

superior al nombre de notificacions perquè algunes d'elles contenen

més d'un fàrmac sospitós o es considera que l'efecte indesitjable ha

estat produït per una interacció farmacològica. El fet que per a la

major part dels grups el nombre de fàrmacs sigui baix i que a més no

es disposi del denominador de consum (nombre de prescripcions o de

DDDs), fa difícil la interpretació de la taula. La major proporció

(54,1%) de RAH per fàrmacs antiinfecciosos es troba en el grup d'e-

dats compreses entre els O i els 25 anys, mentre que la major pro-

porció de RAH per fàrmacs del grup de càrdio-vascular (18,3%) cor-

respon al grup d'edat de més de 65 anys.

A la taula 34 es descriu la distribució dels diferents grups tera-

pèutics segons la classificació de la EPhMRA en funció del sexe.

Entre les dones els grups de fàrmacs actius sobre l'aparell càrdio-

vascular i de psicofàrmacs representen una proporció d'aproximadament

el doble respecte als homes. En aquests la proporció de fàrmacs del

grup de digestiu i metabolisme és 3,4 vegades superior.

A la taula 35 s'indiquen els grups de medicaments implicats en les

RAH, distribuïts segons la gravetat de les mateixes. Sembla que els

antiinflamatoris, analgèsics no narcòtics i antigotosos produeixen

RAH més greus, al contrari del que succeeix amb els fàrmacs actius

sobre l'aparell càrdio-vascular, per als quals la proporció de RAH

lleus i moderades representa el 95%. Entre els psicofàrmacs la pro-

237

Taula 34.- Grups terapèutics implicats en les RAH segons la classifi-

cació de la EPhMRA. Distribució segons el sexe.

homes

Anti infecciosos

Analgèsics iAINE

Psicofàrmacs

Apare! 1càrdio-vascular

Apare! 1digestiu

Aparellgènito-urinari

Sang i òrg hem

Antiepilèptics

Aparellrespiratori

Anestèsics

Dermatologies

Citostàtics

Altres

Total

n

44

15

10

6

12

5

6

7

2

2

3

-

11

123

(%)

(35,8)

(12,2)

(8,1)

(4,9)

(9,8)

(4,1)

(4,9)

(5,7)

(1,6)

(1,6)

(2,4)

-

(8,9)

(100)

dones

n

42

21

19

15

4

9

6

4

7

3

-

1

6

137

(%)

(30,7)

(15,3)

(13,9)

(10,9)

(2,9)

(6,6)

(4,4)

(2,9)

(5,1)

(2,2)

-

(0,7)

(4,4)

(100)

total

n

86

36

29

21

16

14

12

11

9

5

3

1

17

260*

(%)

(33,0)

(13,8)

(11,1)

(8,0)

(6,2)

(5,4)

(4,6)

(4,2)

(3,5)

(1,9)

(1,2)

(0,4)

(6,6)

(100)

* No consta el sexe d'un pacient que ha pres 3 fàrmacs implicats enla RAH.

toc0en0)to'0•»—u

-Q

T+Jto

O

•<C

§§

Q.LU

re

•o«o•r-(_)

U•*-

•p—

toreure

***•

toCQenQ)toz

toO)

cOi

LO^¿reu

CLE

'<~~toU+j3

fQ)CLres-0)+J

toCL3S-

+Ji re

in o)co >

rere J-

r— enre re| >

S're4->oj

c

,_^ç

to •— *

«4-J

OE c

^-x*— •»

to-3OIS-cn

c

.•••x

*" $1T310•w

(U•OOE c

»— .,vi*

to *****3QJ

•—C

Ool—l*•""

en00

•—i-,i—i

1-1

•<*•CM***í%™x

r— 1

l—l

•— »in».00VO

|H4

VO

^— 0

«t

001—4

*— '

VOl—l

toO)c3U«^• »

tooto0•r"Uu(U

c. v

•r»•MC«t

O0

VOco

vo*•*in

CM

*4-

cn»—4«—«^

t-~

*-1—4

*hmmml

VO

CMCM

*****en

et

coI"H«

in

too•r—4^

-Ou5^recoctou-i- LUtO -Z.

cn^Cf-m.

re •--c

<C

Oo

CMCM

^«^

CO

1—4

cool—l~_^

co

,_^CM

«hinin

vo1—4

***• *O

*,i— 4

CO

en

toureE

*reit_outoQ.

OO

•— iCM

1

1

00

^>.

1—4

-—*.«d-

*— ir-.

in1—4

_-^

00

coCM

in

refmm.

3

Utore*ptio•5V-

*reu•

CL«t

Oo

VOl—l

1

1

00

001—4-,_lll~

CO

*~~*m•»CMVO

Ol—l

•»•K

000,

CQ•— i*~^

co

3•4.JtoO)en

'*—"O

•Q.«£

OO

^4>

1—4

1

1

^J-

r—lCM

CO

_^VO

00t»-

,••1

I— 1

1

1

• »í.recu3iO

•P"c

•O)en•

CL<C

0 0o o

CM i—iv— 1 1—4

1 1

1 1

coi ••

CM

1 CO

^^ «« .r-. c*.

•« ««-1 CM

*-r t~-

m oo

t**^co

•» 100in*"*

r~- i

E toOJ Uf~ ****

4Jen CLf- ^QJ

-O i—•r—

•r* r^QJ

en '**•c *->íO Cco «t

oo

en

i

i

i—i1—4

l—l- ~

1—4

-p_>-

F-.».

VOVO

VO

•"xCM

«k

CMCM*~*

CM

•r—S-o4.Jres-

• r>*

O.(/>O)L.

«CL«C

oo

m

o«^

os.

CM

O

Ovo

co

i

i

i

i

tou

•^*to.0)4^toO)C<c

o oO r-l

r- 1 COCM VO

CM

o" óo"*v «-

Ch cor™-< ^*^

í- o1—4

CO1 -

col—l^ -•

i inco

~-+ *-*..cn in» ».•-41 CO

vo vo

co r-.•—> vo

1—4

Ull ^ ^— t.

O í-v ••

cn cn«PH 1—4•»»• «««•

^ 1—4m

tO r—•r- reS- -Mre o>• h-

238

239

porció de RAH lleus és elevada, a expenses de les reaccions adverses

de gravetat moderada. Pel que fa als anestèsics, malgrat que hi ha

només 5 notificacions, totes elles són greus o mortals.

No s'han trobat diferències estadísticament significatives entre la

gravetat de les notificacions de RAH i el nombre de fàrmacs presos.

Tampoc no s'ha vist que el nombre de medicaments que rebia aquest

grup de pacients estudiats augmentés amb l'edat.

4.2. PATRÓ CLÍNIC DE LES RAH

Tenint en compte les característiques dels diferents tipus de lesió

hepàtica descrits en la Introducció (vegeu les taules 12 a 15) i els

criteris definits en l'apartat de Pacients, material i mètodes, 155

notificacions (73,1%) s'han pogut qualificar de lesions hepàtiques

agudes, 4 (1,9%) corresponen a hepatitis granulomatoses, 5 (2,3%)

s'han catalogat com a cròniques, 9 notificacions (4,2%) corresponen a

tumors hepàtics i 2 (0,9%) són alteracions de caire vascular. En un

d'aquests casos la lesió va associada a un adenoma hepàtic. A més,

s'ha notificat la sospita d'un pacient que va desenvolupar una hepa-

titis vírica de tipus B relacionada amb la vacuna amb virus inactivat

d'aquest tipus d'hepatitis. Un altre cas correspon a una síndrome de

Reye per acetilsalicilat de lisina, i en tres notificacions (1,4%) hi

240

consta una lesió en vidre esmerilat en la biòpsia, relacionada amb la

ingesta de cianamida i sense simptomatologia clínica aparent (vegeu

la taula 36).

En 32 notificacions (15,1%) no s'ha pogut establir el tipus de lesió

i les RAH han quedat qualificades com a hepatitis sense especificar.

4.2.1. Lesions agudes

Aproximadament una tercera part de les lesions agudes són quadres

d'hepatitis colestàsica. La resta es reparteix entre els quadres ci-

to! ítics, els mixtos i les alteracions dels enzims hepàtics en propor

cions semblants (vegeu la taula 36). La taula 37 mostra la distribu-

ció dels quadres aguts segons els principals grups terapèutics impli-

cats. Per a alguns grups terapèutics els nombres són molt baixos i

per tant molt inestables. No obstant, sembla que el grup d'analgèsics

i antiinflamatoris produeix quadres colestàsics amb més freqüència

que els altres grups, probablement a expenses de Tal .lopurinol.

241

Taula 36.- Patró de les reaccions adverses hepàtiques.

tipus

lesions hepàtiques agudes

h. colestàsicah. citolíticah. mixtaalteracions dels

enzims hepàtics

total

hepatitis granulomatosa

n

513435

35

155

4

% subtotal

(32,9)(21,9)(22,6)

(22,6)

(100)

(100)

lesions hepàtiques cròniques

HCAcirrosi hepàticaaltres

total

tumors hepàtics

adenoma benigneangiosarcoma i

colangiocarcinomahemangionasense catalogar

total

212

5

5

211

9

(40,0)(20,0)(40,0)

(100)

(55,5)

(22,2)(11,1)(11,1)

(100)

n % total

155 (73,1)

4 (1,9)

5 (2,3)

9 (4,2)

(continua)

242

Taula 36.- (Continuació)

tipus

lesions vasculars

hematomapeliosi hepàtica

total

altres

hepatitis senseespecificar

total

n

11

2

5

32

212a

% subtotal n

2

(50,0)(50,0)

(100)

(100) 5

(100) 32

212a

% total

(0,9)

(2,4)

(15,1)

(100)

En un cas es presenta un adenoma hepàtic junt amb peliosi hepàtica.

COQ.3S-D>

COr—roQ.

OC•^s_0.

CO

0)

COco01cuCO

COo>-ÜCnro

COO)^7cr

-4->•roo.<1)

_eCOc0•^coO)

^~"

0)•O

CO30.

* ». %

•*

CO•2ccuim

0)<4-•r—-D

CO

'eü•o

•a•O•i— COU •*->3 ni-Q U•f* * ™

fc. r—•M Q-CO E

Oco

i U

r-~ •*->CO 3

-CUro ex

r— CO3 i-ro O>

t— •+->

034->O^J

coU•^•(->^roQ.0)

-C

co

•r™NCQJ

*•<->m

ro4->X

"i

-C

roU•^4-J*r-

"0•(->

O

J=

roU•r-CO

•ro-t->co(U

'SU

•J=

•s^0^

C

^^s?

c

^^a5

c

*•«•*

s«

c

^^a?

c

00 CO in ID CM 00

?••• in r- 1 r~- to coOO i— i •— l • — • «~* «-• s-< '

CT> CM «3- IO CO OOr*. co CM i— i <— i

oo o CM o in en«e- co in co 10 oco «— i •— i •— « •— ' •— i

ID 10 r>- to co int— <

VO CM CO IÓ í-

cn 10 oo •«*• oOO -' • — • i— 1 •— (

o co *r t^ in i

^m^ ^ * "-k ^^ ^**

cn oo ««r •— i CMI--T o o CM «*•^J- CM •— l • «

* " *

co o in i— < CM iCM i— l

f-i *r cn o in int— i rjt •— i co *í- •<*•CO r-t *-> •*-* • — • — •«WM* **^ +~^

•-I CO 00 CM CO COCM •— 1

L.UJ ro

•r~ 2Í r^"— > 3

co «C uO co Eco O ••- ro COO C co > 3 J=

•r- CO U 1 ••-U co O ro O •*-> O>U to U ••- E -f- co S-0) d) -t- 4-> i- T3 Q) ,ou- c co .0 -ro v. cnC 3 -Cu U >*- <ro -i- -i-•i- o o> i- o o x>•r— ro ^~" ro o Oi*J > ro C -i- • • CC C co Q. CX ro«t «C O. <C <£ (/>

,_^ro3CZ

•f—-t->C0o

243

•»"•u«93C

C00

1

f-.roOS

3(O

t—

rO

0

^

c

s he

pàtic

s

E

NICcu

Jm

S

c

«3

x'1

-C

u•r—

*ö

u

-C

s

c

s

c

rau

•«J

a>

u

x:

í?

c

ro *»• o**• CM i— i O«— • *— .—i O

*~* 1— t

<j> m ro enCM O

CM

CM í»T o- i - O

CM »í- •-«

i— 1 I CM l£>

CM •— 1 í- O« o

VO CM CM i—l

ro i-« v0 oo«a-

CM CM CM O« o

CM ro CM 00

in in ^- o„ o

^- «— i CTl •— •

*- — ' C. ^

ro «-i ro f--i-i vo

•r~10 i.U 0•r- 4->

a. ur— O-•r" t/ïCL CUO) i. l/> 1

ZJ • S- -t->C CX ro O<t «t :> H-

ni c

«-i -=CU C -oCX *

uj 'cu

•— • cu

"» b. •*-"r- O> 0CU Q.•o ' —

3"4-> 'Gi- "j nC" *-* <J

i—í- 51°* '<s> '£>c <£ o03 «J c

-o'" xi — C .,_o •" cu

"*" V» *°as

"v> 0- §

CU T" CZU ^™ CU

°"2O J° 4Jns ^ <«NI •'T Urg O. .r-

"c a! 'S.cu *- E

^üt *f"~

'«'o» ol_ «J g «0) g- J-^0CX " *<O

- 5l 0cu-— «J*•* cu "*Q_ O -Q 5*-

u-g C"oUJ *^

42 u ¿uCU E -2 -QJ-S J5 0-5^• »r- Xu cu i4_ a>n, -o .^*

° M *"* "~"iHc § cu1,1 o w»o ••" in 'vj o m i-^ u ^2

°iE w"i-,2 *J • Q °

O «/> Q. V)

oi C 0 v)C "* Q) "*->g LO 4J 2. Qen eu -o j_ o.oo "o x» <_> o

<D J3

244

245

4.2.1.1._Hepatitis_colestaii flues

Tal com s'ha esmentat anteriorment, els 51 episodis d'hepatitis

colestàsiques constitueixen un 33% del total de notificacions de

lesions hepàtiques agudes i un 24% del total de les de RAH. D'aques

tes, cinc són colestasis pures (1 per al .lopurinol, 1 per cianamida,

1 per diclofenac, 1 per propionat d'eritromicina, 1 per metiltestos-

terona i enantat de testosterona) i dues són dissociades (per carbama

zepina i amfotericina B) sense que es pugui parlar d'hepatitis granu-

lomatosa.

El grup farmacològic implicat en primer lloc és el d'antiinfecciosos

i vacunes amb 17 notificacions i 21 fàrmacs sospitosos (un 31,3% del

total de fàrmacs implicats en aquests tipus de lesió). Destaca la

combinació d'isoniazida amb rifampicina (4 notificacions), el ketoco-

nazol (4 notificacions), el cotrimoxazol (5 notificacions) i les di-

ferents sals d'eritromicina (3 notificacions). La notificació restant

correspon a 1'amfotericina B. Segueix després el grup d'antiinflama-

toris no esteroïdals, analgèsics no narcòtics i antigotosos, amb 12

notificacions i 13 fàrmacs implicats (19,4% del total de fàrmacs). En

4 d'aquestes el fàrmac sospitós va ser Tal.lopurinol, en 2 el piro-

xicam, en 2 el paracetamol ( en un cas junt amb l'àcid acetilsalicí-

lic), en 2 el diclofenac i en 2 el naproxè.

El tercer grup farmacològic implicat en quadres d'hepatitis colestà-

246

sica correspon al dels psicofàrmacs, amb 6 notificacions i 8 fàrmacs

sospitosos (11,9%): 2 per levomepromazina (una d'elles junt amb ami-

triptilina), una per amineptina, una per Largatrex® (associació de

clorpormazina, trihexifenidil i heptaminol), una per imipramina i la

darrera per Tropargal® (nortriptilina i diazepam).

La mitjana (±DE) del període d'inducció dels quadres d'hepatitis

colestàsica és de 29,4 ± 41,3 dies (min=<l; màx=184) (mediana=14,5) i

la de la recuperació és de 32,7 ± 28,8 dies (min=l; màx=115) (media-

na=29; mode=13). En un 36% dels pacients el quadre va aparèixer en la

primera setmana de tractament; en un 22% entre la segona i la terce-

a; un 16% en la quarta i la resta (26%) després d'un mes de tracta-

ment.

Al voltant d'un 40% dels pacients es van recuperar en les dues prime-

res setmanes després de la retirada del tractament; aproximadament un

15% en la quarta setama i gairebé un 45% més enllà del mes.

En 11 notificacions (21,6%) la RAH es va presentar associada a mani-

festacions d'hipersensibilitat (eosinofília i/o febre, erupció cutà-

nia, urticària, etc.). En quatre d'aquestes hi havia antibiòtics im-

plicats (dos per ketoconazol, una per propionat d'eritromicina, una

per cotrimoxazol) i en tres antiepilèptics (dos per carbamazepina i

una per fenobarbital). La resta inclou l'al.lopurinol (2 casos), la

cianamida i la d-penicil.lamina.

247

Un 84,3% (43) dels quadres d'hepatitis colestàsica van ser de grave-

tat moderada, 9,8% (5) greus i la resta (5,9%) (3) de caràcter lleu.

No n'hi va haver cap de desenllaç mortal.

4.2.1.2. _He p a ti.tis_cit o 1 ítiqu e s

En 34 notificacions de lesions hepàtiques agudes (21,9%) el quadre va

ser una hepatitis de tipus citotòxic o citolític. Això suposa un 16%

de totes les RAH. El grup farmacològic més implicat també correspon

en primer lloc al dels antiinfecciosos i vacunes amb 14 notificacions

i 23 fàrmacs implicats (47,9% del total de fàrmacs implicats en

aquest tipus de lesió); 8 d'aquests corresponen al grup dels tubercu-

lostàtics -sols o en combinació-. La resta es distribueix en 4 noti-

ficacions, en les quals el fàrmac sospitós era l'eritromicina i en 2

va ser la combinació d'amoxicil.lina amb l'àcid clavulànic.

El segon lloc l'ocupa el grup dels fàrmacs actius sobre l'aparell lo-

comotor amb 7 notificacions que es reparteixen entre 10 fàrmacs dife-

rents (20,8% del total de fàrmacs): bendazac (3 notificacions), indo-

metacina (2 casos), aurotioglucosa, glafenina, paracetamol, piroxicam

i acetilsalicilat de lisina.

El tercer grup en ordre de freqüència és el dels psicofàrmacs, amb 4

248

notificacions i 5 fàrmacs implicats (10,4% del total). Una correspon

a l'amineptina, una a l'iproniazida, una a l'haloperidol i una a la

combinació a dosis fixes de melitracè amb flupentixol (Deanxit®).

La mitjana (±DE) del període d'inducció dels quadres d'hepatitis ci-

tolítica és de 18,4 ± 17,6 dies (mín=<l; màx=60; mediana=15) i la de

la recuperació és de 27,2 ± 22 dies (mín=l; màx=94; mediana=20). En

un 41,4% dels malalts la RAH va aparèixer en la primera setmana de

tractament; en 27,6% entre la segona i la tercera, en un 6,9% en la

quarta i un 24,1% a partir del mes de tractament.

Un 42,8% dels pacients es van recuperar en les dues primeres setma-

nes de la retirada del fàrmac sospitós, un 19% ho van fer durant el

primer mes, i un 38,1% a partir del mes.

Només en dos casos (5,9%) consten manifestacions d'hipersensibilitat.

Els medicaments implicats van ser el triflusal i l'associació de ri-

fampicina amb isoniazida.

Un 58,9% d'aquestes hepatitis (20) van ser de gravetat moderada,

29,4% (10) greus, 8,8% (3) lleus i una mortal (2,9%). En aquesta el

fàrmac implicat va ser l'aurotioglucosa.

249

4.2.i.3._Hepatitis_mixtes

En 35 notificacions (22,6%) es descrivien quadres d'hepatitis de ti-

pus mixt. Això suposa un 16,5% de totes les RAH. El grup farmacològic

més també va ser el d'antiinfecciosos i vacunes amb 14 notificacions

i 19 fàrmacs implicats (39,6 % del total de fàrmacs implicats en

aquests tipus de lesió). Sis van correspondre a les diferents sals i

esters d'eritromicina, 4 a tuberculostàtics (tres. casos són combina-

cions a dosis fixes de 2 ó més fàrmacs), 2 a ketoconazol, una a l'amo

diaquina i una altra a la dapsona.

El segon grup va ser el dels fàrmacs actius sobre l'aparell cardio-

vascular amb 5 notificacions i 7 fàrmacs sospitosos (14,6% del total

de fàrmacs), 4 de les quals corresponen a la metildopa -una d'elles

amb diltiazem i nitroglicerina i.V.- i l'altra a l'aprindina. Seguien

els fàrmacs actius sobre l'aparell digestiu, amb 5 notificacions (3 a

la sulfasalazina, una a la tritiocina i una a la cimetidina). Repre-

senten el 10,4% del total de fàrmacs relacionats amb aquest tipus de

lesió.

La mitjana (±DE) del període d'inducció dels quadres d'hepatitis mix-

ta va ser de 36,4 ± 45,5 dies (mín=l; màx=181; mediana=21; mode= 7),

i la de la recuperació de 28,7 ± 35,5 dies (mín=<l; màx=162). El qua-

dre d'hepatitis mixta va aparèixer en la primera setmana de tracta-

ment en un 25% dels pacients. En un altre 25% es va produir entre la

250

segona i tercera setmana. En el 50% restant el període d'inducció va

ser de més de tres setmanes. Més d'un 50% de pacients es van recupe-

rar durant les dues setmanes següents a la retirada del fàrmac impli-

cat. Gairebé un 20% ho van fer entre la tercera i la quarta setmana i

per a la resta -aproximadament un 30%- la recuperació de l'hepatitis

mixta es va observar a partir del mes.

En 10 notificacions (28,6%) hi constaven signes i símptomes sugges-

tius d'hipersensibilitat. En tres casos el fàrmac sospitós va ser

sulfasalazina i en dos l'eritromicina. La resta de les notificacions

incloia la fenitoïna, la imipramina, el piroxicam amb l'isofluorà, la

dapsona i l'halotà.

La gravetat es va distribuir de la següent manera: 2 (5,7%) van ser

lleus, 26 (74,3%) moderades, 3 (8,6%) greus i 4 (11,4%) mortals (1

per Tazatioprina, una altra per la iproniazida, una pel piroxicam i

la darrera per l'amodiaquina).

4.2.1.4._Alteracions_delI enzims_hepàt jcs.

Trenta-cinc casos es van qualificar com a alteracions dels enzims he-

pàtics (22,6%), un 16,5% del total de RAH, sense que es pogués parlar

d'hepatitis. D'aquests, la majoria (25) eren augments de les transa-

251

minases soles, 5 eren mixtes, en 4 només hi constava un augment de la

fosfatasa alcalina i de la -y-GT, i en un cas només hi havia un aug-

ment aïllat de la -y-GT.

Els grups farmacologies implicats van ser: antiinfecciosos i vacunes

(13 notificacions amb 16 fàrmacs sospitosos) (34,8% del total de fàr-

macs implicats en aquests quadres), càrdio-vascular i analgèsics i

antiinflamatoris amb 6 notificacions -i sis especialitats implica-

des-, psicofàrmacs amb 5 notificacions i 7 fàrmacs sospitosos, i sang

amb 5 notificacions que corresponen a 5 fàrmacs diferents.

Entre els antibiòtics destaquen 3 notificacions relatives a eritromi-

cina, 3 a ketoconazol (una d'elles junt amb ceftazidima), i 3 a iso-

niazida (una d'elles amb rifampicina). La resta es reparteix entre

zidovudina, cefradina i una notificació en la qual s'impliquen tres

antibiòtics diferents (el cloramfenicol, la vancomicina i la bencil-

penicil.lina sódica).

En el grup de fàrmacs actius sobre l'aparell càrdio-vascular s'hi

troben 6 notificacions amb 6 fàrmacs sospitosos (13% del total de

fàrmacs): una per Ameride® -combinació a dosis fixes d'amilorida i

hidroclorotiazida-, una per xipamida, una per diltiazem, una per me

tildopa, una per clortalidona i una per aprindina (junt amb Talpra-

zolam en diferent especialitat).

252

Entre els analgèsics, antiinflamatoris no esteroïdals i altres fàr-

macs actius sobre l'aparell locomotor hi ha 6 notificacions d'alte-

racions dels enzims hepàtics que corresponene a 6 fàrmacs (13% del

total): dues per àcid acetilsalicílic, una per paracetamol, una per

proglumetacina, una per flurbiprofè i en la darrera el fàrmac sos-

pitós és Tal.lopurinol.

En el grup dels psicofàrmacs s'hi troben 5 notificacions amb 7 pos-

sibles fàrmacs implicats (15,2% del total de fàrmacs relacionats amb

alteracions dels enzims hepàtics). Dues s'associen a la maprotilina,

una al Deanxit® (combinació a dosis fixes de melitracè i flupentixol,

ambdós sospitosos), una a l'amitriptilina, una a Talprazolam i una

al clorazepat dipotàssic.

Finalment, en el grup dels fàrmacs actius sobre la sang i òrgans he-

matopoiètics consten 5 notificacions amb 5 fàrmacs sospitosos (10,9%

del total). Aquests són en dos casos el gemfibrozil, en dos més l'he-

parina i en el darrer el fenofibrat.

La mitjana (±DE) del període d'inducció de les alteracions dels en-

zims hepàtics va ser de 55 ± 89,3 dies (mín=<l; màx=344; media-

na=20), i la de la recuperació de 22,8 ± 20,4 dies (mín=<l; màx=96,

mediana=19; mode=31). Aproximadament en una quarta part dels pacients

(26,5%) l'alteració dels enzims hepàtics es va produir durant la pri-

mera setmana de tractament. En un 32,3% s'observà entre la segona i

253

tercera setmana, i al voltant d'un 40% de pacients el període d'indue

ció va ser de més de tres setmanes. Pel que fa a la recuperació en

una proporció important (42%) el quadre va remetre durant les dues

primeres setmanes, en un 29% durant la tercera i la quarta setmana i

en un 29% ho va fer a partir del mes.

Només en un cas (2,8%) la RAH es va acompanyar de manifestacions d'hi

persensibilitat -febre, eosinofília i vasculitis-. El fàrmac possible

ment implicat va ser la fenitoïna junt amb el iotalamat de meglumina.

La gravetat d'aquests quadres va ser en general lleu, excepte en 5 ca

sos, en els quals la RAH es va acompanyar d'altre tipus d'afectació

sistèmica (cutània, hematològica, etc.).

4.2.2. Hepatitis granulomatoses

En quatre notificacions (1,9%) el quadre es va qualificar d'hepatitis

granulomatosa (confirmada per la biòpsia). En dues d'elles el fàrmac

sospitós va ser el cotrimoxazol, en una l'aprindina junt amb l'Ameri-

de® (combinació a dosis fixes d'amilorida i hidroclorotiazida), i en

la darrera s'hi va implicar la metildopa.

Pel que fa al període d'inducció de les hepatitis granulomatoses, no

254

se sap en 2 notificacions, en una altra -per cotrimoxazol- va ser de

2 dies, i en Taltra -per Ameride® i aprindina- va ser de menys d'un

mes.

La durada de la RA només constava en aquestes dues mateixes notifica-

cions i va ser de 6 i 12 dies respectivament. L'altra hepatitis gra-

nulomatosa, per cotrimoxazol, es va recuperar en 22 dies, mentre que

la relacionada amb la metildopa continuava al cap de més d'un mes.

Una hepatitis granulomatosa relacionada amb el cotrimoxazol va cursar

també amb vasculitis de tipus leucocitoclàstic.

Totes elles van ser de gravetat moderada.

4.2.3. Lesions cròniques

En 5 notificacions (2,3%) es feia referència a quadres de lesions

hepàtiques cròniques. En dos pacients es descrivien quadres d'hepa-

titis crònica activa; en un d'ells el fàrmac implicat va ser la fe-

nitoïna i en Taltre la cianamida. En una notificació hi constava una

cirrosi hepàtica possiblement relacionada amb la ingesta crònica de

paracetamol (a més aquest pacient prenia habitualment infusions de

plantes medicinals). En dos casos addicionals referents a lesions he-

255

pàtiques cròniques hi estaven implicats fàrmacs analgèsics i antiin-

flamatoris no esteroïdals. Un corresponia a l'àcid acetilsalicílic i

en 1'altre cas els fàrmacs sospitosos eren el diclofenac, el naproxè,

Tamitriptilina i el diazepam.

En totes aquestes notificacions el període d'inducció va ser llarg.

En una va ser desconegut i en les altres va variar des de 4 mesos (la

que implicava el paracetamol) fins a 16 anys (la que feia referència

a l a fenitoïna).

El període de recuperació era desconegut per a totes elles i la dura-

da de la RAH va ser, per definició, d'un mínim de 6 mesos. En la noti

ficació que implicava la fenitoïna, els autors de la publicació (Rie-

ra Velasco et al., 1986) suggerien un mecanisme d'hipersensibilitat

malgrat que no hi havia manifestacions sitèmiques d'al.èrgia.

En tres casos la gravetat va ser moderada i en dos greu.

4.2.4. Lesions tumorals

Les lesions tumorals recollides representen un 4,2% de les RAH i in-

clouen 4 notificacions d'adenomes hepàtics benignes per contraconcep-

tius orals i un altre per oximetolona. En relació amb aquest fàrmac

256

també es disposa d'una altra notificació de neoplàsia que no es va

poder catalogar (el metge sospitava que es tractava d'un adenoma, un

angioma o bé un hepatocarcinoma). S'han recollit dos casos d'angio-

sarcoma hepàtic i colangiocarcinoma pel contrast radiològic Thoro-

trast® (diòxid de tori) (Bruguera et al., 1985; Gras Borrell et al.,

1985). En una altra notificació el metge descrivia el desenvolupament

d'un hemangioma relacionat amb la ingesta de retino! durant 4 anys.

Pel que fa al període d'inducció de la lesió tumoral en aquests nou

casos, va variar entre 3, 4 i 37 anys. Els dos casos de colangiocar-

cinoma i angiosarcoma van tenir lloc al cap de 25 i 37 anys de l'ex-

posició al contrast radiològic Thorotrast®.

L'aparició d'adenoma hepàtic relacionat amb la ingesta d'hormones

sexuals va variar entre 4 i 16 anys. Excepte els dos casos mortals i

dos més que no s'havien recuperat al cap de 6 o més mesos (hemangioma

i neoplàsia sense especificar), els altres varen ser intervinguts qui

rúrgicament i van presentar una bona evolució.

La gravetat d'aquests quadres va ser moderada, excepte la dels dos

angiosarcomes (mortals) i el quadre tumoral sense catalogar (greu).

257

4.2.5. Lesions vasculars

Pel que fa a les lesions vasculars hepàtiques (0,9%), s'ha recollit

un cas d'hematoma hepàtic per contraceptius orals i una peliosis he-

pàtica -la pacient desenvolupà també un adenoma- també pels mateixos

fàrmacs. Ambdós quadres han estat greus i han aparegut al cap de 8 i

16 anys de tractament respectivament.

4.2.6. Altres lesions hepàtiques

En 32 notificacions (15,1%) s'especificava l'aparició d'una hepatitis

però no hi constaven valors de l'analítica ni la biòpsia; per tant

s'han qualificat com a hepatitis sense especificar. El grup farmaco-

lògic més nombrós en aquest tipus va ser el d'antiinfecciosos, amb 9

notificacions (6 a tuberculostàtics, 2 a eritromicina, una a cloxa-

cil.lina) que suposen un 28% dels fàrmacs implicats en aquests qua-

dres. Segueixen els grups d'analgèsics i psicofàrmacs amb 4 notifica-

cions cadascun (12,5%). Entre els analgèsics s'hi troben tres casos

relacionats amb la ingesta de diclofenac i un amb naproxè. Pel que fa

al dels psicofàrmacs, en 2 notificacions es va implicar la iproniazi-

da, en una l'amineptina i en la darrera el clobazam.

En 6 d'aquestes notificacions (18,8%) es descrivien manifestacions

258

suggestives d'hipersensibilitat. Els fàrmacs que prenien aquests

pacients van ser en 2 casos l'associació de rifampicina amb isonia-

zida, en un sulfasalazina, en un eritromicina, en un fenitoïna i en

un clobazam junt amb Tonopan® (combinació a dosis fixes de propife-

nazona, cafeïna i dihidroergotamina).

Pel que fa a la gravetat, 3 van ser lleus (9,4%), 25 moderades

(78,1%), 3 greus (9,4%) i una mortal (3,1%) (la relacionada amb la

ingesta d'halotà).

4.3. DESCRIPCIÓ DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES DELS FÀRMACS

IMPLICATS

4.3.1. Antiinfecciosos i vacunes

La figura 23 mostra la distribució dels diferents fàrmacs d'aquest

grup segons la classificació de la EPhMRA.

cno

>(O

O

•oona

(Oc

oXoE(O

259

(OC

£o

»ooreo

cooít/1

10o

•o-Q

c(O

cu-oCL3S_O)

<J<o

«o

cOJ

¡SI

•r~Q

I

roOJ

10í.

10o(O

toO)S-

O)>ro

O)"DOc.

a-oí

4->C.

O

C.

ccu

o

a:«t

Ir-

"OoS_n.

O)

ro

too

C-tooto

o:

O«3

t/1

O.•r™U

T— <0 -r-í~O.

to«IIE

i/)O-oOJ-oto(UX

too

"O

co

X)

ooS-OJ

oXD•r-u(Ou

oc<oX

<u

E

cOI

oeno

r— Q.

O)• T3

Ol/l

260

4.3.1-1. -Quadre s_d^h épi t ot ç)xicj.t ¿ t_re l aclonats_amb_les_diferents_sal ¿

i_esters d'eritromic_ina

En el període que comprèn l'estudi s'han rebut 18 notificacions de

possible hepatotoxicitat associada a l'ús d'eritromicina (vuit per

propionat, quatre per etilsuccinat, dues per estol at, tres per es-

tearat i en una es desconeix el tipus de sal implicat) (vegeu figura

24). Dotze procedeixen de Catalunya i la resta de Navarra. La majoria

(9) es varen notificar l'any 1987, cinc Tany 1988, dues l'any 1986 i

les altres dues els anys 1985 i 1984 respectivament.

En 8 casos (44,4%) la relació de causalitat va ser qualificada com a

probable i en la resta (55,5%) com a possible. No obstant, en dos

dels 10 casos del grup de possibles (números 5 i 8), l'aparició d'eo-

sinofília i febre en un d'ells i d'eosinofília sola en Taltre fa

augmentar la sospita de iatrogènia.

Les seves característiques més rellevants s'exposen a la taula 38.

En dos casos (números 2 i 11) es disposa de biòpsia hepàtica compati-

ble amb hepatitis tòxica.

L'edat mitjana (±DE) de tot el grup és de 44,0 ± 20,4 anys (mín*ll;

màx=86). Dotze notificacions (66,7%) corresponen a dones, amb una

edat mitjana (± DE) de 40,7 ± 20,3 anys (mín=ll; màx=67). Les altres

261

IÓo

re coet Oo: ••-

cu

ÇO

03C

o.o

ta_coo

(D

cOI

roO

(Ocu

o

S-OJ

O)-oo•r~o3

-O

,0)XI

03

(/IOfO

/(O

tocuS-

ro

iS-o><O

VJl .

0)

CD

COQ

S-cu-M

CJ

"*"1/1^~<oto

to

cO)S-cu .

»4-•i—

CcuoC-

0«r—O<0o

• r"<4-"f

Oc»oX

"O •!-

CUtocu

fOJ-3O)

(OE

(Oc

ccucu3O"

cuJ-)CL

ccuS-

ccu

tos-O)40toO)

••"

roto

to4_)CCUS-O)n-•^

73

t/)

OJ,w

mtoj¡r~3f**^-1_+Jm^jmj•uX0+Jo+J<üQ.O)

^3(/I,r-73Oto

O.0)

tor~CU

73

to0)

O"

to

£Ol

uCOS_roU

to

COQ.

OC ••t- COs- cO. -F-

u1 "f

Eoo oro J-CO t-

"3 o>ro -h- T3

toCO

u<O>i_cutof^

0

touroES-

»coK-

V)CUS-+J^~

^£

*o•0(OO

•r™73C

I-H

S3Q) •!-

73 0CO <~~>

0) Í. to73 Q) Q)0 0--.-^373I- 0 (U 0)0. S-

ce-0 0|4->i- 4-» t-

4-> «n ofo Cli *^0. 0) X

J= O

«O

73 13 •—O O «0^ • -30»1.73 ••-O) C 73r> . ~_^

«.73

ro• ~ ^3^0 ^D

'to •— i-o re 3Q 73

cn^^

'röOO

•«4-> O>«0 X73 O)LU to

4«>C0)

c u(fl

Q.

ceo**- iCJ S-LU to O

c cre C (—•i- Oom: i0 O ï-

"0 •í- r— to, •to E C •-*

1- ro i—0 0 roZ c vo E

<ocec•

1— ®. O)

^~ 73•^ *^M- S-O O)Q) E •4-' ^C

to•r—4^•r-3O" «OC 73O 3S- D>J3 ro

E

X -f•r— i— 10)

tO CO•^to «Ci- h-O)Q.+-

•^to•

^^/o^J•r*O

CT>r— H

73

csj^^CSJ

,

s:^*^«£>

,_

1 '0|•t— 1 4J4^ • *^ce i — 4-> too> ce ce 4->0) E 0-"-C í- E J2

O O ^n)ro C U J=

•r—D>O ro OO 0 -r- Zr- LU toO O. • toS_ . ,o O) UQ) ce -i- i — T-oo > co ja x

QceC r-

•r- O•— E

• ror— 4->••- 3*4- JDO i—0) re

4-> tO

to•f—4J•f~>

3CT roC 73O 3S- 01J3 ce

00

4J

xi

00

73

^H

^^CM

(/)LU

U.*x^h-ro

CM

i •to re 4-> re d)| tod) E ro +J to 4->Q) 4-» CU •!-to CO ••- *4- O J33 r— i— 3 2: /<O

/re ce JD j=C J3 -^

E U to to u4-9 ro CU 4-> O) ZC O- O) 73QJ tO tO t- -r- •E 4-9 0) ce X re •«O -i- Q. -r- -r- tOf- E ro 3 D> O> ,0 X •• S- 0 -r-

'Cü > -r- O Oir— XS- CU O C O 'OQ. ••- 4-> LU O) S. 4-9

1

ce•^

c'OE

cucCL

r>f^H

.,_«oCO+jtoO)1ou

t H

v

73

£"•in

^••H

ooLU

2-^^^ooco

ro

re> i•^ /CO4-^ *~roO>00) Z •C to

• OCO CQ -r-••-^ XD1> /OO 4->

^— «r™O tOS- < 4->CU Z •'-

OO > -Q

<orec•^

uCO

4^cuEo

73c••",

•4^co73o•r-S- tOCU 'O.4-)

1

•to•P""

/o4-»•r-u

o10

1^ .t H

ooLU

u.^^»

LO

*•

«•—x

ro3c4^cou

"~^

262

^—x•o«Jre3c

coo

1

00rore

"3ror-

COc0

•i—Uro>S-CUco.QO

to0reEJo**-co0)S-

,_•

KO•f—urOO•r"HOc

f-H

»0O) -r--0 0

re --«.CU i- to-o cu cuO CL··-*•- 3 "Oí- 0 v—CU CU0- í-

03•O O|4->I_ 4-> -r-4-> re orO CL 'f™

Cu O) X-c o

4->

O) i-•o o -- .O U to

«f- 3 O)

Q) C "Or\ .p_ -_~

T5

re•r- ro•O T5

•t- «Jco r— i-O «O 3O T3

O)1 —P^rOt/)

^^4_> CUre x.•o cuLU co

f(U

OI "^

c ureex

CUl CO•f- tO 4->

•r-O> O -OS- Z .03jQ .CCU •

«+- ro O•r- Z

-O r—E «r- •ro «4- re •

O -i- CO« C O> OtO -r- O •!-J- co r— X3 0 0 '0O CU i- 4->

1

ro

toro

r—(O CL•r- OC U'0 >,E .30) S-cz cuCL CL

cr>

4^X•p-E

t— (»•-H

-of—if-H

^^CM

1LU

LU

f-H

LO

1.03

0

•ro ••i- COD) (JO *r~

r— XO <OS- 4->O)CO CO

4_2

O 'I-

Z -0

rOC

O)

co

u

t-0)ore

ço•p—4_)•p—3CT roC T3O 3s- o>

X2 ro

0

P-H

•p-

to•p—p^<J•f—u

f^.

-ot>«^^^-

1LU

s:ro

vo

i O•r- 0 Z

S-cu cu •S- GO 03 .

•O > COCU . -r- (J

Cu> rO <4-) *r~•r- ro X

J3 i— O<0E »•- Q) 4->03 M- c

O corO C ro +->CO -r— -r- T-S- co cnj33 O O /roO OJ r—

i

ro•p-C'OE3CUCCL

rof-H

4^X

'i

10

^3

00^^CM

o</>LU

LU

S

r-~

i

l*- re •O -r- COc: en o•r- o ••-to r— XO O 'OCU ï- 4->

cu.ü to toE 4->ro O -r-

Z JDro /ro

• co • :S- ro3 -r- O0 r— Z

i

toro

P^ro o.

•p- oC U

/O >>E s:3d) S-C O)CL CL

0CM

to+J•p»4->roCL0>-C

CM

f—*

•oCMf-H

^S^

CM

O</>LU

LU

r>-VO

00

OZ

• COrO U•r" *t—O Xo /o

p— 4->0J- toO) 4->tO T-

JDO /(OZ f

1

re

c/o 'E3O)cCL

oro

CLCU.c

•N0>

•

4_1r"ro

Of-H

T3

0p-H

^^CM

OcoLU

^u

O

Oï

,

rO^ f

•r— tO4-> Uro -r-o> xcu /oC 4->

ro to•r-* | *C7)*p~O -Q

r— /roO -C

O) OCO Z

i

P_re•

ro U

C. 4->/o toE S-3 CU0) 4->C CZCL·I-

OCM

4^X

•p—

E

0f-H

•or«»^^CM

OCOLU

SE:10oo

o^

-•rO3C•r-1 *Cou

263

^cT•f—orec

coo

1

00ro

re'sra

1—

tOCO

•r—Ure>í-0)00

wf~ô

ure

s->re14-

0)s-

•r"oreu•r-TJcI-H

CU •!-•o o

rO ^^^CU S- to•a cu cu0 CL·i-

«•- 3 "OS- 0 cu cu

CL. S-

ro»O Ol-t->S- *J-r-4-> ro Ore o--r-CL. O) X

J= O•M

CU -r-

O U VIv- 3 CUí- T3 f-cu c -o

Q_ »r— *-**

•b

re•t- reT3 "O

•r- roCO r— J-O ra 3Q T3

o>

r—reoo

4-> CUra x-o cuUJ IÓ

4^ccu

c uR)0.

••H 1 3|re 4-> -i- O •+->•r- re 4-> Z í-i— Dl rO O •

*• *^ cu *" • -"^^CU «4- C E r- n-S- O 0 re • 00

JO C ÇO O E V> CT>O) f- 1C 1- O •— i

14- in > ro o -I-0 -r- C X -

jo o) re to «o •E -r- CS.O 4J I—ro •• OVO O re

ro O -t- LU torO *r-)r— JO 4-> 4->t/> :r- O «--r- Q)i- 3 i- - CU JO3 J- CU ro r— »re O0 0.00 > JO J= 1C

t

i

tv.

.,_

C/1re+Jt/)(U ro

i— S-0 3U CL

inf— 1

• 3

inf*H

^^CM

O.

U_vSs^00ro

,«-H

1

re S- i> O 'O•i- C -t->4^ro O toC7)(_? «4-*CU UJ -i-C JO

'ns > J=f- SDIO O0 Z^~ •r· •O • </l$- CQ i— 0CU OZ rO T-00 > E X

,

W

]•|—

4_)ra

-t-> roço "OO =3S- 0>Q. ra

^>f-H

•P™

ÇO•

f—'O+j•r*0

•-H

1-1

-ot— 1•— 1^^CM

O.

s:*N ^

CMCO

CM•-H

|

-reJZ

0•z.

•

re ••1- </)D> OO T-

i— X0 -Oí- 4->cuto to

4_>

O -r-Z JO

1

re•^

c•oE3cucCL

.aro

to•r-4_>• »^JraCLcu

JZ

to1—1

•omI-H

^în««o

ü.

LL.^x .I-H»— 1

COF-H

0^^

•• 00

ra O•r" »r*D> XO -O

r— 4->0í- tocu -utO -r-

JOO 'TOZ JZ

1

re•

c•oE3cucCL

ojm^

4^

x*E

01—1

•oo^H

v^CM

o.

u.„

10^*"

^fl™<

0^^

•• 00

rO U•r- *r~Oi Xo /o

I— 4->oï- 10CU 4->tO •!-

JOC3 ' oz j=

1

re•r"c'OE3cucCL

0ro

•cu

•tslcu•

4J^_re

oi-H

•ooI-H

^^CM

O-

u_^x^

IÓCM

mI-H

•

re> to•i- 4->4-> -i-rg jo

CU JZCo

ra Z•r—OI • •0 O tor- 0 0O LU -r-$- xCU O 'O00 Z 4->

1

re•^

cE3cucCL

i

>r_tore

4-?tocu

^—0u

1

•omI-H^^_

CM

0-

L·L.^xÔV£>

t£>I-H

/

i ^re3C

4_>

Cou

264

^^«oure3c•t—4->COo

1•

00CO

re3reh-

00eoures-O)co.O0

coureE

/re<4-

00O)i_•M

<

»O•r-Ureu•i—•oc

1—4

«Ocu •^*•o o

re ^vCU S- co•o oí oí0 CL-r-»1-3-0J_ 0^O) O)O- L.

4Jre

»0 0|-»->í- *J-i-+j re ore CL-r-Q- OJ X

j= o4->

»O•r-

01 O -^•O O coO =3 O)

»•- -o ••-J- C -0OI •»- ••»•0-^

•o

^v.re•r- re-o -o

i- 10oo i— S-o re 3Q T3

o

r—reco

•«-> Oíre x•o oíLU CO

+->cO)

W -p-

C 0reCL

1 1re 'Om -*-*U»^™f

0)C CO

+jCO -r-3i _a> .fV«

'»0

.cre••- 0UfZ.0

r*~ • •o re coS- > 0Oí 1— -r-co +j x

recexcu

r— Mo reX Eo reS- -0

oo s-E rere u

re•t—c/oE3O)CCL

OJC\J

4->X•r-E

co•»H

TJ

fH

OJ

Cu

Ll-

OOi— l

f».

<_}•z.

•• COre uOI Xo /oi — +->oS- coO) -(->co -i-

JDo /reZ J=

rec

re re rec s- re c•i- -o re c ••-x re -r- c -i- s-O) C J= •>- CL CU-C :r- C J- re >E o) oí -o u reo -o <4- cu co o.i_ o •<- 14- o re

_Q o "O O> C Q.

re»^c•oE3O)CCL

COl·l·l

•

CLO)

J=

•NI0)

•

+J

^^

ftî

!— «

^^

"O

r^»-H\m•«t-H

Cu

Li-er»m

oo

•

rf

c2re

4->:3•oQfc.

CL

S-o>>re:

•bcoOcoO+j

CLcoOco

coOre

•ret .*^~

reEOU

SI)jare4->

•(->res_oí•o•r"COcoucrej=^CO

•o

.reu•^c

t—u

»o•^ures-0)CL3OO)

C£

.a

•«j ^

^*co

oU

O

II0z• •*

r™0jro0

«•ore

••->coaienc

u

3:0

• 4->rec0

CLO

CL

IICu

• *•4->«C•r-0u3co

r—*f~•MOI

II

oc/>LU

•

••->re^~o4->COa>ni

LU

• *«•4-Jrereai

4-JcoOI

II

(—ooLU

265

266

sis (33,3%) corresponen a homes, amb una edat mitjana (±DE) de 50,8 ±

20,8 anys (inín=32; màx=86). Destaca que les dones són més joves però

no hi ha diferències estadísticament significatives entre els dos

grups.

La dosi diària va variar entre 0,5 i 4 grams (x ± DE = 1,9 ± 0,7

grams; mín=0,5; màx=3) i la durada del tractament entre 8 i 14 dies

(x ± DE = 11,0 ± 4,6 dies; mín=<l; màx=21).

El període d'inducció de la RAH va variar, en la majoria dels pa-

cients, entre 9 i 13,5 dies (x ± DE = 13,4 ± 12,7 dies; mín=<l;

màx=60). El període de recuperació, en la major part dels casos, os-

cil.lava entre 8 i 30 dies (x ± DE = 16,3 ± 8,0 dies; mín=l; màx=

30). En 3 notificacions no es disposava d'aquesta informació, bé que

per al primer pacient les TA persistien alterades al cap d'un mes i

mig.

Pel que fa al patró d'hepatotoxicitat, 6 episodis (33,3%) s'han qua-

lificat com a hepatitis de tipus mixt (2 per etilsuccinat, 2 per

propionat, 1 per estolat i 1 per estearat). El període d'inducció

oscil·lava entre 6 i 13 dies i el de recuperació entre 8 i 22 dies.

L'edat dels malalts variava entre 11 i 86 anys. Aquestes notifica-

cions corresponen a cinc dones i un home.

En quatre malalts (22,2%) l'efecte indesitjable es pot qualificar com

267

a una citòlisi (una per propionat, una per estolat, una per estearat

i en un cas no es disposava d'informació sobre el tipus de sal d'eri-

tromicina implicada). El seu període d'inducció oscil·lava entre 7 i

60 dies i el de recuperació només constava en un cas i va ser de 14

dies. Es tracta de 3 homes i una dona. Les edats d'aquests malalts

eren de 66, 54, 43 i 32 anys.

En tres casos (16,6%) el patró va ser de tipus colestàsic (dos per

propionat -un d'ells corresponia a una colestasi pura- i un per es-

tearat). Eren dues dones (de 38 i 60 anys) i un home (38 anys). Només

es disposava d'informació sobre el període d'inducció i recuperació

per al pacient n" 11 (15 i 7 dies respectivament).

En 3 casos més (16,6%) la lesió es va qualificar com a una alteració

dels enzims hepàtics (dues per propionat i una per etilsuccinat).

Corresponen a dues dones i un home, de 26, 59 i 40 anys. Cal destacar

que el període de recuperació de dos casos d'aquest grup (números 9

i 15) va ser dels més llargs (30 dies), junt amb el cas n" 1, en el

qual les TA persistien elevades al cap d'un mes i mig de seguiment.

El període d'inducció de la RAH en aquests malalts va ser de 10-11

dies.

En els pacients n' 8 i 13 (dues dones de 67 i 11 anys respectivament)

la patologia de l'hepatitis no es va poder caracteritzar.

268

Si s'analitza el patró de toxicitat hepàtica per a cada sal, no s'ob-

serva el predomini de cap d'ells sobre els altres.

El període d'inducció de la toxicitat hepàtica atribuïda a l'estearat

va ser de 8, 1 i 60 dies respectivament en les tres notificacions re-

collides. Per a l'estolat va ser d'li i 7 dies. Per a 1'etilsuccinat

variava entre 6 i 12 dies i per al propionat oscil·lava entre 10 i 15

dies. Si bé el nombre de casos és baix, no sembla que hi hagi dife-

rències entre les diferents sals.

Només es disposa d'informació sobre el període de recuperació de

l'episodi descrit en el cas n» 2 del grup de l'estearat. Aquest va

ser de 8 dies. El mateix succeeix en el grup de l'estolat; el període

de recuperació en el pacient n* 5 va ser de 9 dies. Per a l'etilsucci

nat va variar entre 13 i 30 dies i per al propionat entre 7 i 30

dies.

No hi va haver diferències estadísticament significatives en el perío

de de recuperació entre aquests dos darrers grups, però no es pot eme

tre cap judici sobre els altres degut al baix nombre de casos.

Pel que fa a les característiques clíniques dels quadres d'hepatotoxi

citat, en 4 casos (22,2%) el pacient va presentar hepatomegàlia (nos

4, 11, 12 i 13) i en 4 (22,2%) dolor abdominal (nos, 6, 11, 14 i 16).

El cas n" 1 va cursar amb vòmits i flatulència, probablement deguts a

269

la intoxicació per teofil.lina que el pacient presentava simultània-

ment. En quatre pacients (22,2%) (nos 5, 7, 8 i 11) es va enregistrar

eosinofília i febre -bé que en el cas n* 8 no constava l'existència

de febre- fet que suggereix un mecanisme d'hipersensibilitat o im-

munoal.lèrgic. En dues notificacions el patró va ser mixt, en una va

ser una hepatitis sense especificar i en la darrera va ser una coles-

tasi pura.

La majoria dels casos (66,6%) van ser de gravetat moderada. Cal as-

senyalar però, dos casos greus: el n" 4 va cursar amb una citòlisi

important (GOT = 1488 U/L; GPT = 1718 U/L) amb una bilirubina directa

de 9,1 mg/dl; -y-GT = 166 U/L i FA = 491 U/L. El quadre continuava als

80 dies. La pacient -de 54 anys- havia pres estearat d'eritromicina

(1 g al dia) per al tractament d'una periodontitis. A més, havia re-

but indometacina. El cas n* 17 era una noia de 18 anys que va rebre

propionat d'eritromicina (2 g al dia) durant dues setmanes per a una

pneumònia. Al cap de 13 dies va aparèixer una hepatitis colestàsica,

amb necrosi hepàtica i hepatomegàlia. El quadre va remetre aproxima-

dament al cap d'un mes.

D'altra banda, quatre episodis han estat catalogats de lleus. Tres

d'ells corresponen a alteracions dels enzims hepàtics sense manifes-

tacions clíniques (nos 9, 15 i 18) i el quart (n8 13) va ser una he-

patitis sense especificar, amb alteracions enzimàtiques lleus i de

curta durada.

270

La majoria dels pacients (66,7%) van rebre 1'eritromicina per al

tractament d'una pneumònia; tres malalts per a una bronquitis aguda,

un per a una periodontitis i el darrer per a una prostatitis. En el

cas ns 11 no hi consta la indicació.

Sis pacients prenien altres fàrmacs durant el mateix període de temps

en què reberen 1'eritromicina i se'ls varen retirar en aparèixer la

RAH. De tots aquests, no s'han considerat relacionats amb l'aparició

de la RAH l'Ameride® (combinació a dosis fixes d'hidroclorotiazida i

amilorida) ni la carbamazepina, ja que feia temps que els prenien. A

més, per a aquesta darrera es va produir una reexposició sense que es

reproduís la lesió hepàtica. S'ha optat per considerar la indometaci-

na i la teofil.lina com a possiblement relacionades amb la RAH -i per

tant sospitoses junt amb 1'eritromicina- segons els criteris de l'al-

goritme aplicat i sobretot per les referències bibliogràfiques al rei

pecte. Per a la resta dels fàrmacs presos per aquests pacients no

s'ha establert la seva possible hepatotoxicitat.

A la taula 39 es presenta el consum de les diferents sals i esters

d'eritromicina per anys a Catalunya, expressat en DDD/1.000 hab/dia.

La taula 40 mostra l'estimació del risc d'hepatotoxicitat per a cada

sal d'eritromicina. Si bé el nombre de casos és molt baix, sembla que

l'estolat no seria l'única sal hepatotòxica. L'estimació del risc per

a aquesta sal és de 0,71 casos/106 DDD, la de l'estearat és de 0,27

casos /106 DDD, la de 1'etilsuccinat de 1,18 casos/106 DDD, i la del

propionat -la més elevada- és de 3,35 casos/106 DDD.

271

Taula 39.- Consum de les diferents sals i esters d'eritromicina per

anys en DDD/1.000 hab/dia a Catalunya.

1983a 1984 1985 1986 1987 1988 total

Estearat 0,36 0,39 0,42 0,39 0,01 0,06 1,63

Estolat 0,15 0,13 0,12 0,11 0,08 0,07 0,66

Etilsuccinat 0,07 0,10 0,12 0,15 0,24 0,84 1,52

Propionat 0,15 0,13 0,15 0,15 0,15 0,11 0,84

Total 0,73 0,75 0,81 0,80 0,48 1,08 4,65

a Estimació a partir del consum dels altres anys.

272

Taula 40.- Freqüència de RÂH notificades per a les diferents sals

d'eritromicina.

Sal

Estearat

Estol at

Etilsuccinat

Propionat

na

1

1

4

6

DDD/ 1.000 hab/dia

1,63

0,66

1,52

0,84

106 DDDb

3,68

1,41

3,40

1,79

casos/106 DDD

0,27

0,71

1,18

3,35

a Són només notificacions del centre de Catalunya.b Són milions de DDDs dispensades en els sis anys de l'estudi.

273

4.3.1.2. _Quadres_dlhepatotoxjcitat_re1 ación at s_amb_el cot Hmoxazol

S'han rebut 7 notificacions d'hepatotoxicitat relacionada amb el co-

trimoxazol (trimetoprim més sulfametoxazol). Totes elles procedeixen

de Catalunya i una correspon a una publicació (Acero et al., 1985).

Les seves principals característiques es mostren a la taula 41.

En 3 casos (42,8%) (nos 1, 3 i 7) la relació de causalitat va quedar

qualificada com a definida. La resta es va repartir entre 2 probables

(28,6%) i 2 possibles (28,6%).

En quatre casos (57,1%) es va practicar una biòpsia hepàtica. En 2

d'ells es va diagnosticar una hepatitis granulomatosa i en la resta

hepatitis colestàsica. En els tres casos en què es disposa d'infor-

mació sobre la realització d'un ecografia abdominal, aquesta va ser

normal.

L'edat dels pacients que varen presentar una RAH per cotrimoxazol va

variar des de 33 a 76 anys. Quatre notificacions (57,1%) corresponien

a dones d'edats entre 33 i 76 anys, mentre que les 3 restants (42,9%)

corresponien a homes. Les seves edats respectives van ser 73, 37 i 74

anys.

La dosi diària va variar d'un a 6 comprimits (x = 3,3 ± 1,7) i la du-

rada del tractament de 2 a 15 dies. El període d'inducció s'ha esta-

.r—»

oNIrex0E

si4_>

0u

"rel/ï

.|_3

:=3f^

•r—s-

4_)CO

+JI«

O•^

Xo0)

fíjCLO)j=•h•o

CO•f"•ooCO

•p»O.CU

CO

r—CU

COO)3CT

•f«M

tíO)

urereuCO

pnBreCL

OC

i.o.

t

i»-»«a-re*3rer~

coCo•p-ure>s_CUCOoO

coUre

/rell-

COcui-l_

ct

'O•P—Ureu•P~•ocI-H

«oeu "~•o u

re — Kcu s~ co

T3 O> CUO CL-P-'•- 3 T3S- U «-cu cu

CL. S-

oí re»O 4-> 4->i- re •>-

+-> o. ore cu T-Cu J= X

o

«o•r™cu «j — %

•O U coO 3 CU•r- T3 -r-s- e -oCU »p— »•--

CL. -••o

re co

ti "- re-re ET3•r- -i- re•o í- 1-

O- 3•r- E ^0CO O "-O U0-^

+> CUto x•o cuLU CO

Ccu

c ureo.

•« «O co O

re ••- -M o> O -i- LU ••r- -i- JO COen co »re -r- ore o -e c T-

•*-> CL Xcu x o re .0C O Z ••- -M

CU O)re o: • o co•i- re i — 4-»Oí * ^ * O *^*O O ••- CO S- .Q

r— o •»-> u cu -reO LU -r- -r- CO -CS- CO XO) O O -O O O</) Z CL4-) Z Z

1 1

r» =>H- 1—

en rLO VO

co core re

4-> -Mco cocu cu'0 Ou u

U5 f*«

"O ^3

r- i*-^^ ^v.IO CM

U- U-^^ ^v.CM ID

i— I CM

• 1 1CO CU -i-•r- CO . C O4-> O) O•r» • • r— CLi— co re .Q x3 O > -f- Q)O •!-•!- 4J CU

co x •*-» re o; 're -o re ex re^ 4"** C7) E •

CU O r— *r—xi co c u re 4->E 4J E ••-€Q 'p* ftf G3 ^B (

O »p— «p- Q Ore -re o> co c CLco j= o CLJ- r- -O O «03 O O f- O f-CJ Z S- CQ LU 0

1

CU

X)cu

IÓ

10

*5cre reS- coo> o' ref E

CM

•oCM

^^^

*»•

Z^x.ror».

ro

i i re iO E -p- -O•p- O O>4->

0 0•i- i — CO

re o 4->CU •!- S- •!-$_ co cu xix> CL co -recu -o -c

<+- -r- OCQ Z O

X) ZE • •re re cu •

•p- i— Ore u xi o •CO -•- -P- LU COs_ s- -u u3 cu re -P- -P-O 4-> CL C X

1

COff—4J•r—

s- re«4-T3O) 3c rj>o reP^CU

CL

OCM

1O

3Cre reí- COa> o

4>J• ref E

^^C£LU\^

to

•oCO^»^^f

z^ .

ro

*r

O| cor— U

. O -i—(U S- Xr- Q) -OXI CO 4J•p—4J O COre c 4->O- •!-E «X>Oi — reO ro -C

Ere s- o•r- 0 ZCO CCL •-o o re•r- 0 •!-CQ LU OI

1

CO COcu cu

•r— »P~> J-

«O 4->•p- reu s-u ••-O) CL

C|_ COc cu•r- S-

1»«.

CM

COta

4->COCU

r1—0u

ro

•oro" X ,

•

s:^x.r«.

LO

^^re3C

1 *C0u

274

•-•.•O

Ura£3ci »co•1

!

•

«a-

ror"~3ra

(/)Coora

i-oof^

o

uraEs_

-ra»*-00Os-+J^_

^£

orau

•r—

•oc

S3Q) -,-

•o o — -ra oo

O) S- 0)"O Q) .p.

0 0-TJ»i- 3 «— 'S- 0O) 0)Q. t.

raOi 4"

»o ••-> •*-í- ra U^J ^^«l"~ro (U XQ- J= O

*->

•0• * * "*

O) O 00•a o <uO 3 -r-

**™ ^D *tJs- c « —0) -i-o. -

•o

*v^ro oo•t- -M$_••-«

•f— »r" ra-o s- J-

O. 3•«- E TJ00 O \o uQ "

+5" QJn) x

UJ 00

^Jc(U

c uraQ.

1•ca i ra4J «,_ .r- ,

3 **- > ra »O00 T- 4->

C VO D>>O -l- "- O t/>•r- 00 O i— -MO O ra O T-O. Q) J_ S_ JD3 -M Q) «roS- -t- oo oo J=0» .1-

O) C O OJO S- -r- 2 ZE JO ErO u) T3 • •

**- «t i— Ora ra O •00 - • 4-> LU 00S- ro ro O O3 •<-•!- O» ••- ••-O C r- S- C X

nraC ra

••-«o C ooO. ra -r- ra <UQ) C f— C "ON -r- • !l— v—ra -O r— ro OE "i- ••- O Ora 4-> O O ••-

XS ••- -r- S- •<->S- C C 0. i.ra ro Q) O(J S- Q. O

00

£p—

ro•o.?ra

rj»ro

.00ra4^

oo(U

p>—

0u

,

•oCJ

^ï

u.roro

VO

| VQ Q)| f*t\

O -i- C 'O »O) O -r-

•r- ra CU O r—•r- 00 -f- O rO

o en • LUro o. o m 4->

•r-> X r- JI • tt)li- O) O > O>3 O) S- r— Os- o: cu -í- JD s_£3. OO •<- O)

< -4-» 0jQ ro • "T" íü tE "- ra > Q.*«i— > E

«i- •(- ra O i— •m 4- -*J > o ra -.oo o -i- -r- E inS. C 00 *J ra S- 003 -r- O ra «r- o CTtO oo Q. cr> oo c i— i

1

raf— -•—'

o10

•r-oora

4_>

oo0)

"oo

inV-H

•oinl-H

CJ

u_>SX|

C\Jf^fc

r .

•ra4"*00co

oo UO _w 5o c^ II

s- y0 =00

oo *r~o i-«» 2E .

¿ iHI) 0>

"i 'Scd *•*4^ **

4«J

4^n? 'TU ^S -o£ ^000 ""~c uo wu ¿ïc cre -r~

-C«k • »

to 2f""*«a ^H

275

276

blert entre 1 i 15 dies. La recuperació va tenir lloc en la majoria

dels casos entre els 20 i els 59 dies (mín=6; màx=64).

En tots 7 casos el patró d'hepatotoxicitat va ser colestàsic. La biòj)

sia hepàtica va confirmar en els casos ns 3 i n" 4 l'existència d'una

hepatitis granulomatosa, sospitada per la bioquímica (colestasi dis-

sociada).

En tres pacients (nos 3, 6 i 7) la RAH es va associar a manifesta-

cions d'hipersensibilitat, fet que apunta a un mecanisme de tipus im-

munoal.lèrgic en aquests casos.

Quatre pacients (57,1%) havien rebut el cotrimoxazol per al tracta-

ment d'una infecció de les vies urinàries, un per a una febre d'ori-

gen desconegut, un per a una infecció de les vies respiratòries altes

i el darrer per a una amigdalitis.

Només el cas na 6 havia pres altres fàrmacs de manera concomitant i

l'administració de cotrimoxazol va ser per via rectal. Aquests fàr-

macs van ser la carbamazepina, la ranitidina, la penicil·lina pro-

cai'na i corticoides (la primera sovint implicada en diferents tipus

de RAH, i la ranitidina associada amb menys freqüència a RAH, sobre

tot de tipus citolític). Aquest cas és l'únic que s'ha classificat

com a greu mentre que la resta han estat de gravetat moderada.

277

4.3.1.3. _Quad r e s. d'hep.atotoxiçitat relacionats, amb el_ketoconazol

El ketoconazol va ser autoritzat per a la seva comercialització a

Espanya l'abril de 1982. En total, al SEFV s'han rebut 14 notifica-

cions de possibles RAH associades a aquest fàrmac, que s'han dis-

tribuït de la següent manera al llarg dels anys de l'estudi: quatre

l'any 1985, sis l'any 1986, tres l'any 1987 i la darrera es va rebre

Tany 1988. Dotze (85,7%) procedeixen de Catalunya i dues (14,3%) de

Navarra.

La taula 42 mostra les seves principals característiques.

En onze casos (78,6%) la relació de causalitat s'ha qualificat com a

possible, mentre que en la resta (21,4%) ho va ser com a probable. No

constava que s'hagués practicat una biòpsia hepàtica en cap cas i tan

sols en una notificació (cas n* 3) s'especificaven dades d'una ecogra

fia abdominal, que va ser normal. D'altra banda, només constava que

la serologia vírica hagués estat negativa en 3 casos (21,4%), un

d'ells corresponia a una publicació (n83) (Caballería Rovira et al.,

1986). No obstant, en l'altra publicació (Navarro Villena, 1986) no

s'havia determinat la serologia vírica.

L'edat mitjana (í DE) d'aquest grup va ser de 48,8 ± 18,5 anys (mín=

16; màx=77). Vuit notificacions corresponien a dones d'edats compre-

ses entre 40 i 77 anys, i 6 a homes d'edats entre 16 i 69 anys.

.fn+m

oNIreCou0

4->0)

J>£

p_

ro

co-(->:3JD•S-

-t->ro

4->ro

4->•*-U

Xo

4->0

4->roQ.O).C^-oco

•o0co

0.O)

co

Q>-ocoO)3o-

•f—-4->CO

*^-s-O)4->uros_rel

co

're0.

uC• "s_

Q_

1

ÍSJr

re

3ro

1—

coCO

"r™oro>i.0)CO

_QO

coUreES-

-roVI-

COO)

4->P*.«C

-0

uroU•^•oC

*0tt) .f-T) U

rO -~.0) i- co

T3 O) Q)O Q.-r-

«t- 3 -a1- CJ^-a> a)a. s_

«+Jro

01 *J«O *J fí- re (J

•*-> Q.T-

re O) XD- x: o

4->

«o• "

O) U co•o o a>O 3 •«-^•o-aL. C •*O) ••-a. -

•ü

"ro rei- T3•O re

•r- S.co i — 3O re "Oo

CJ>

• —

4-> O)re X•o <uLU V\

4->eai

c ureex

.0oLU •

COi- 0c. •«-

xro 'O•r- +JD)O co

1— +•>O t-S_ ^3OI 'T3CO .C

O OZ Z

roi— CO •!-N Oro -i-C EO reU co••- OE"-J

•r—coOU

•r*>

EO

4->reE

QJ•o

OVO

•r*COre4->coO>

OU

O*r

TJ

or

"»s

oo«r

u_\r>»i»»

1—4

iv^

<4- ro coO •!-•*->

c a>---•r- O J3V) r— 'fiO 'O .COI S-

a> oJ3 co ZEeg o • •

Z O core ouCO • LU •!-J- ro X3 -r- -i- /OO i— C +•>

1

rO4->•r—COIo>re

•>-}!n-3S-a.

eof^

• »core

•4->COtt)

*oU

r~.

•cr~.^^ooCd

u.^s^^

1-ir>

(M

io

*~ "0rd S-

•r~> OI:r- (/)3S_ •O. rd

•r—JO i—E «•-rdU-

0ro Cco •«-S- co3 OO 0)

i

rd4_>•r"CO)D5

roBro

3S-0.

I

•core

4->coO)

"0U

r-

-or--^^0oCd

LU\ror-.

ro

^ro IÓ«t— 00

O co í. cnO -l-> O) •— iLU -i- i—

) r— -• *rd ro •

rd -C JD i—> rd rd••- O O-i_> z . — +Jrd aiC7> • •O) r— co roC ro U V.

E *^ •*—rd S- X >•i- O »O ODí C +-> 0£

.OOLU •

CO•r- UC •!-

Xrd 'O••- -4->OO CO

I— 4->O 'I-I- -QO) -rdCO JS2

O OZ Z

1

•r*COoU

'iO

+•>reE

tuTJ

oen

.,_core

4->coa>"0u

oCJ

-aoCd1ooCd

z:~v.enVO

^-

•rd

CO • "O

— O+-> O i—•r- tu rO

3 ••- ü>U Cco ord rd VO> ••-

o> ••JO O ZE r- oro O

S- Erd Q) 3CO CO COí_ c3 O O0 Z O

i

•r*.•i— COX rord T-

r— "O•r— »p-«*- TJO CS- naQ- U

CO

ro

C•r~•*-> "OCo oU Cd

4->X•E

101-*^H

-O

GO^^oo*r

Z\10ro

ir>

^^ro3C•^-4->COu

278

^-^

'O

033C

CO

1fM

*03

303

t—

CO

f^m

U«J>s.OJ</)

JQO

1/1u03

«03l*-

tstOJS-

-4-Jr-»

<c

•o•r"UO3U

•r™TJCi«*

*oOJ 1-

TJ U03 «-

OJ i- 00TJ OJ OJO O.-i-v- 3 TJí- 0 • —OJ OJQ- S.

4J03

01 4->•O 4-> t-t- OJ O

03 OJ XO. JC O

j

•O

OJ O </>TJ 0 OJ03-1-"-TJTJJ- C *-•OJ i-Q. -

TJ

03 03t- TJ

•r- S-t/> r— 30 03 TJ0

W*""""*

4-> OJO3 X

TJ OJLU i/)

COJ

c u03Q.

OOLU •

IÓ•r- UC -I-

X03 «O•r- -»->01O t/)

i— 4->0 t-J- XIOJ «0301 JC

O OZ Z

LU•f.«ÍJQ

OfiV9X OJOJ 4->4-> í-•r- OJ> 3

LU U.

1

t/í^_03

C

•M TJ

O CMU —<

^jX

*i

IDU)^H^H

•oo1O"••S^00CM

u.en

to

*OoLU '

(/)•f- UC i-

XO3 «O•r- 4->OIO M

1— 4->O i-S.X3OJ «03IÓ JC

0 0Z Z

,

S-••- 0to i —03 O•«- 0L. i-•r* t/)-t-> S-•*» 0)Q. >

t/)fmm

ta(/>

c o•r" t/)•M OJC EOu ro

•NICU

, .

4-> O.i— OJ03 JC

ÇO

TJ

roooCM

s:toro

r~.

C30LU • -

to 03•r- O CC ••- OJ

X T—f$ ,Q t*m~

.,— ^> *,»••

O» >•O M

I— 4-> Oo *^ s»S- -D t- •OJ «03 03 »-to jc > vo

O3 00o o z enZ Z <— '-H

1

to0

•r-u-0 i—4J OJ03 OJE 3S- O)OJ CTJ 3

0ro

•NICL)

. .*-> O.f— OJ03 JC

0ço

TJ

r-.^ôoCM

LL·O«9-

00

ooLU .

CO••- UC i-

X03 «O•r" 4ÔIo to

r— 4J0 •(-S- X3OJ «03to JC

0 0Z Z

.QOÍE•r-^ü "0

N) O03 S-4J «r—1«- OLQ) -i-UTJ

toO(J

•r~EO4^03ES-OJ

TJ

en

•NIO)

. .4-> O.r— O)03 JC

CMi—i

TJ

ÇOt— 4

^Ôom

2.VOfl— 1

en

*ooLU •

to•i- UC -r-

X{Q xO•^ 4_J

01o ço

f— -MO t-S- X)OJ «03to jcO OZ Z

1

JM.

•i- 0to i—03 O•i- 0i. -r-

•f— 1O4-> S-••- OJo. >

tor—03

C••t->TJCo inu i—i

(O•4^•p-

03Q.OJ

JC

^^

TJ

f"^

""»S ,

1

•C

1

O"*

oí

LU -t/í

•r- oC -i-

X03 «O

•p^ 4Ô)o to

l— 4->O t-

OJ «03to JC

O 0Z Z

,

í-•r- QtO 1 —03 O

«r* ^JS- -r-•r- to4-> S-•p» OJCL >

Oço

to•r"4->.»_

03Q.OJ

JC

IÓt-H

TJ

VOt-H"**sôo!ï"1ooCM

Li»

VO"*"

—ip™«

^**ta3C

4_>COu*~"

279

„»^

•o0ra3C•p-•»•>Coo

,.

CSJ

^^-

ro3re

t—

CO

uro>í-CUVIX)O

(O0

E

V)O)s-

«0•p-urau•p-

"cI-H

a> ••—-O O

ro -.CU í. VI•a ai cuo ei·i-»p- 3 T)J- 0 — -0) O)Q- S-

1 »

ra•O 4-> •--S- ro U

ro CU X0. f 0

•M

»O

CU U 10•o o aiO 3 -P-

«p- T3 T51- C -^CU t-D- -

•o

^^

ra ra•r- -O•O ro

•r- S-VI i — 3O re T3O

E*•

•4-> CUre x•o cuUJ VI

-I *

ccu

9t "p-c u

<aQ.

ro i> '0

4J "M

ro (/)CD 4^0) ••-C XI

'tara f

CDO0 Z

^— •O • VIS- ÇO Ocu a: -r-t/J > X

1

S-•i- oVI t—ro O••- 0S- •!-

•i- H-t-> S-•r- cuQ- >

CJCVl

VI

.J•P"

raQ.cur~

««rCVl

•orocvi

00CVl

u_^^

VO

CVlf-H

ra i> .0

• » l *•^~ ^^

ro i/icy> 4-*O) •>—C XI

xera x:ClO0 Zr1^ •O • VIi. OQ 0cu n: -F-t^ > x

1

•r-

0

• fam

1

O r—4-> rara O)E 3t. o>a> c•0 3

oO)

VI

1 *

••-raQ.cuf-

t*-«d-

•of-.

• ôoCVl

ce

^încvi

çot— 1

• oi í. 0

•r- ro UJ •

*~i -r- 0«Q) r— C ••-X) 3 XE "O rO «Oro O) -r- +J•4J E 0)

O torO re r— 4->

4-> -r- 0 'f-c to s- x»CU *ro CU »reoo r— vi .eCU Q.J- O 0 00. O.Z Z

1

too

•f—14-O r-

-i-> rara a>E 3i- Ocu c

•O 3

1

VI

1 *•r-

roQ.O)F*

IÓ0u>

T3

oCO

ooCVl

u_^ôin

^^t-H

B

1 '

a>ra

ura

4->

cu•4-Jre1.

cus-Q.ouc3

re

oO)

cuTJ

tocu

0

xcus-raQ.ro

-T"f^fr?

ro_J

KJ

,

to

•r-Q.tooVI

« J

ros-cu•atocou

XI)

Era

uret—

xau.

.a

f

ra4-*VIco(J

ocII

oz

280

281

L'edat mitjana dels homes va ser força inferior a la de les dones

però no hi ha diferències estadísticament significatives.

La dosi presa per la majoria dels malalts va ser de 200 mg al dia (x

± DE = 261,5 ± 104,4 mg al dia; mín=200; màx=500).

El període d'inducció va variar, en la majoria dels pacients, entre 7

i 31 dies (x ± DE = 23,4 ± 30,4 dies; mín=3; màx=115). En quatre ma-

lalts la RAH va aparèixer durant la primera setmana de tractament, en

quatre més entre la segona i la quarta setmana i en dos més al cap

d'un mes i mig aproximadament d'iniciar l'administració de ketocona-

zol. En quatre casos (n* 5, 6, 12 i 14) la RAH va aparèixer o es va

detectar al cap de 3, 55, 1 i 30 dies respectivament, d'haver retirat

el tractament. Aquests pacients havien estat tractats durant 8, 60,

23 i 30 dies. Pel que fa a les notificacions en les quals consta el

període de recuperació, aquest va oscil·lar en la majoria de pacients

entre 15 i 83 dies (x ± DE - 43,0 ± 32,8; mín=9; màx=90). Dos malalts

es van recuperar durant la segona setmana de suspendre el tractament;

tres durant la quarta setmana i tres més entre els dos i tres mesos.

Els diferents patrons d'hepatotoxicitat es van distribuir de la mane

ra següent: 4 casos (28,6%) d'hepatitis colestàsica, 3 d'alteració

dels enzims hepàtics (21,4%), dues notificacions d'hepatitis mixta

(14,3%) i les 5 restants (35,7%) són hepatitis sense especificar.

282

En les quatre hepatitis colestàsiques (3 dones i un home d'edats com-

preses entre 54 i 77 anys) el període d'inducció del trastorn hepàtic

va variar entre 7 i 40 dies i la recuperació entre 13 dies i 3 mesos.

En els tres malalts (dos homes i una dona d'edats compreses entre 16

i 40 anys) en els quals es va observar un augment aïllat dels enzims

hepàtics, el període d'inducció va variar entre 3 i 30 dies, i el de

recuperació va ser de 9 i 30 dies. En el primer cas no es disposava

d'aquesta informació.

En els dos quadres d'hepatitis mixta (un home de 36 anys i una dona

de 49) només hi constava el període d'inducció. Va ser d'li i 115

dies respectivament. Cal dir que en ambdós casos la RAH va aparèixer

al cap d'un temps d'haver suspès el tractament.

En les cinc hepatitis sense especificar l'edat dels pacients va va-

riar entre 25 i 64 anys; el període d'inducció entre 7 i 60 dies i la

recuperació entre 22 i 90 dies. En dos pacients es desconeix.

Pel que fa a les característiques clíniques d'aquests quadres de to-

xicitat hepàtica cal destacar dos casos (n" 2 i 3) que van cursar amb

eosinofília. La RAH que van presentar ambdós va ser de tipus colestà-

sic. D'altra banda el cas n* 5 va cursar amb una vasculitis associada

però no es disposa d'informació referent al tipus al qual correspon.

La pacient n* 14 era una dona de 50 anys que va rebre 200 mg al dia

283

de ketoconazol durant un mes per una dermatofitosi ungueal. Al cap

d'un mes d'haver deixat el tractament es va detectar l'hepatitis, que

s'associava a una hipopüsia medul·lar. La RA es va recuperar al cap

d'aproximadament 1 any bé que no sabem si l'hepatitis es va recuperar

abans. És l'únic cas de tot el grup que es va considerar greu. La re-

lació entre el ketoconazol i l'aparició de la RA va ser qualificada

com a possible.

En quatre malalts (n8 1, 7, 8 i 9) la RAH va ser lleu i no es va

presentar cap tipus de manifestació clínica associada.

En sis casos (42,8%) el ketoconazol havia estat administrat per al

tractament d'una dermatomicosi, en quatre pacients (28,6%) la indi-

cació va ser una pitiriasi versicolor, en dos (14,3%) pruïja genital

i en el darrer (7,1%) la profilaxi d'una candidiasi.

En tres notificacions s'indicava la presa concomitant d'altres fàr-

macs. La pacient n* 1 havia pres també miconazol i josamicina fins

que va aparèixer la RA. Bé que el miconazol és un derivat imidazòlic

relacionat amb el ketoconazol, el primer no s'ha implicat en la pro-

ducció de RAH. Per a l a josamicina existeixen molt poques -bé que

algunes- referències bibliogràfiques al respecte (Biour et al.,

1987). Aquests fàrmacs no s'han considerat sospitosos d'haver produït

la RAH. La pacient n' 6 havia pres el ketoconazol durant 2 mesos; la

RAH es detectà als 55 dies d'haver retirat el fàrmac i mentre estava

284

amb tractament amb Evitex A+E Fuerte® (combinació a dosis fixes de

retinol i tocoferol). Els tractaments de llarga durada amb la vita-

mina A o retinol o la ingesta de dosis elevades han estat implicats

en la producció de RAH, sovint de tipus crònic. Aquesta pacient havia

pres 75.000 UI durant 4 mesos.

Finalment, un pacient de 16 anys (n* 9) també havia pres -fins que

aparagué la RA- ceftazidima i dipirona per al tractament d'una osteo-

mielitis. Per a la primera hi ha nombroses referències que la rela-

cionen amb la producció de quadres d'hepatitis biològica o altera-

cions dels enzims hepàtics, com és el cas objecte d'aquesta anàlisi.

Pel que fa a la dipirona, no s'ha relacionat amb toxicitat hepàtica

fins ara i per tant no s'ha considerat com a fàrmac sospitós.

4.3.1.4. _Qu ad r e s_dlh epa t ot oxicit a t_re 1 ación at s_amb_els_t u be rçulos_t à -

tics

Durant els sis anys de l'estudi s'han rebut 25 notificacions de RAH

relacionades amb fàrmacs tuberculostàtics.

La majoria procedeixen de Catalunya (76%), tres notificacionhs (12%)

venen de Navarra, dues (8%) de Cantàbria i una (4%) de la Comunitat

Valenciana.

285

La isoniazida i la rifampicina associades estan implicades en 17 ca-

sos -en 3 d'ells junt amb pirazinamida; en 6 casos només s'hi troba

la isoniazida sola, en 1 la pirazinamida junt amb la protionamida i

en una darrera notificació la RAH s'ha atribuït a l'especialitat Tri-

Fimizona® (combinació a dosis fixes d'isoniazida, etambutol, protio-

namida i complex vitamínic B) (vegeu figura 25).

Les principals característiques de totes elles s'exposen a la taula

43.

Per a 6 notificacions (24%) la relació de causalitat va ser qualifi-

cada com a definida. En cinc casos (20%) va ser probable i en la res-

ta (14 notificacions, 56%) es va considerar possible. Tan sols en

dues notificacions (n* 8 i 16) hi consta la realització d'una ecogra-

fia, que va ser normal, i en un cas es disposava de biòpsia hepàtica

compatible amb hepatitis d'origen tòxic (n' 4).

L'edat mitjana (± DE) d'aquest grup de pacients va ser 43,7 ± 21,8

anys (mín=13; màx=86). Dotze casos (50%), corresponien a homes (edat

x ± DE - 39,7 ± 20,9 anys; mín=13;màx=74) i dotze casos més eren

dones (edat x ± DE •= 47,4 ± 22,9 anys; mín=19;màx=86).

La dosi diària de la isoniazida havia estat de 300 mg en gairebé tots

els casos excepte en dos (nos 19 i 23). La de rifampicina en la ma-

joria dels casos va ser de 600 mg. La de la pirazinamida va variar

•s«.

286

LU D-

O

COcoN

töJO

i03Co

1 o

T

03

i03C

too;

cO)

«OO

c.E

too

s-QJ

(J(Oo

tox

03

mCVJ

o

tsl

—COCO

\

r--

03C

"5"o.E03

—L-

toO

3US~OIo

4-1

OI-oO.

S-cr.

"oi-D

toore

«re

toi *CCUS-(U4-

•oto

(U-O

>O

O3J3•^S_4Jto

• Q

1•

CJ

re

re•—cOI

toOtoO

O.to0to

tooreE/rei _

toO)S-

re.,_r"1i-Oi>rej=c(U-aoCL.

dl

CT

OJ+JQ.

O

COI

S-

ccu

4->

•

*— to3

• r-->Ureto

•T—

CL•T—

Oc

Q.

to«UEO

c/>O

"°(U

T3

toCUX

t^

to•r~toO•ore10coorec

O) reo o

o

*COu

•p—+J/re4-»co0

P—3OS-0XI3

-t-J

(JreEt-/re**-co

co

°3f*•p™S-4„>re4Jre+j

•P—uxo4Jo4^reQ.cu.eT5

co

•o0co

•p-0.O)

t/Ïr«-

CU•ocoCU3CT•p-^jCO

%p_S-cuures-(jco

reCL

• fuc

•p—í-Q.

1

co**"re*3ro

t—

coCo

•p—0re>s-0)í/1XI0

t/)

0reES-

u-coCUi_+*5

»oCU -P-

T3 Ore *•-*cu s- co-o cu cu0 Q.-P-

«p- 3 TJJ_ o • —O) CUD. í-

4jre

O| 4-3«0 4J -P-s_ re o4J 0.-P-« cu xO- -C O

-0•p*

cu o — .•O O </>O 3 CU

*p- -O -P-J- C T5O» -P- • —O. -

T3

^«*.re

•p~ re•O T5

•p- «CO p— S-o re 3O T3

cr>E

**e*

coUreE

•rau.

•*-> cure xTJ O)LU V)

ccu

c ureCL

—1oC -r-0)3 CUCT S-•^ f*i— CU

14-«0•p- *»u reQ..P-3 Ei- 'CU0) T3

0.0 S-E 4->re -P-

s-re cucoi- -3 O)O T3

L^

LU

CO CMP-H f-H

co•p—^J•p~4^reo.cu

CMCM

TO T3

CM OOCM CM^^^*^0 00 0co to

-T" 1 1

z *-•«— • cr

z:• ^coCM

r—»

•p«

c •co

re u•p~ "P~cnxo/o

f— +Jos- coCU 4->CO -P-

f*tO X0Z J=

• Ore z

ÍP- •

3 0S- 0O '•'

re o•p- Zc

4-> re3 -P-0 D>

O»O P—•p- O

. o s-Q. 0)3 COS-0) Oz

tf*E •re cu

í-re .aCO O)S-M-3O v-

a: a:•B •- •^- »™*1 É 1 f\

COi— H

co•p—4^9•p~+ireCLcu

co

•afO

s-0.EOU

CM

@.Crec£.,_oi

u_^â»i— <

CM

t•p™ •CO 0 Za.*-"xO t-0)Q¿ ' <

p— t• o:

co«j re

•p~ >X -P-

/O 4-^4^ *P*

COCO O

-t-> CL•p—xs »o/re "r™-C U

t ^z

•

o0LU

•P~C •

core o•p~ «p—cr> X0 /O

r— 4->0S- LOO) 4->CO -P-

X)o -re

®cu•occu

•*

OiP-H

co•p«4->•p~+JreCLcu-C

f^

4_9

•o co

h«, ü

— \0 O0 0ro co

•r- 1 1Z --••—a:

u_^^îOco

ro

i•» »p-

CU 4Jx. re> Q.

Ere o> u•P—4J rere -P-cn coCU CLC /O

re m•p-o> •0 O

i— OO LUS-cu o(/) C

1

1

.,_COre

4**^COCU

P-K0u

of— 11— 1

"X3 " 3

j* ^^co roP-H I-H

^s»^Ô Oo oco to

T* U-

Z --i»-» Q£

z^Si

t*^CNJ

.

*coux

>a4J

CO4->

o/rej=0z

•cuX)

•re>•P—

4->•P—CO0CL

•O

(JcoOCLXcucu

uz

•ooLU

•P»C •

core oD> Xo /o'SU CO0) 4->CO -I-

o /reZ -C

3C

LU

1

•p*COre

4->COcurÔ0

E

to

E E

to to^^^Ô Oo oco to

T" i iZ «-H*-. 0¿

u." ^

CMIN.

in

^^re3C

•p*4-JCO(J

287

»o(Jre3C

•r™

CQ

_. „

,

ro**"re3reH-

toCo•^

ure>s-<L>toX)O

toore

«re**~too>s-

•4-*

<

'O

•o oQ) í- "t/T

"O -I-s- re u

4_> O.-I-re cu xo. x: o

»o<Pre x•o «UJ IÓ

» »ccu

c utaCL

oz

*ouLU

•r—c •

tore u

•r— «r—

o> xO 'O

1— .(->os- toCU -4->t/ï "^

f^

o -rez x:

zUJ

00ço

*c/>re•Mto0)

r~~OU

çoço

•D "O

00 "fço ço

O 0O 0ÇO IÓ

Z U_

ss

z:X^^

ro

<o

0Z.

•

ooLU

-r—C •

re u•f" »r™0) X0 «O

1— -4->0i- MO) -4->tO •!-

oo «reZ x:

i

0ro

"tore

4_)toO)

"0u

u»

•oot— 1^^í.o.EOoço

1ct4-

s

u_^^^çoin

r--

i i1 «r- O0) O>i—

M- 1- 0-0) S- -

»f— O) tOto • to oQ) l— •!-••- re o xO) Z'O

r— t/1 +•>/re »r™ •t- 4-> i — tO

4_> •>- re 4->$- •—£" -re 3 s- X)

o o /rex) to c x:E rere > o o

0 "Z.re -t- LUtoi_ eu • re3 s_ re ••-0 XI O 01

'

ço10

to•r—

f—H3

•O

O

•O -4->c

o o*s- oo oo inço ««•

z u.•Z. i—iH- « f»^

U-^^^in

ço

re•i- to reC r— -f- tO

/re « c -4->4-> /re -r-3 »o +-> xao -r- 3 /re

o o x:'O "-•r— tO VO O0 O -r- ZCL CL O3 X 0 . «s- «u 3 reQ> 0) S- -i-

X) OE • rei—re cu t*- o •

S- U tore x> -r- o> otO Q) fcO •>-J_ t*_ ço X3 0 0 / 0O f- "O Z 4-»

1

LO

•r—t/1•

^~/O4_>•O

0»10

•oot*- O^^F^»^ ^N^O.OE 0o cnU i

oço in

ço

rec

t4- Z••- Z.u£ i— i

z:x«*çoin

er>

ii /reo :cox reCU O1)s- o •re r— o.Q. O »re s- o

O) <C•i- tO • •-o o to•i- "Z. Ou ••-•r- . XtO -r- /OO t/> 4->CL reX -4-> tO0) tO 4JCU CU -f-0£'~·Q

rec•o3>O•oN

f" »

._

t/)

•

^^"O-M*r»

«J

çoo^~*

•oino<í— 4

^^S-o.EOuço

jrrec

(4-•r-cc

z:1>"ss>

roço

OI-H

^M^

re3C•r-^«>

C0u

238

»oura3c

•f—

coo

1

CO•S"

ro

3reH-

coco•^0ra>í-CUco

JQ0

co0raEí-

/raVi—

co0)í.4-)

^—

*-0

cu *^-o o

ra ^-vOJ J- co

"O O) O)O O--<-

-<— 3 "OV. 0 «—Q) Q)

Cu l_

raO|4->

-O 4-> •>-i- ra o4-1 O-*^*ra (U XQ. J= O

OJ O /— s•o o coO 3 O)v- -o ••-

o. -•o

>^^*~*ira•»- ro•O TJ

•f- raCO i— i-O ra 3Q "O

1uE

/rau_

*^^4-1 O)ra X

•O Q)UJ CO

4->c0)

c urao.

o»

ra O •í. co

ro O) U>• CO ' "

_ ^x

4-1 O 'O•r- Z 4->coO • coCLC£ 4-1

l·l·l·l «f—•O Q- JD•i- /roU -J=

•••" 31co z oO »-4 Z

o.X » •O) U- raO) i— ' •>—o: o: oí

">—LU

CO

•F—

V)•(WM—

'O

lf—

u

•ao

-oto"s^

S-T3a.E VO0 .(J 0

oco r-.

f—

ul o:•r— 1— «a: a.

u.^^coco

,_ff-H

•CU3:^^

ra^ ••r- CO4-> 0(Ü *i—0>XO) -OC 4->

ra co•r~ 4J0>-r-O JD^~ »roO P*s_O) O00 Z

rocof^

oco•

c•ö(U

o.3: 31— r—UJ H-

E

coco

^K

ra

4\jcou

co•r*f— •

»o•r-

u

0in

•o0r-.^ \."XDí.O.VDE inO ^x^u oor-H

raC"

H- O£•r- •— *a: a.

s:^^coco

co1—1

•

CU3:

ra^ ••r- CO

4-> Ura -i-O) X(U 'OC 4-1

ra co•r* 4«¿Ol"O -Q

r— /raO J=s_O) Oto z

re^~UJ

ococo

ra,f *Cou

•r"CO•r*

^B-

/O

*p—u

in^H

"O T3

«O í-CO t— I"SSN. ^

O Oo oCO VO

3: u-"y^ ^—4—• es:

TU*^^t-**f

cot— i

JD i coE 0 4->ra $- -f-

ÛJ JD4-1 co /raC J=Q) OE Z Ura Z

U U- .ra 1-1 Ot- o: t_>4-1 UJ

•tra Q£ -r-3 >-> C •CO. CO•r- ra O4-» «"f- t-c: 3: O) x01—0/0O LU r— 4->

i

0

4_1

X

"i

VOf— (

•O 4->c

VO Oco u^*s^^^o oo oCO VO

3: u.^^ ^— «— o;

^>^s^cof^

r•*•*

co• oca ••-

3: x> /o

4-1ro> co•r- 4-1[ * «r-

ra JD

(U J=c

ora z

•f—Oi •00

i— OO LUy

cu o00 Z

1

inCSJ

•4-*

x'i

f*l

co

•or*.co"s^^Jí-O-f^-E COO *s*s.U 0o

co o

ra^

U- CC•r ^^CC Ou

U-

^^0»r».

inf-H

•

raEí.Oc.o •o </>UJ U

•f—• xra /o•r- 4->OIO co

f— 4-1O -r-^— mjQ

O) /raCO -C

O 0z z

ro•o"i

ro roT3 J-••- 0.E 0

co UO O

3: i- 4->1— 3 CDUJ Vf- £

CO

4^x

VO

TJ

VO^^í-o.E0uco

ra^

vZ*^B

ce.

s:^^^^•*••

VOi— i

^-^ra3C

1 *

cou

289

»o•r*Ure3C

4-)Coo

1

CO^f"re

9—~3re

t—

t/>co•^

ore>s_cutoX)O

00u«

XOci-tocus_-*J^^«t

»oCU t—

T3 Ore *^**cu s- to-o cu cuO O--r-v- 3 "OU O «— 'cu cuo- s-

4->re

Ol-t-J•o 4-1 -^-i- « O4J CL-r-re cu xo. .e o

•M

«0

cu u^"o o «o0 3 CU

s_-0 •.-

J- CT3CU -i— *~*o. -

•o

\re•i- re-a T3

f- «00 r— S-o re 3O T3

O)E

toureE

>reu.

-v.4-> CUre x•u cuLU (0

«|«¿ccu

c urea.

o ••z w

u• • «^«

w Xre cu -o•r- "O +Jc re

-CU -f tS>o. u 4->o o ••-

«4- tO X>E to -re•i- re z

r«»re •

-O i- «E C ••-re -cu O)

a. ore o i— •00 (_) O D.S- 3 J- >3 O) CU Oo i— (o <;

.Qrec•F-

T33>O•oÑ

i

tO.cu•d

NICU

•*->

*«

OLO

•o-or~- t-~LO LO

O ioCO

n: u.z: >-i•-i 0£

i

f-t— *

O iz -re

.e•re o> z

•!—

4-> ••r- Oto oO LUa.

•r~ •*o c ió••- uu re ••-••- t- Xto O>-OO O -M0.1—X O V)CU í- -Mcu cu T-a: oo ja

|

oCO

to4->• >4->re0.cu-C

LOLO

-oLOLO•vÔoCO

3:z»-H

u.~ .CO•«r

COi—*

1cu

00 C 00r— Ore re »r- «*

t- X •« OVO i —> o +-> re

•r~ ^—4_> O 00 4-í•r- S_ 4-> O)</) CU -r-O OO J3 Wo. «re cu

• : i—"O t/l r—•r- O O CUo re z o•r- E O>co S- • S-o -ra re <c •Q-<4- > ^X -í- O **•CU VI -M O 00cu o re a. enOí T3 0>— •-!

0

rec•r*

a.cuNreEreJDS_reu

00

V)

4->•f"4->rea.cu4=

oco

x>oCO\LO's»-CO

=cz

U.> .COCM

a>r— «

I/)4->

.O-rei

oz,

reOíoo •S- «0cu ut/> f

Xo -o

1

LOi—i

•M

P_-o4->•0

LOf— 1

•ooCM•s^

C?oCO

zc.z

s:-~î

esCM

•r—

<c •zc. </>> o« X> -o•1- *J4->re ooai-tJCU -r-C -Q

xare j=O>CJo zo •í- mcu z

OO 5>

i

•oLOf^

(O

re4->cou

««^»

-o4->

u

0í-

CM

•oto*J-CM

^ôoco

zczt—l

u.^^toLO

^_,

CM

^-^

re3c.fjcOo

290

S3

Ure3C

•p*+JCO

(_>

1

ro«ti-

re3reH-

COco•p-ure> *

O)coJ3O

coontIW

L.«reCP-CO0)í.

••->P—«t

S30) -i—TJ o

re «—•>OJ I- co

"O O) 0)O CL-P-'p- 3 TJ1- U*-^0) O)O. í.

•Mre

o| -u•O +-> -r-J- re o+J O--P-« O) XO. JC O

4->

S3•p-

0) O — -TJ <J co

" O 3 QJ"- "O t-S- C T>(J_) B^_ ^HH>*

O. -TJ

\

re•p- reTJ TJ

•p- re«/» p— í_o re 3Q T>

en

^co<JreEs_

«reu_

\-4-> O)« XT3 0)UJ CO

+JCO)

« »p»c u

reCL

co4->

.5«rej=oz

•

«eno

r—0 •i- co0) UCO -P-

Xo «oZ •*->

1

LOCM

•

NIO»

* *•*-> CLp— O>re j=

inenp— *

TJ

0OCM\0oro

acz-*

s:\rop-4

CMCM

CO4->

JO«reJ=

oz

•reen0

o •S- co

rec:p-O)

4->co

•p-OOJ3

reu

«a-CMi— l

fNOI

• •4-> CLp— O)re jr

oCMp-i

TJ

OLOp^^sôLOp-l

3!Z1—4

u_"V,«a-CM

COCM

0Z

*o0LU

•p-c •

core u

en xO 'O

r— -*->Oí. COOI -t->CO -P-

J3o «reZ J=

1

o«3-

co•p-4->•p—4->reCLO)

_c

coen

TJ TJ

00 00CM CMi—l p-t^x.in or-- oco o

CM

I—o cuce. i— iQ- Q.

£p— *«a-

«*CM

Oz,

ooUJ

•p»c •

core uo> xo «o

p— •*-> 'oU co0) +•>CO •!—

J3o «rez J=

i

min

4->X

•P"E

10COr^

—

í~CLEO0 TJ

«í- 0i f-

"erecoNI

1 »p-•- E1- -P-|_ u_

u.^^CMCO

mCM

.re

4_>COCouocII

(_)z• v

reTJ

'irecNIreí-•^CL

II

C£.p— 4

CL,

• #1reTJ•p-

rec0

•p-4->o1.Cu

II1—oo:o..-

r—O

4->3J3Ere

••->0)

nact—UJ

• rec•P-u

•p-CLEre

CP-•p-i-tiu.>— tC£

• ~reTJ•p~NIre

•p-coco

Br~

II

:r•z.1—4

-

0>E

Oop-l

n:zp— «TJ

CO0»x

C|_

co

cooT)

reS3

urec

_Q{=OU

IIfibrecoN

E

U_

í.\—

^cn

Oinp-*^ -~

3CZI-H

•P"

^ên •E CQ

o uO fco c

Eu. re1—4 4J

o; -P->

0)TJ X

O)co p—O) Q.X E•p- OU- U

CO -P-•p-</) *-N

o enTJ E

re oo

S3 P-I•r— »M*ure H-c o•p- o:

JQ O-EO -O — *

enII E

® O-C Ore coC *^—'

i*- Z•p- 1—C£ UJ

* - l•4-*CO)crro

^^>(j»UJ0.</)OJs_(/)QJ

•oro

00UJ

c3

j **^cO)

091 *Ofrt

t^-•M

O)

1 *rejî *o>t_

re•r—

re^co

tu23O"

coo.EO)4J

c3

re• ™Q)

l4_

cre3CJ"

t.re

4_9oOJ

4_>

O)"O

re>coO)

T

Sn)

— 1

«3

w

t/Í

O{/)o

4_)^Ô.co0i/)

4_>rei_O)

^3

COC2oU

Crer*

CO

SI).0£re<_>QJ3crcooreE

«reu.

.a

291

292

d'un a dos grams i la de protionamida, que només apareixia en una

notificació, va ser de 875 mg al dia.

El període d'inducció en els casos relacionats amb la rifampicina va

ser de 45,6 ± 47,1 dies (mín=3; màx=180). Aproximadament en un 25%

dels casos la RAH va aparèixer durant la primera setmana de tracta-

ment, en un 25% més entre la tercera i la quarta setmana i en la res-

ta a partir del mes de rebre la rifampicina. El període d'inducció

per a la isoniazida va ser de 62,2 ± 66,1 dies (mín=3; màx=240). En

un 17% dels pacients la RAH es va presentar durant la primera setma-

na, en més d'un 25% entre la tercera i la quarta, i en la resta apa-

reix més enllà dels mes de tractament. Per a la pirazinamida la RAH

va aparèixer entre els 37 i 93 dies. Per a la protionamida el període

d'inducció va ser de 93 dies. La RAH relacionada amb la Tri-Fimizona®

va tenir lloc o es va detectar tres dies després de la retirada del

tractament.

La recuperació de les RAH en les quals s'ha implicat la isoniazida va

ser de 24,6 ± 28,6 dies (mín=3; màx=124). Al voltant d'un 42% de pa-

cients es varen recuperar durant les dues primeres setmanes després

d'haver retirat el fàrmac, un 30% entre la tercera i la quarta set-

mana i la resta ho van fer després d'un mes. Per a la rifampicina la

mitjana (± DE) del període de recuperació va ser de 18,5 ± 15,7 dies

(mín=3; màx=62). Al voltant d'un 54% dels pacients es van recuperar

en les dues primeres setmanes, un 30% entre la tercera i la quarta i

293

la resta a partir de! mes d'haver deixat el tractament. En tres casos

la RAH continuava al cap de 2 mesos, 20 dies i 15 dies de la seva

aparició (nos 12, 13 i 21 respectivament).

Per a la pirazinamida el període de recuperació constava en 3 casos i

va ser de 3, 25 i 40 dies. Per a la Tri-Fimizona® va ser de 55 dies.

Pel que fa al patró, en 6 notificacions (24%) es va qualificar com a

una hepatitis sense especificar; quatre (16%) presentaven un predomi-

ni de colestasi; 8 (32%) eren hepatitis de predomini citolític; 4

(16%) hepatitis de tipus mixt i 3 (12%) casos eren augments aïllats

dels enzims hepàtics. Cal afegir que en el cas n8 10 primer es va pre

sentar un trastorn hepatocel.lular i en la reexposició va aparèixer

un quadre d'hepatitis colestàsica.

En dos dels pacients en els quals va aparèixer una hepatitis sense

especificar, la RAH es va presentar durant la primera setmana de

tractament, en un en la quarta setmana i en tres al cap de més d'un

mes de tractament. La recuperació va tenir lloc entre la segona i la

tercera setmanes en quatre casos i en els altres dos a partir del mes

després d'haver retirat la medicació.

En un malalt que va presentar un quadre de colestasi, aquest es va

produir durant la primera setmana, en un altre en la quarta setmana i

en la resta a partir d'un mes de tractament. La recuperació va tenir

294

lloc durant el primer mes en els dos casos en els quals es disposava

de dades sobre el seguiment dels pacients.

El període d'inducció dels quadres de citòlisi va ser de més d'un mes

en la majoria dels pacients. En dos malalts va ser de 15 dies. La re-

cuperació es va produir en la major part dels casos en les dues pri-

meres setmanes d'haver retirat els fàrmacs implicats. En un pacient

va ser de 65 dies i en tres es desconeix.

El període d'inducció en els quatre pacients que van desenvolupar una

hepatitis de tipus mixt va ser molt variable (entre 6 i 73 dies).

Tres malalts es van recuperar durant el primer mes i 1'altre gairebé

dos mesos després de la supressió dels fàrmacs.

Els tres quadres d'alteracions enzimàtiques es varen presentar al cap

de més .d'un mes de tractament. En els dos malalts per als quals es

disposava d'informació sobre la recuperació, aquesta es va produir 25

i 124 dies després de la retirada del fàrmac.

Quatre casos (nos 1, 2, 8 i 9) van cursar amb manifestacions associa-

des suggestives d'una reacció d'hipersensibilitat. En dos d'ells la

RAH era de tipus citolític i en els altres va ser una hepatitis sense

especificar. Els fàrmacs implicats en aquests quadres van ser la iso-

niazida i la rifampicina. En el cas n' 17, la RAH es va acompanyar de

limfopènia i leucopènia probablement relacionades amb la presa conco-

mitant de zidovudina.

295

La majoria de RAH (72%) van ser de gravetat moderada. Cinc episodis

(20%) van ser greus. Corresponien als números 3, 4, 8, 13 i 21. Un

d'ells (na 8) va tenir un desenllaç mortal bé que no se sap si aquest

es va produir degut a la malaltia de base o a la RAH. El tipus de le-

sió que presentaven aquests pacients va ser de predomini citolític,

amb necrosi important en 3 casos (ns 8, 13 i 21), mentre que en un

cas es desconeix i en un altre va ser de tipus colestàsic. Aquest

pacient tenia una tuberculosi miliar amb afectació hepàtica segons

una biòpsia prèvia. Amb la introducció del tractament antituberculós

va aparèixer un quadre colestàsic (confirmat en una biòpsia poste-

rior) que es repetí amb la reintroducció del tractament i després

d'haver-se recuperat el quadre inicial.

Tres episodis corresponien a alteracions dels enzims hepàtics (nos

17, 22 i 23) i per tant, excepte el primer cas, en el qual la RAH es

va acompanyar de trastorns hematologies, s'han considerat de gravetat

lleu.

En 8 pacients Tetambutol apareixia com a fàrmac associat que s'havia

pres durant el mateix temps que el fàrmac o fàrmacs sospitosos i tam-

bé s'havia retirat un cop havia aparegut la RAH. No obstant, en 3 ca-

sos (nos 2, 11 i 18) hi va haver reexposició positiva als fàrmacs

sospitosos, fet que podria descartar la seva implicació. És molt di-

fícil esbrinar el paper de Vetambutol en el desenvolupament d'aquei

tes RAH ja que en cap cas no s'havia exposat el pacient únicament a

296

aquest fàrmac.

Una pacient (n8 3) també havia pres Ameride® (amilorida i hidrocloro-

tiazida) però aquest medicament s'havia retirat dos dies abans de

l'inici de la RAH. El pacient n* 17 estava tractat simultàniament amb

zidovudina, fàrmac que s'ha considerat també relacionat amb la RAH.

El pacient ns 10 també rebia zidovudina però -a més d'haver-hi una

reexposició positiva al Rifinah®- el pacient va continuar prenent-la.

Per tant la zidovudina no es va considerar sospitosa d'haver produït

la RAH. El pacient n* 19 rebia carbamazepina junt amb la isoniazida i

es va produir una reexposició positiva a ambdós fàrmacs. Tres pa-

cients més (nos 12, 16 i 23) seguien tractament amb altres fàrmacs

(fluprednisolona, furosemida, metoclopramida i carbocisteïna) que,

malgrat que no es coneix que siguin hepatotòxics, van ser utilitzats

fins a l'aparició del quadre.

4.3.1.5.. _Qüad re s_dlh ep a t o t oxicj.t at_rel aciojiat s_amb_al_t rei 1" í. i in í eç_-

£iosos_i_v«icunes

En aquest apartat s'inclou un grup heterogeni de fàrmacs del grup

dels antibiòtics i vacunes, alguns dels quals van acompanyats d'al-

tres fàrmacs ja descrits anteriorment (n8 3 i 7).

297

Set nofiticacions procedeixen del centre català, dues de la Comunitat

Valenciana, una de Navarra i la darrera prové de Castella-Lleó.

Les seves característiques es descriuen a la taula 44.

La relació de causalitat es va qualificar com a possible en sis ca-

sos, en un (n* 8) com a probable i en els quatre restants com a con-

dicional (nos 5, 6, 10 i 11). De fet, no està ben establerta l'hepa-

totoxicitat dels fàrmacs que rebien aquests quatre pacients.

El pacient n4 1 (home de 47 anys) rebia 4 g al dia de cloxacil.lina

per via intravenosa, per al tractament d'una osteomielitis. Al cap de

9 dies de tractament va aparèixer ictericia i hepatitis, fet que va

motivar la retirada de la cloxacil.lina quatre dies més tard. L'hepa-

titis continuava 15 dies després i la seva gravetat era moderada. No

estava rebent altres fàrmacs ni se li varen practicar exploracions

complementàries per a descartar una etiologia no tòxica.

El malalt n* 2 (home de 25 anys) estava tractat amb cloramfenicol (4

g al dia), penicil·lina sódica (24 milions d'unitats al dia) i vanco-

micina (2 g al dia) per via intravenosa per una encefalitis. Al cap

de 20 dies de tractament (feia 4 dies que rebia la vancomicina) va

presentar un augment de les transaminases. Al cap de 10 dies li van

retirar la medicació però els enzims hepàtics continuaven elevats als

40 dies. La RAH es va qualificar com a lleu. No es disposa d'informa-

•COcuc3Ure^

>r—

cou£'O• pw

XJ•1™4-3creCOcuS-

4-»F"—rere

£¡r™3X)

U4«Jre

4->re4^•r"-

U

Xo

4_>

o4M«reQ.cu-C

T3

co•p™•oOco

»P—O.CU

co

"OJTJ

coCU3CT

4^co

siCU» irere

core

<r_u

•£Q-

'.

5re

ret—

cocoure2>S-QJCOx>O

coUreES_

«reti-

cocui_4^r~«t

'OCU ••-

T3 0

CU L. CO•o cu cu0 O-T-

«f- 3 "OI- 0 -CU CU0- í_

re0|4->

«0 4-> -r-í- « U4-^ *"1 •«—re cu xQ- -C O

»o•P—cu o -^•o o coO 3 CU

v— "O ••—í- C "Oo ••— «-«^

Q- -TJ

re•P-i- re

«re "o•p- re•o í--i- -ocooo

coUrej.

«re

4-> CUre x•o cuUJ CO

4->ccu

"c oreo.

1 COCU 4->CO -i-

rô «re•z. x:

• 0> z.•

•f— *

oS3 0•i- UJu« -r-s- cco re ••r- -r- COc en o•r- O -r-Ei— X•o o «o< i- 4->

1

•oin

cof—re4^Cou

co•p—

4^•r—4Jreo.cu

Cf^

•oco1— «^ô>

^^

rec

r— ••

P—•r»

Urex0

u

£"X^

r~-""

_

oz.

•

o0LU

•r-C •

CO« O

•r— »r*o> x0 -O

r— 4->0í- </lCU 4->CO i-

X)o «reZ.JZ

1

T3

O

cot—re

4.J

C0u

•NI0)

* •4-> Q.r— CUre jc

0 OCNI C\J

•oVO

^ 1x^

O 3"coo>o^^ •«a-

csj

r—O(J

•P"ccu

<4- -(-E rere -z.

o oi — "Z.u o.

z:• ^

inCM

cvi

^^

^3

«cj*f— iNÔ)

CM

rec•r-U

•p—

EOocre>

co1 *•r-XI-rex:o

•fíj

*l—0>o"0 •S- cocu uCO T-

X0 «0Z 4->

r>

oNIre rec c0 0O í-O "-

4-> Q.Q) -r-

^¿ "O

f-H

•NICU

• •4-> Q.p— CUre J=

cr>t— i

•ocoCsl

o>00

reE•r-

•oNIreU-cuu

z:^x^

tx>1— 4

ro

</)^j•x>«re.coz.

•re-P—o>0

'o •J- cocu uCO f—

XO «OZ. -r->

1

CO1— 1

•NICU

• •-t-> CLi— CUre -c

00

•oin

^^Ô)Eooin

rec•P—•ore

t>_OJo

z:N

1O

TT

CO-M•

XI«re^ôz.

•m

»r™OI0

O *S- coo oCO -P-

Xo «oZ 4->

1

1

•p—co

•p—f—«o4^•p—o

co

•oco^^^_

Q.Eouco

®cuc

•P"4JccuOi3«t

LL.^Xfc

CDCO

in

COi •p—X)«re-C

oz

•

re•r~o>o

p—o •i- coCU Uco •*-

Xo «oZ 4->

C 4->o ••-> co

p— OO 0.co E•r- OQQ O

"O

incoco

I—re

•*->cou

•r—

co•p™r^«O4-^•p—U

co

TJ

coyo.EOU

co

®cuc•r-4->Ccuo>"y«i

z:*s^_cot— i

<x>

«-re3C•r-4^

C0u

298

•oore3C

CO

~ .

'.

5ro

3roh-

COco•

uro>S-0)CO

JO0

CO0ro

co0)S-

5

»o0) ••-TJ 0

ro *•**»di &- coTJ di diO O..I--r- 3 TJi- 0 — *O) O)Q- 5-

re

>O 4-> -r-i- ro u

4-> Ci-r—ro O) XQ- -C O

^H}

»O

0> 0 — *•o u coO 3 O)

*»"• "O -r—i- CTJQ) -i- « —o. -

•o

ro•S- re

-re -o••- ro•o $-

coOO

coUroE*ou.

**^4-> O)ro X•O tt)UJ co

CO)

c uroO.

El• -f—

XI — »i—E rofo "^ «i~ fl3

•O -r- •4-> ro cnû.C i i- 0 =>0> ro Ci— OE 'CU O CCro O> Q. S-

4-> O O> ••O i— • (J CO COrO • — 'S Oí- 0) 0 ••-

4-» ro i— Z XC O

ro i- ro • 4->3 TJ 4-> roC 3 C ••- CO••- > 0) C 4->-4-> O CO -dl ••-C T3 O) DIX!O *^~ ^ O »roO N Q. 4- Z

-O J3

10 <0U- Z•— i zQ£ «-i

i

.Md)

• •4-> Q.r— d)ra -C

1

1

O)

CSJ

""

rac

T33

O-oN

t

r-

«k

d)s-f*d>4-

*««J

•r— .

E>a>cro

X)Ero

rOcoL3U

1

CMCM

4^X

•fm

E

Oro

•ooro^a>

0o

racocoO.ro•o

u_s .r^*«r

co

ioc

•p—co0d)•

ro•t—C

<(Q+j3(J

«O

(JCL3S-d)

ro^ i•i- O ••-4-> O 4->ra UJ raen CLd) • Ec ca o

UJ Ura >•i- roO) * *pv

0 5» co^ z: o.0 0 '0S- ••-d) -ca

GO COz •

re ra•r- - E•— <C í-«•- Z 0<*- 5» C

•^ ,

• ^s.co ooU C7I

•I— I-HX,o •>4^ •

^~co ra4^

•i- 4->XI d)-raJC r—

^^O dlZ í-

•Q• c

dl dlr- >•XI • — •

1i 0

•i- i-4-> dlS- OOo

vxJOE raro c

•^

4-> EC rodl 4->f-r , _

ro >

U -i-roS- co

4-> dl•o

Q..1-dl O

CE U

1

^«

ro^jS-oE

^JX•r-E

CMO1—4

TJ

0»••*

^^

X^

i1

ooCM

rac••"

o-(O•^T3OEro

^>^^r«.in

CTl

• •OUUJ

•

ra>

•^~4_>

ro

-f-*

d>s_raQ.

4.JCdlE

Ov-dlC

mz5»

ro•r—

a»o•~

X

3S-

1

4^roCLE roO XJU ra

S-ro O)

co oCL E'Ot- rom 4->

CO •• dl r—

cni— o» Ocdl3O)

•~

ra c J=O »-H o••- oCO • >—CO dl racu i —> J3 TJ

*~**ra3C

1 'Cou

299

••"—•»»o•r—Ure3C

•r™4->CO(J

1•

*í-*rre

r—3reH-

coc0

»p1-

ua>í-QJCOJ30

coure{=

«rec^co0)i.

4->

«

«OO> •»-•o oCU J- oo-o o «uO O.-—

«— 3-Oí- 0^0> (U0. U

4->re

O|4->«o +•>••-s- re o

4-> OL-I-« Q> XQ- -C O

•4->

«O•r—

O) O •—.•O O CO0 3 0 )

*i— "U -r—S- C-0O) t- « —O. -

•o

\to•s- re«« "O••- reT3 S-

3• "OCOOO

coUreES-

X0u_

\4-> O)re x•o Q>uj co

•«->cO)

« -r-C U

reo.

1reco ••o> re co-o -i- o

W .-*f~•r- 0 XCO r— -O0 O 4->

"O S-OJ CO

re co 4->•r- J2

S- x«•f- o ac3 OC LU ••i- to

S x £•r- «r- 4-> ••O 0) « Q-

S- C71>r— « Q) Q<C Q. C COd)^^ou

in

T3

tnt-H>«.t)

oorec•u•^kO)-uo

14-Ere

z:^^entM

oI—H

.con:s»rere>•r-+J

COOo.re

«P~OIooS-O)oo

1

oin»-*

i mo 3:O) =»

C|_c re•i- CO

o• *^~JC U

oin

co

coO•oCO

CT=1

0«5

CD

co

O) •*->•O ••-

4-Jre rec O.3 O)U -Cre «•> r—

LL.

^

t—*t— »

(UT)

coO)x

f.H"

(/)*!•"

coO•ore*o•f™

urec

-QE0U

II

f.E3-U•f—co0Q.

O0

co>

'SCO .

tt ">œ c•

m t-g«

öS.ï SLt

c2 •*-H—

T «*- cII " "11 í~

n "OÜ: «r? u-Q: Q,

IsM'Í.í i§'42Íc«1

1MB * "

zf•••4

re*" c<« ~Z 5.¿s•s s« c

c „• re*~: .c!~ oT^"S.— oc °0?f» **0- IQ

u c** *f—

+ m« «Z -C

Eo pZ *-±-Q"D

•

CO0co0

•+->

Q.coOco

re

ou

vujare

•«->CO

4->«s-O)•o•COco(J

COure£

*reu_

^3

•4J

"rere

,_O)•ocoO)Q.

0)

£O)

JDreCO

o

•

re•

•oP^reO)j«:

CTg

r-H

II

.COoO

u

300

301

ció sobre la serologia vírica ni Tecografia abdominal.

(Vegeu la descripció del cas ns 3 a l'apartat 4.3.I.3.).

El pacient n" 4 (nen de 6 anys) va presentar un augment lleu de les

transaminases al cap de 8 dies de començar tractament amb cefradina

(500 mg al dia durant 5 dies) per a una amigdalitis. El quadre es va

recuperar en 13 dies aproximadament. La seva gravetat es va qualifi-

car com a lleu. Es desconeix la pràctica de proves complementàries.

Els casos nos 5 i 6 corresponen a dues notificacions procedents d'un

mateix metge notificador. Es tracta de dos pacients -una dona de 30

anys i un noi de 13- que rebien 3 comprimits al dia d'Augmentine®

(amoxicil.lina i àcid clavulànic) durant 3 dies. En el primer no se

sap la indicació i el segon malalt ho prenia per a un procés gripal,

junt amb Bisolvon Compositum® (bromhexina, difenhidramina, efedrina,

codeïna, noscapina i papaverina). Al cap de 3 dies d'iniciar el

tractament va aparèixer un quadre d'hepatitis citolítica lleu,

acompanyat de nàusees i dolor abdominal en el primer malalt, i de

vòmits, anorexia i astenia en el segon. El primer cas es va recuperar

en un termini inferior a dos mesos però no se sap amb seguretat quan.

El segon quadre persistia al cap de 35 dies que s'hagués retirat la

medicació. Malauradament en cap d'aquests dos casos es disposava de

serologia ni d'altres proves diagnostiques per a descartar

l'existència d'alguna causa alternativa.

302

(Vegeu la descripció del cas n8 7 a l'apartat 4.3.1.4.)-

El cas n* 8 prové d'una publicació a la revista "Gastroenterología y

Hepatología" (Vendrell et al., 1987) en la qual es presentava una pa-

cient de 47 anys que per a un granuloma anul·lar disseminat rebia 100

mg al dia de dapsona durant un mes. Va deixar la medicació perquè va

presentar febre de 418C, astenia, malestar general i posteriorment

ictericia, anèmia -possiblement hemolítica-, eosinofília, erupció cu-

tània i una hepatitis de tipus mixt. La serologia vírica va ser nega-

tiva, l'ecografia abdominal normal i la biòpsia hepàtica compatible

amb una etiologia tòxica. Al cap de 3 setmanes de retirar la dapsona

la pacient s'havia recuperat. La gravetat de la RAH es va qualificar

com a moderada.

Aquest grup inclou una reacció adversa mortal relacionada amb la in-

gesta d'amodiaquina (200 mg al dia) per al tractament d'un lupus dis-

coide en un home de 57 anys (n* 9) (vegeu l'apartat 4.1.2.1). La dosi

total acumulada era de 16 grams. Prèviament aquest pacient havia pre

sentat una reacció al·lèrgica cutània a la cloroquina, fet que motivà

la seva substitució per amodiaquina. Va prendre-la durant uns 3 mesos

i mig. Uns vuit dies abans de retirar-se-li van aparèixer molèsties

mesogàstriques difuses, i posteriorment ictericia. El pacient va in-

gressar a l'hospital, on es va suprimir 1'amodiaquina i s'instaurà

tractament amb vitamina K per via i.m. i prednisona (40 mg al dia).

Se li va practicar una biòpsia hepàtica amb el resultat d'hepatitis

303

colestàsica i necrosi submassiva. El pacient va millorar clínicament

i biològica al cap d'un mes aproximadament i va ser donat d'alta. No

obstant, al cap de 2 setmanes va reingressar, amb un quadre de dis-

tress respiratori. Es va detectar una pneumònia amb agreujament de la

RAH i es va decidir reduir la dosi de prednisona a la meitat. El ma-

lalt va morir per un xoc sèptic 81 dies després de l'inici de la RA.

El cas n8 10 correspon a un malalt de SIDA, de 29 anys, que rebia am-

fotericina B (1 mg/kg al dia per via intravenosa) durant 15 dies. Al

cap d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica (colestasi

dissociada) sense manifestacions sistèmiques d'hipersensibilitat. La

serologia vírica va ser negativa i l'ecografia abdominal normal. Es

va reduir la dosi d'amfotericina B a 0,5 mg/kg al dia i a les dues

setmanes el pacient es va recuperar. A més, rebia paracetamol, bro-

mazepam i clorfeniramina durant tot aquest temps i va seguir pre-

nent-los. La gravetat del quadre es va qualificar de moderada.

Finalment, la pacient n" 11 és una dona (professional sanitària) que

havia rebut tres dosis de la vacuna amb virus inactivats de l'hepati-

tis B. Al cap d'un mes que se li hagués administrat la darrera dosi,

se li va detectar una hepatitis de tipus B (serologia positiva), de

la qual es va recuperar en 5 mesos aproximadament. No es pot descar-

tar, però, que la pacient no estès incubant aquesta malaltia en el

moment de l'administració de la vacuna. La gravetat d'aquesta RAH es

va qualificar de moderada.

304

4.3.2. Fàrmacs actius sobre 1'aparell càrdio-vascular. sang i òrgans

hematopoiètics

Les figures 26 i 27 presenten la distribució d'aquests grups de

fàrmacs segons la classificació de la EPhMRA.

4.3.2.1. -Quadres_dlhepat o t oxicH at_rel ación at s_amb_l ¿ met i Idopa

S'han rebut 6 notificacions de RAH relacionades amb la ingesta de me-

tildopa, totes elles a Catalunya. La relació de causalitat va ser

"possible" en 4 casos, "probable" en un cas i "definida" en Taltre.

A la taula 45 es descriuen les seves característiques principals. En

tres ocasions ( n* l, 4 i 5) la serologia al virus de l'hepatitis B

era negativa. En la segona, a més, es disposava d'una ecografia abdo-

minal normal i en la tercera el diagnòstic d'hepatitis granulomatosa

es va confirmar amb la biòpsia.

Aquest grup està format per cinc dones i un home d'edats compreses en.

tre 46 i 78 anys.

La dosi diària de metildopa va variar entre 500 mg i 1 g. El període

d'inducció de la RAH era molt ampli i comprenia des de 4 dies (cas ns

305

cuco•o

ÇO

£N

to

incoC'cuin

í.«3

(J(/l(O>tO

•r—-o$-/(Oo

O)s-(Oc.ro

Oí

JDoto

U(O

o(OE

«o

ECUS-01

CU-oO

o3-Q•t—í.

CsJ

roi.

JEI

S_CU>ro

JE

CCU

T3OQ.

CUrsccuC. -i-

oO

CCU

oroO

ro

O

(/I«UE

coO

T3CU

T3

O)X

oT3

í.'r—CCU+J

roO-

<tcc4J

lj

OS-Q.

curo.C—T5

l/lOl/lO

4->

C.toO

Co

•r"UroC

-QEOO

í-cu

o>o• r—oreo

«T4->Oerrox

• r"CU+Jto

(Ür—

cu

S O-C 10C- O

« Q.•— to

Ocu to-o

uro

toCUs_

Oro

c.•r"o

i.D.

306

OC

Oc

r~ c-1

t/itO)

(/! S- EC OIO >C(L

) toJC

t/l"^—

V"

C01

^n0 0•^4-3

Q.

0'

t/1o-a01-oto

jo> di ou•

0c04->reEO.ct/icreQS-o•f—

23cr

.<D4-jd.

uc:Q)

; S.»^

Ccu

•M

x•r—H-

t/1•r-t/1O•aretoc:o•ûre^

CT. f— -i-c:ret/l

oí-o

T3U

*— « *

7T"

«aCD;

-QEOuS-o>

t*^ J/)

^^ 1 4_jS-

T~

0CT. =3

<NJ

~NO

Ir»

Ío>C3>

f—OI-ot/1oret.

<ret4—

t/i4-3CO)S-O)«*-•r~-ot/1^~O)•o>o•r"U

JD•S-4-*t/í•âi•

f*^CM

res-301

>^-U-

•aoi.a.5ÔJ>íO

_t^—-atoot/io4-i•f—CLt/iOto

^— *«=C/ys:-CQ-LU

rer—

OI"

0•ôreoC•r«t/iinre^~o

»o•r-oreo

•í—«4-•r-I *0crex.O)4->03E

re^~

cOI

t/10t/1o•M

'2.to0to

t/ioreES-

/re«i

toOIi.4^r—re

•^~^t/i3

•r—4_10ret/i

•r_

CL• r—OC•^S-Q.

taCLo

•r-

O)E

rer«»

re

4J•fmm

3xa*,*.S-

4«)re

«

uXo

4->0

reCLeujf^<*,

•O

co

•oObO• pH

CLO)

to

O)

to0)3er

COv^»

s_O)

urereuCO

"reCL

•r—o

t_Q.

1•

LO

^-

re

3reH-

to' ^~

^K

O•r-Ufu>i-O)co

,C10

toure

»re«4-

toCUs-^J

^—«t

CU »0-O t-

uo re —~•o i- toO O) O)

»•- CL-i-í- 3-0eu o ^--O. O)

í_

re«O O|4-»i_ 4-» ••-4-> re ore CL-r-Q. 0) X

-c o

*oQ) f-

O U toV- 3 CUS-TJ "-Q) C T3r\ »P» ~_j

•o

^x^•re•f- «

^- -o -oto re0 i— í-o re 3

"O

E•

•v^4-> O)re x

TD O)LU to

4->CO!

« »r-c u

reCL

1 |re re.u enS- 0)re cu

core z>

re> re•r- •!-

•r- OCO r—0 0CLS-

O)«o co•p-(J ••r- reCO C0 -r-Q. CLX 0)O) NIo) rec¿ E

Qrec•r-CLCUNI

Ere

_Q

reu

inf— i

i ^X

"i

otoI-H

•o0LO»—1

" ^0mr»»

u.oo"LO

i— «

•••«ro00O1*

* l-HVÎo *.

•r— •Xi—'O rei t^" -uco cu

4->•r- NIr^ uj

>re CLg~ KO

1o•z. o

u• Nre o

> s-•r- 0

1CUto

o•z.

•"T*

0

re•»->0)en •c O"- O

LUto4-> Br~C Ccu•o recu —o encu o

-t-> r—c o

«C l-

1

00co

+¿

X•r-E

LOcoI— 1

•o

LOr—t

^^

LO

s:ID

^^

CM

CO

•r—JD«rer-

O

*o0t_l_tkU

•^

C

rü•r-en0^—0 •s- tocu uCO -r-

XO 'OZ 4->

« _>

>PI

rec

Q OE uQ) -r-Nl i—re oí•i- O4-> S-1— 4->

•o c

e»

-t-jX

'E

.

T3

^^*x^

OO»—i

U.

cr>10

co

o •o toLU U

•r-• Xre -o

^ 4^•r~Cn core 4->cu .0c »recoor o> zre •

•»- reen >O -r-

o res- o»cu cuco c:

«•••«C"

tuz

^J

c3en

re

P»4

r-H

1 *

X

'i

reCM

reCM\ooLO

LO-

CO10

«sí-

10

"0s-cuco

•re>

'<-•r—COOCL

*o•r-u

•!—

COoCLXcuO)c¿

1

re+jc0u

10

3Creí_en•

j;

i

i

u.00r^*

LO

iEOu

tore 4->

•p~ -r~CO -QCL<re'0 f•r-OQ O

Z

re •> o•i- o4-> LUreen o0) Zc

»CU CU •-T" r™* CO> _Q O

•p- *r-re 4-> x•r- re *oen CL4->

co^Cre

CM

recoo

4->reE

coi *

• r-f*^8JZ

oz

•ooI . 1UJ

•r-C

reenoP—o •i- COcu uCO •!-

X0 «O

1

oco

,NI01

• *4-> CLr— CUre -c

reco

reco^^ooLO

U-

í -r*.

to

tootoo•r"CLCOOto

»cu.0

re4-1

co

res_o>-otocoutoureES-

-reu_n

307

308

3) a 3 anys (n8 6). El període de recuperació oscil·lava entre 9 i 38

dies, excepte en el pacient n8 5, en el qual la RA no s'havia recupe-

rat al cap de dos anys. Es tracta d'una hepatitis granulomatosa, con-

firmada per la biòpsia, en la que es va produir una readministració

del fàrmac amb la conseqüent reaparició del quadre.

En quatre notificacions la RAH va ser de tipus mixt i la darrera és

un augment aïllat de la gamma-glutamiltranspeptidasa (ir-GT) en una

dona de 77 anys en la que es va descartar la ingesta enòlica.

El pacient n" 2 tenia antecedents d'hàbit alcohòlic però el valor de

la ir-GT era normal (44 U/L; valors normals = 4 a 60 U/L).

En el cas n* 3 la RAH es va associar a acidosi metabòlica i el metge

notificador ho va relacionar amb l'excipient alcohòlic que conté la

nitroglicerina per via intravenosa. Aquesta malalta havia rebut a més

diltiazem (180 mg al dia) durant 8 dies, que es va retirar un cop va

aparèixer la RAH. Aquest fàrmac s'ha implicat en ocasions en la pro-

ducció d'alteracions hepàtiques.

En el cas n' 1 (Orozco López et al., 1983) es descriu una interacció

entre la metildopa i la carbamazepina que seria la causant de l'hepa-

totoxicitat. Els autors van intentar una reexposició de la pacient a

la carbamazepina, amb el resultat d'una nova alteració hepàtica. No

es proposà una reexposició a la metildopa degut al perill que aquesta

309

comporta (s'han descrit casos de reexposició mortals).

La pacient n" 4 presentava una artropatia degenerativa de llarga evo-

lució per a la qual rebia antiinflamatoris que es desconeixen.

Excepte en un cas (n9 3) la indicació de la metildopa va ser el trac-

tament de la hipertensió arterial.

Tots els episodis descrits en aquests grup van presentar una gravetat

moderada, excepte el n" 6 que va ser lleu.

1•3.2.2._Qüadres_dlhepatotoxicitat_relicionats_amb_els_diürèti çs

En aquest apartat s'han agrupat 6 notificacions de RAH relacionades

amb l'ús de diuretics tiazídics (hidroclorotiazida) o altres derivats

sulfamídics que difereixen de les tiazides per la naturalesa del seu

anell heterocíclic (clortalidona i xipamida). L'amilorida, però, pre-

sent en el preparat Ameride®, no pertany a aquest grup sinó al dels

diuretics estalviadors de potassi, i és una pirazinoil-guanidina

(deriva de la pirazina). S'ha inclòs en aquest grup perquè va associï

da a Thidroclorotiazida i en els casos que es presenten no es pot sa

ber quin dels dos components d'aquesta especialitat ha estat el rela-

cionat amb la producció de la RAH.

310

Cinc notificacions (83,3%) procedeixen de Catalunya i la darrera de

la Comunitat Valenciana. A la taula 46 es presenten les seves princi-

pals característiques.

En tres episodis (66,7%) la relació de causalitat va ser qualificada

com a "possible", en un "probable" i en dos com a "condicional".

Només es disposa de biòpsia hepàtica per al pacient n8 3 i la sero-

logia vírica (VHB) va ser negativa en el cas n* 4.

El grup està format per 5 dones i un home d'edats compreses entre 59

i 79 anys.

El pacient n* 1 era una dona de 73 anys que per a una hipertensió ar-

terial havia estat tractada amb hidroclorotiazida i prazosina durant

13 mesos aproximadament. Durant aquest mateix temps prenia dipirida-

mol i triflusal. Quan va aparèixer el quadre de colestasi es retirà

tota la medicació i la dona es va recuperar en un mes. No s'han des-

crit alteracions hepàtiques per a la prazosina, el dipiridamol o el

triflusal. Durant el període de l'estudi es va enregistrar un cas de

possible toxicitat hepàtica relacionada amb el triflusal (hepatitis

citolítica amb eosinofília i serologia negativa), i per això en el

cas d'aquesta dona no es va descartar la implicació d'aquest fàrmac.

Els casos n* 2 i 3 fan referència a dues dones de 69 i 79 anys respeç

•V)u•f"4-i*Q)S-:=3•p™"O

m

5'3-Q•r"t.4-ïÍÜ

4_J(Q4-*•r»(J•r-

xo4^

o4-)IQQ.CU-C

•oto

•f—•oo

excuto

r1™cu•o</>cu3a-

•f—

•*->IÓs .s-O)

4->urej-u

,!2reQ-

•p™UC

í.

1•

toTí-

re3reh-

toco•p-ureS-cutoX)o

</)0reES-

•ca<4-

to0)S-

4-*p—

^£

»0CU •!-•o o

« CU S- (0-o cu cuo ex-p-

»p- 3 T3t- t) -"CU CU0. 1-

4»>

m0| 4J

•O 4-* *P~s- re u

4-» CX-i-« cu xO. J= O

«o•p—

cu o -—.13 O 10O 3 CU

«r- "O -P-i- C "OCU -P- "-

T3

-^"c?•p- re

•p- -O "Oto re0 P- S-Q re 3

•oO>E

*^^*

Ure

u_

4-> cure x-o cuLU tO

^Jccu

c ureex

0z.

•

ooLU

•p*C •

tore u•p- «P-0 Xo >o

P— -M0í. (/)CU 4->(/) »p-

fÔ '03Z. -C

p.—ra Op— E rtre re cto "o -P-3 -P- </>p- t 0>+- -p- N•p- ex reS- -P- $-+j "O CX

oro

•p~tore

4_>toCU

ou

inenro

•oinenmi

«T3

1 NIo re^— »r-

•O 4->•P- 0.c s_

0

"0

z:^^COf**+

^H

(/)-4->• |H>

^Q'í"0

_C^

OZ

•re

•P-o>of—O 'S- 00CU (J</) -P-

XO 'OZ -U

1

^f

•Q.0)

•

NIO)

•4-2

t— ~m

í**.to

T3

ÇOtO^Û

p— t

cu•p-s-cu«c

u_^^ênto

csj

iex to'O 4->

CU JD«re

• ^ôo oLU Z.

•p- •C 0)

^~re JD•p™ »p~D>4ô re

i— ex0 E •j- o «ocu u utO -r-

« x0 •i-·OZ 10 +J

IÓrec-oc

•p-S-cxre

_Q

CMP-H

1

rtEO

"3cres_C71 rt

(O• o

0to

T3

Oto^1

cu

"Hcu41

u.^^ênr«»

ço

oz

•

re>•p-4-»rtC7)CUC

CQ fim u

'xrt /o•P- 4JO)O tO

r— 4->0 ••-í. X)CU -<tf

OO JC

1

0CM

1in

U)•P—i *

•p—4^reexcu

JZ

0to

•ooto^ôCM

rt•o

rtCX

x

U-

^^^1

«a-

to4.J•P~JD

J=

OZ

•m•p-Dl0

O •S- V»cu ut/) Bp~

xo /oZ 4->

1

0to

•

CXcu

JZ

•NIcu•

4»)p—re

into^H

-ointot— i^x»epCM

re-o•p-reQ.

x

Lu^x^

enin

in

</)i *

•p-t~*

•ra

^^

oz

•

ro•r-O)oO •S- 10cu u

xO 'OZ 4->

10rtc0

4->cu3p»

D>os-cx

0CM

•CXcu

JZ

•

Ncu

•4^pw

rt

oI— 1

•o0P-H

^x«epinrtco•o•P"

rt

S-ou

5;^ «

enin

to

^^ca*

•rapH.rt

V> 4->•O f-4-> CL•r- tOCX 0«/) JZoto rt

•O P—JD rere4-> re

ure cí- «p-eu p—-o o(O »OC -P-o uu re

s-u cure exE 3s- u

-ro cuu- ce« -Q

311

312

tivament, que rebien Ameride® per a una hipertensió durant uns dos

mesos. Al cap d'aquest temps es va detectar en el primer cas un aug-

ment lleu de les transaminases i de la -y-GT que es recuperà en 4

dies. En el segon va aparèixer una colestasi dissociada. La biòpsia

posà de manifest la presència d'una hepatitis granulomatosa. La pa-

cient se'n va anar d'alta als 12 dies i es desconeix la seva evolu-

ció. Aquesta malalta havia estat tractada amb aprindina al mateix

temps i també se li va retirar. L'aprindina s'ha associat a quadres

d'hepatitis granulomatosa i per tant també s'ha considerat sospitosa.

Els casos 4 i 5 corresponen a dues dones tractades amb xipamida per a

una hipertensió arterial. La primera d'elles va presentar una hepa-

titis amb ictericia, al cap de 2 mesos d'iniciar el tractament. Es

recuperà als 15-20 dies de la seva supressió. En l'altra dona va apa-

rèixer un augment lleu de les TA al cap de 5 mesos i mig de prendre

la xipamida i es va recuperar en uns dos mesos.

Finalment, el darrer cas es refereix a un home de 59 anys tractat du-

rant 10 dies amb clortalidona. Al cap d'aquest temps va iniciar un

quadre d'astènia, anorexia i augment de les TA que es recuperà als 20

dies de deixar el fàrmac. A més, des de feia uns 7 mesos prenia pro-

glumetacina per a una artrosi i se li va retirar. S'ha considerat que

aquest fàrmac també podria estar relacionat amb la RAH.

313

4.3.2.3. _Quadres_dlhepatotoxicitat_re1 a ció n a t s_amb_aU r e s f à rma es. d el

griip_de cardiovascular

Aquest apartat inclou un grup heterogeni de fàrmacs actius sobre l'a-

parell càrdio-vascular relacionats amb la possible producció d'alte-

racions hepàtiques, que s'analitzaran per separat. Les seves princi-

pals característiques es descriuen a la taula 47.

En els tres primers casos el fàrmac implicat és Taprindina. Dues no-

tificacions procedeixen de Catalunya i la tercera de la Comunitat Va-

lenciana. La relació de causalitat en dues d'elles va ser qualificada

com a "possible", bé que en una l'ecografia abdominal mostrà una bu-

feta esclerotròfica amb colelitiasi que podria explicar el quadre. En

la restant la relació de causalitat va ser qualificada com a "proba-

ble". No es va disposar de serologia vírica en cap d'aquests casos.

Corresponen a dues dones (de 79 i 33 anys) i un home (67 anys). La

dosi diària presa només constava en dos casos i era de 50 i 100 mg

respectivament. La RAH va aparèixer entre 1 i 4 mesos de tractament i

es va recuperar en un període d'entre 10 i 25 dies.

El primer pacient va presentar una hepatitis granulomatosa, confirma-

da en la biòpsia hepàtica. Cal destacar que també rebia Ameride® (ve-

geu l'apartat 4.3.2.2). La RAH va ser de gravetat moderada.

fmm

r«.0)S-ftjQ.ro

•*p—

CUS-XIoOI

OI3•f"4-*Uro

oiUreES-

/fO

**-oiCUi«-

4«*

re

re

OI1 *

*+**

'SX)•r«i-

4«A(O

.4ÇO4->

o•f«»

x0

4->0

4-¿ren.cu

JC^x»01•p*XJo.*"Q.cu01

"cuXJ

01cu£3er

4->

•j-cuuro

reU

oi

reQ.

•p—OC í.f- rOS- r—Ü. 3

1 01n)

r-. >^^ 1oro -P-

p— X)3 í-ro -fa

t— u

01co•p»0ro>S-cu

XJ0

010rOES-

xíO^™

wO)

4-J•r™<c

»0CU -P-

X5 Uro —N

«U i- 01XJ CU CUO Q.'»-

«p- 3XJt. U ^— •CU CUrx s-

4Jro

O|4->S3 4-> t-S_ ro O4J Q.-I-ro O) XQ. x: O

«O• -

CU O ^X) O oiO 3 CU

»r- T3 ••-JL· CXJQ3 »^ «*

XJ

-X,

ra•i- ro

•p- X» XJoi raOP- í-Q rO 3

XJ

01Urag~5~

/re1 1

^^4-> O)ro X

XJ CULU 01

4_)

ccu

OI "P"

C UroQ.

0Z

d •(_} CULU r—

<~*•r- »^C 4J

ro oire Q. U•r- E "-D> 0 XO U 'O

p— 4->O raí. -P- 01CU 01 4J01 Q.-I-

,O X)O •'" /roz ca jc

J3

^gd)XI

'sicuE

<C

(0CVIp«l

10

3Cro rOt- 01D) O• ra

f E

Otsjt-H

-g

ocat«4

X^1

roC

•5cS-o.ra

u_vên

•—4

oira 4->

4*^ *^—0) JQH- /ra3 -C

• • ç^>O ZOLU •

ro• U

ra ••-•p~ (OI -Oo s-

r— 4JO O •S- S- 01CU CU uOI p— -P-

<J XO OI /OZ CU 4->

1

of-*

4^x*E

CrtOP«H

XJ

enot—*xôo

rac

•f—•oc•s-a.re

z:x^1«VD

CJ

014-»•P-X)/ro.C

o

*m.•—010

p—o •S- 01cu u01 -I-

Xo /oZ 4->

Êra

p—0NIras-a.p..

ra

mCVI

a.O).c

•NICU

•,J

p^ra

CMço

X)

mVO"*s^

0in

roC

•f—XIc•^>S-exra

u.^x.çoço

ço

oz

*ooLU

•r»C •

OIre u

•p™ «p*

OI Xo/o

f— 4->oS- 01CU 4->01 -P-

X)o **nJZ -C

-QroO.O

X3

4_>CUE

00

4n.>

X

"E

f1^ ^"4f-H

^wx>in00 |x^ ^^

O oOO

roC

'Ccu

E UCU f-Nl p-ro D> ••p- 0 >

pM 4,J •§•••P" 't—XI C

u_"*x.enIÓ

^^

1 1 OIro O 4->Dl £3--i-CU X X)C CU /rO

CU -Cca a:n: o> • z•p- ra •

E re<c s- >3C O ••-> C 4->

ro O oi•i- «_> OD>LU Q. •O oi

r— • 'O OO ta f- i-$- > 0 XCU -i- -f- /O(/) 4J OI 4->

O| reoi x»

«. £3

X) 4-> S-ro ra O i —

4-> XI S- W •<-ro -r- 4-> O E1- X) -p- oi re

4-> i- C -f- Q.•p- O O ^ roC 01 C X) í-•i- O CUXJ E >

en

a.cu.c

*NICU

•

^^p—re

•Dço

XI

f-H

xôl£>

EO)NIre•p-4^p»•p-XJ

z:"x^p- 4f**

in

-1- s(O3C

•p-

COo

314

'O«r—Ure3C

4_>Coo

1

f^«tf-

rer_3re

(—

coCo

•r—Ore

i-a>(S>

np*o

coure

-re

COtu

»0QJ -,-•o o

re — -O) S- 00•O Q) OJO Q--r-

>— 3-D^ o *-O) 0)Q. S-

O|4-><& 4-> -I-s- re u4-> Q--r-« Q) Xo. _c o

• ^

"O

O) O -~.T3 U COO 3 0)^ -o •—S- C-DQ> -^ ~- J

Q- -•o

"

re•i- re

•i- -O T3co re0 r— í-o re 3

•o?

~— '

VI

oreE/reLL.

.4-> O)re x•o oLU CO

C0)

« "^c u

reo.

i •0) coco U

O Xz /o. 4">

O) coI— 4->

•r- ¿4-9 .rere .eQ.E o0 Zu

*<O íO•r" *r—í/í %yi0. 0^3 t—••- OCQ S-

i

CO^~ core o

co4-^ Q)c EOU LO

COre4-1COO)

pM»

Ou

oco

•o0ro"•s

0m

^~'tiQ.O

4«>OLreu

^x^csjLO

10

1•fÜ

^ J=03 O> Z

4-J •re oOír—(U -QC -r- .

4_)ca reI O. •3» E 10

O Ure o ••-•f- Xen re .oO -r- 4->

r— COO O. coÍ- 'O 4->O) -r- -t—

LO m xi

«a-

•r-CO

-^^HW

'O4^•f—U

CJ

•oro^N^o0<T>

recore•oo

•r—Ere

s:^*^^«r-

r^*

,| V

cO)

re

*re. ^

^_O)

reX

O)-os_O)

rere-i- -o

HTJ - C Or— « Q>re co «t- -^4J *O 4-* "O•r« | * p^

o. -r- re roCO Q. r—o co re cojs o E i—

LO rere re

4-> 4-> i — rer— re 4->re i- co u- (U C O)T3 T5 O 4->

•r- o> OÍre co cu "O

4-> C COre o co-O U O) O)

co o S rec re re <f0 E t- KOí S- i-tt) xa re re

OO lo- 3» — 1

IO JÎ O TÏ

315

316

El segon malalt va presentar una hepatitis mixta de gravetat moderada

i en el tercer cas es va produir un lleu augment de les TA i de la

FA. Aquesta dona prenia, a més, alprazolam des de feia un mes i el va

deixar dos dies abans de l'inici de la RAH. S'ha considerat que

aquest fàrmac també hi podria estar implicat. La indicació de l'aprin

dina en aquest cas va ser una arítmia i en la resta no es disposa

d'aquesta informació.

Per a la descripció del cas ns 4 vegeu l'apartat 4.3.2.1.

El pacient n* 5 era un home de 71 anys que va rebre diltiazem (60 mg)

durant un dia per a una isquemia coronària. A més, des de feia temps

prenia dinitrat i mononitrat d'isosorbida, així com verapamil. Es va

retirar tota la medicació per sospita d'hepatotoxicitat confirmada

per l'analítica (augment de TA, -y-GT i de FA). El pacient restà

asimptomàtic i la RAH es va recuperar en 9 dies. L'ecografia abdo-

minal era normal i la serologia vírica negativa. Intencionadament es

va readministrar diltiazem i es reproduí l'alteració dels enzims he-

pàtics. Per tant, la relació de causalitat es va qualificar com a

"definida". La gravetat del quadre es va considerar lleu.

El cas n* 6 era un home de 52 anys que va rebre captopril (50 mg al

dia) durant un mes per a una hipertensió arterial. Al cap d'aquest

temps va desenvolupar un quadre de colestasi pura -confirmat amb la

pràctica d'una biòpsia hepàtica- que continuava al cap de 5 mesos. La

317

relació de causalitat va ser qualificada cora a "probable".

El darrer cas correspon a un altre home, de 77 anys, que per una ta-

quiarítmia supraventricular va prendre amiodarona (900 mg al dia) du-

rant 3 dies. Als dos dies d'iniciar el tractament va aparèixer una

hepatitis citolítica, de caràcter greu, amb encefalopatía i insufi-

ciència hepàtica. El quadre es va resoldre en dues setmanes. La biòp.

sia practicada confirmà el diagnòstic i la serologia al VHB va ser

negativa. La relació de causalitat va ser qualificada com a "proba-

ble".

4.3.2.4._Quadr£s_dlhepatotoxicUat_re1 aciónats_amb_el.s_hipolipemiants

Constitueixen aquest grup quatre notificacions de reaccions de caràc-

ter lleu amb una relació de causalitat "possible" i una de gravetat

moderada que es descriu a l'apartat 4.3.3.3 (vegeu la taula 48).

Dues procedeixen de Catalunya, una de la Comunitat Valenciana i dues

del centre de Navarra. En cap d'elles no es disposa de serologia ni

de proves complementàries. La RAH va ser una troballa analítica ca-

sual en les quatre primeres.

Corresponen a dos homes i dues dones, d'edats compreses entre 47 i 70

•CO4->Cre

•r—Ecu0.

¡noQ.

J=COuroE

«TOl»-

CO

re

CO-M

'3JO•r~

s_4->re

+Jre

+•>•r~u

•*•"

xo

+•>0

4->reexCU

JZ

•bCO

•r»•ooCO

•r™Q.Q)

CO

(U•oCO<u3er•r*+•>CO

siO).«jUroi_reuCO

reO.

•r-~Uccrx

oo«9-

re

3re

r—

COco

•r~ore>s_O)COJO0

CO(JrO

-ta<4-

VI0)s-I *

»oQ) .i-TJ O

re "• ».O) S- CO"O 0) Q>O Q.T--i- 3 TJS- O»—O) O)ex i.

4->re

O|4->•O 4-> -r-i- «e u*J Q.-I-rO CU XQ. -C O

.*->

*o•r~

CO O —s"O O coO 3 O)

— t3 -i-S- C"0cu *^~ - .-Q. -

T3

>^^•re•»- re

i- T3 T3co reo «— S-O ro 3

•oen

coUreE

•reu_

• ^^4-> 0}re x

•CJ Q)UJ (/>

*Jf^0)

» • ·c u

reCL

oTZ.

*o<_}UJ

•r~c •

COre u

•i— »r**en XO 'O

r— -4JoS- COCu 4->CO -f

jaO '«JZ. J=

1

00co

co•+J•+JreQ.0}j=

ocr>

•oocr»• ^Ooco

•»-»res-

J3•^l -occul*-

z:of~-

t— »

CO4->•r-JO-<DJ=

OZ.

•

re•r™enof«o •s- coo> uCO -i-

XO 'OZ •(->

1

001—4

•Q.CUjr.

NICU

•4->

re

or-»

•oCMen~^CDOCO

4->res_J3•r-If«OCO)u-

y.^*^^00in

CM

CO*->X)•re4=

0z

•

rö•r~enO

o •í~ COcu uCO «r-

Xo »o

Z4->

1

oen

,excuj=

•

NICU

•4_>

"«0

Oco

•oo(Mt— H\C30VO

^™•r~NIOS-J3

<nEcu0»

u.^x^CT>in

co

co-t->

JD«reJ=

Oz

•

ítí• r-H

eno

r—O •í. COcu oCO "r-

Xo «oz -u

i

•—iV

excu

J=,

NIO)

•4->

re

oinf-M

•ool>»r— l\0oto

^—

•r-NIOS-

JO

C|_

EO)en

z:^^

h—r

•»r

<_>z.

0oLU

-r—C •

COrO O

•r— *r~CT> XO «O

1 — 4->OS- COCL) +->CO •!-

JOO «reZ J=

It)ro roCT3

•r~ •!••

E NI1- •>-0 Q.tj ,_«*+™ "^3 (—

JO CD

i-H

•r"COro

-t->cocuou

i

•oint— i\C30^~

•4->res-

JO•F~c^-roNICU

JO

LU^X,

inin

in

«co

S34->

CXCOoco

4->ro1_euXf

coc:ouuroE

«reu.m

318

319

anys.

Els dos primers casos van rebre 300 mg al dia de fenofibrat durant

uns 3 mesos. En el primer pacient va aparèixer una hepatitis lleu

(augment de TA i de la bili rubina) al cap dels 3 mesos i es recuperà

en 38 dies. En el segon l'alteració enzimàtica es detectà als 70 dies

d'iniciar el tractament i va desaparèixer als 18 dies.

Els altres dos malalts van rebre 600 mg al dia de gemfibrozil durant

4 mesos un i 5 mesos i mig Taltre. En el primer l'alteració enzimà-

tica (augment de -yGT i de la FA) es va detectar al cap d'un mes de

tractament i es recuperà als 3 mesos de la seva retirada.

En el darrer cas el trastorn enzimàtic es va associar a una hiperglu-

cèmia. Es detectà als 5 mesos de tractament i va remetre ràpidament

un cop es va suspendre el fàrmac.

La descripció del quadre que presentà el pacient n* 5 es fa a Tapar

tat 4.3.3.3.

320

4.3.2.5._Quadres_dlhepatotoxicitat_re1 a clona t s_amb_aH r e s. f à rma c s. del

gnjp_de sang_i_òrgins. iiematoßoie;tic_s

En aquest grup s'inclouen tres notificacions de toxicitat hepàtica re

lacionada amb l'ús d'heparina procedents del Centre de Catalunya, i

una relacionada amb la ingesta de ticlopidina (procedent de la Comuni

tat Valenciana).

Les seves característiques s'exposen a la taula 49.

La relació de causalitat en totes elles va ser qualificada com a "pos

sible". En cap d'elles no es disposa de serologia vírica ni d'altres

exploracions complementàries.

Les dues primeres provenen del mateix metge notificador i corresponen

a dues alteracions enzimàtiques lleus en una dona i un home de 81 i

62 anys respectivament. Ambdues van aparèixer durant la primera setma

na de tractament. El període de recuperació només es coneix en el pri

mer cas i va ser inferior a un dia. El pacient n* 2 va rebre, aproxi-

madament durant el mateix temps, benzilpenicil.lina per via intramus-

cular.

El tercer cas relacionat amb l'administració d'heparina fa referència

a un home de 68 anys que va prendre aquest fàrmac durant 10-15 dies.

La colestasi es va produir al desè dia i en durà sis. Durant el ma-

CO

res-«0

•p-

DiCreCO

cu•oCL3

en

O)

coureE

«ÍOti-

cocuS-

+A

1—rereco

í-3.0•*—í_•4-)re4Jre

•*->u•P-Xo¿0+Jreo.cuj=•oVI•p-•ooco•p-CLcucocu•ocoO)3CT•^

*£cuurere

£reCL•P-oC ,•t— coS- Uo. -P-

1 «cuen oj- ex

ore 4->i — re3 Ere cur- J=

coc0•p-Ure>s-cucoJ30

UreE.

-re

cuí-

^~<t

»0cu ••-•o o

a —•»CU i- co•u cu cuO CX-P-

$- U • —cu cuO. S-

+Jre

O|4->»O •!-> -P-s- re u

+•> CL-r-re cu x0. f 0

»o•p*

cu u — ~•O O coO 3 CU

»r- "O 1-

í- c-aCU T~ *-*

Q. -•o

^^

re•i- re

•r» ^3 ^3co reO r— í-o re 3

•o

S

courey~

«reu.

v^•M CUre x-o cuUJ CO

+jccu

o* >r~C U

reex

co

£

«rer~

0•z.

•fO

•r—D>0

O •í- cocu uCO -i-

X0 «0^^ -*.-*>^^ H*

1

^^

V

CLCU

•NCU

•+jr-~re

ir>

•ocot— i^^î

rec

•r—

s-reexcu

JC

u.•

«— H

00

I-H

CO

£«re«*~

oz

•03

•f—

üï0

o •i- COCU UCO -r-

X0 «0Z _t_i

•T-*

rüC

• P>

r—

•-

U

Ccuo.

NIccu•°

1

excu

JC

•NIcu

•4_>p—re

P-IV

•ocot-H*xî

rec•p»s-reexcu

JZ

J-

^^CMID

CM

O

ooUJ

•p-c •

coCO O

• pB *p_

O) Xo «o

r— *->oS- coCU -t->CO -P-

JDo «reZ *_j^

<arec•o'•p»

creS-

(£>

.r—CO«J

cocuoU

O»«-1

"O

mp«ioP«H

t

recireexcuJZ

2:^v^0010

co

o

ooLU

•P»C •

COre o•P- *p~O> Xo «o

"OS- cocu -•->CO -P-

f*>o «re

i

LO

•P-core

4_>COCU

p—ou

^^CSJ

•o«d-CM^^Ô

CM

rec»^

•o•p-exo

p—u4->

z:^s^LO

"*"

^"

.co

•<3

•r—O.CO

O

. <

rei_cu13

coCOu

-0)

Ere

ureE

ffft

U-

«0

321

322

teix període de temps el malalt havia pres ranitidina per a la profi

laxi d'una úlcera d'estrès. Aquest fàrmac també s'ha considerat impli

cat en la producció de la RAH. La gravetat d'aquest quadre va ser mo

derada.

El darrer cas correspon a un home de 75 anys que prenia ticlopidina

(250 mg al dia) durant 24 dies, per a un tromboembolisme pulmonar. Al

cap d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica que va reme

tre 5 dies després de la suspensió del tractament. La gravetat

d'aquest quadre va ser moderada.

4.3.3. Fàrmacs actius sobre l'aparell digestiu

A la figura 28 es mostra la seva distribució segons la classificació

de la EPhMRA.

1 • 1 • 1 • 1 • _Qü aare s_dlh ep a t o t oxici.t a t_rel ación a t s_amb_els_fàrmaçs_an tj.-

ulçeroioi

En aquest apartat es descriuen tres notificacions (dues procedents de

Catalunya i una de Castella-Lleó) en les quals el fàrmac implicat és

oo»H-OOO

OC

OIS-

ro13

Q.

Ob

03•aira

ocCDn

inEOCncuLO

l/lCUOí

cuí.(OCi-to

cu

oLO

LO3

uto

oCO

CUs_

na

s-O)

JC

c

oc.cu3

cu4Jo.ou

323

o

O03

oc

VI\OJ

Iflo-ocu

cuX

i_•I— LOC •!-

CU LO-M O

tocc

«o

cuX>

o.3^en

i—CU•oLOo(OE

HO<*-

LO-4->CCUs-cu<+_

•r—

•oLO

^—CU

T3

»O•i—O33

JO»^s_

4-ÏLO

*^-O

í•

coCM

toí.3ü>

•p—

• ^

3;<coc+J•r-3

T3Oi-o.í.cuto

-C^—T3

cooLOO

4->•r-o.LOOl/>

**"*%

<cQg

sjco.LU

IT5

CU-oO•r-otoo

•r-l+-•r—COLOto

t—

O

to

</>cootoc

•r—JO

uí-cuLO

oo•r*oroo

*^"

•r*-4->

Oc(Ox•r-cu

4-«oEto

1—

ccuLOoLOo-u»1™Q.cooLO

LOuroES-

'«3

324

la cimetidina; quatre en les que la RAH es relaciona amb la ranitidi-

na -totes procedeixen de Catalunya- i una amb la tritiozina, que tam-

bé ve del centre català.

A la taula 50 es presenten les seves característiques. La relació de

causalitat és "possible" en la majoria dels casos excepte per als dos

primers -probable- i per al darrer, que és "definida".

Les tres primeres notificacions corresponen a quadres de toxicitat he

pática moderada (2 hepatitis citolítiques i una de caràcter mixt) on

el fàrmac pressumptament implicat va ser la cimetidina. Es tracta

d'una dona i dos homes de 38 a 70 anys que van rebre una dosi diària

de 400 mg a 1 g. En el primer pacient l'hepatitis va aparèixer als 8

dies d'haver iniciat el tractament i va ser de tipus citolític. La

malalta presentà també una nefritis intersticial secundària a la ci-

metidina, amb oligúria i edema generalitzat. Es recuperà de tot el

quadre als 11 dies però el seu estat general era molt precari, tenia

una insuficiència càrdio-respiratòria de base que l'abocà a la mort

al cap de menys d'una setmana. La serologia practicada va ser nega-

tiva i l'ecografia abdominal normal.

El pacient n9 2 va ser un home de 38 anys que va rebre la cimetidina

esporàdicament durant 2 anys. Cada vegada que la prenia presentava

astenia, anorexia i vòmits, motiu pel qual es suprimia el tractament.

L'hepatitis citolítica va aparèixer a les 2 setmanes d'iniciar la

•cooCO0S-0>u

r—3

4-'CreCOure

^/rei*-re

4Jïr™=3

„„Ç*

•r—s-flf

+J

ÍÜ+J»r—uXo4^04JreCL0)

•oCO-r"-ooV»

•r™CL0)

v>

"OJ•ooo0)

CT

4JCO

£0>

(Jres-reuCO

"reCL

uc•p-$_

D-

l

Oin

re

"3reh-

coco•P-oreí-O)co.0O

t/Í0reEt-

/re14-

OO01i.

p_"*

»oO) T-

•o ore ^™*»

O) $- co-O O) O»^J pH »^

«— 3 "OJ_ u • —O) O)Q. i-

4»)re

O|4->»0 4-> -r-s_ ro o

4-> CL-r-re O) x

CL. .C O4->

«o•r»

O) O — •••O U coO 3 O)

»r** n(3 *p~i- C "OO) •*- -~^Q. -

T3

•s^

ref- re

co reO r— l-o re 3

•oE*-

coureE

U.

>«re x"O O)LU CO

l J

cO)

«t » "

c urt

CL

1 1CO O) 1s- c /«O) -C

4_> CUC Z 0•r- > Z

co re ••r- *F~ r—4J o> re•r- 0 ES-r- S-

«+- O 0 •O) S- C COC O ) U

to o ••-re <_> x4-> • LU /OC r** 4>¿o) re •co •<- re coO) U > 4->5— -r» »p- »r-

CL, 4-> 4-> JD

1

,_4p~|

•p>CO

•p-p^/o4J

U

00

•ocooo

rec•5*->O)

u

u.ot».

p^

•r- «.0 1 -r-E O) re oí ••« S- -r- o O co

Q. X r— <_> 4J Ore /oí o LU -r- -oc ro s- i- .0 o)•r- -r- O O) • /« C•o > c oo re .c s-*p" re re > ^c4J XT « -r- OO) - CL4-) Z SI

. E ••- re o re o» ••t- -i- O O» • 3 *-»o 4-> c oí co cri~~.

re /o» re c oi N cooo 4J +-> T3 co »re enO) -r- CO «CO 3>i-Hî_ i- re u z <4- • —CL O > •!-

•r- 4-> CO TD CO •re i- re 4-> t- o i—•p- O) +•> -r- « -r- W> *-> C E <C 4J X« C O) /OZr— /O4J3 = r e c o > > r e 4 - > o )

1

LO

^^

•p-co•p-p^/o•*-»

(J

LOp-<

•oin

oo0f-H

rec•o•p—4-1O)E

-P"u

z:00co

CM

. re

re coE ffmt 4-^^ «p-O re fsc c /re

••- .cO-DO -i- OUJ 4J Z

•p»• c •

re re re•r- S_ 3O> Co re -r-r~ 4^O C C •S- O) O coa» •!- o oCO > -r-

c z xo fd ^t 'OZ 0 C¿ 4->

RSfOc

:f—0

•r~

O)

•oococo

p—re

4pJC0u

4JX

'i

coco

•oo

oooo

rec

•p-•o4->O)E

U

s:<£>in

co

re•r— 1•o o

r™»i— O •re t- co

O) UO^ f> *r~E X

O /OO Z 4->LOi— 1 • CO

ro 4->^3 C -r-E —X)re ~o /re

•r- J^re 4->3 -r- OC C Z

+J S. •c reO O) ••-OTJ 0>

i

oco

•o.O)•C

•NIO)

•4->

're

oco

-aocoooco

rec•p-•o4->•p—C

s-

s:^?«5

í-

^— re3C•p"4^C0u

»I—*

325

r-

•o0re3,r_I *COo

1

oinre

f—3reh-

(/)

Co

.f—o5»t-01

Mf*]f

0

toOreEj-«««*-co0)

4«)^w»

<c

«oO) -i-"0 O

re ^~"»O) S_ CO

-O 0) O)0 Q-M-

»>- 3 "O$_ u «— 'O) O)Q- U

4.Jre

-o -u -i-s- re o

•4-» Q.V-re o> xo. x: o

«oü) O -*•o u viO 3 O)

»•- "O ••-S- C-0O) •«- • —O. -

T5

«•i- -f- «ÇO -O T3o reO r— J-

re 3-o

I

uE

-reU-

^^4-> O)re x"O dlLU CO

4_>ccu

« «r"C (J

reCL

re•r" 1•o oi— *0 •ro S- ÇO

(U UCD CO -1-E X

O -OO Z -t->in•-H . 10

re 4->x» c -i-E ----Qre "o -re

•^* xire •*->3 -r- OC C Z•r- re4-> U *c reO O) T-O "O O»

i

oço

CLd>-C.

NO)

•1 *^_re

0ço

T3

0ro"•S^

0oço

rec•-o•r-"

4-*•^»crei.

2:Xi ^

r—«

ro

in

«s

ro•r- -r-C

r(& ^3 *l *

*-> -t- c to3 r— Oo -•- re -i-

^4- ••- X.»o o cn-o•t- C O -l->O -r- r-Ou ço O (O3 0 i- -MS_ Q) O) ••-d) 00 X)

•• -re^3 ro O -CE ••- Zre s- o

-re • zre u cuV> •!- i- •

s- +-> ja o3 S- O) OO 3 H- LU

are<oC r- «• - -oc toQ. M -i- OJa> re r— re -oN X • C T-W O r— :r- OE E t- re ure -t- u o ••-XI J- -i- O -Ms_ 4-> c s- s-ro O Oi CL O(J U CL u

inço

*j¡re4^(/)d)

"0u

IÓCSJ

•of— 1ço^s^

0oço

rec•^•o•r—4-*•r-

Creí.

U-^X^

çoço

u>

0z

*00LU

•^C •

{/}re o•r- T-CT XO -O

I— 4->0í- ÇOa> 4->CO 'P~

fîo -rez -c

arec•P»s-reCLa>

10

"w>re4^ÇOd>ou

f-H

••H

T3

*tf**—i

ÔOÇO

rec•r"•otfm~

4-*•r*Cre&»

s:"X,

00u>

f**

11 1 -r— 1 •

re M- 4-> i N — »Q.4-» re • c «re çoo •<- cnvo i— ' > oo&v CO d) *r~ *^-Ô^3 O C U • i— •d) o. re a> •CL CD 4-> i— 3T -

>O Z CL XI O •XI -r- » « -r- r-E U u 4-> re rere *^ re o re *o

CO -i— CL Q. re 4->»a> o o>-r- E s- dix) o. o x: o d)E X r- O "O Nre a» o •• o 3

4-> cu J- u- re E i-Q£ dl C3 -r- O

re ço fr- to reLO • CL4-> Ms. re • • -o to ai3 ••- « re T- di 3o 4-» > > ca oi cr

i

^^CM

4^X•r-

E

inço

•o»— i«3-^^0OCM

rec•r-NO•r-4~^•í.4^

z:^^^^în

00

,ço

»O

•r»CLçoOto) *re&-OI•o•!»•

çocOU

HPXIEre

oreE

-reu.n

326

327

quarta tanda i cursà amb ictericia important; se li va prescriure

tractament amb hepatoprotectors. La RAH es recuperà als 45 dies sense

seqüeles i es canvià el tractament a ranitidina amb una bona toleràn-

cia. La serologia practicada va ser negativa i l'ecografia mostrà una

hepatopatia difusa (Vázquez Arnedo et al., 1987).

El cas n" 3 va ser un home de 56 anys en el qual l'hepatitis -de ti-

pus mixt- va aparèixer al cap d'aproximadament 1 mes de tractament

amb 800 mg al dia. No es disposa d'informació sobre els marcadors sé-

rologies d'hepatitis vírica i l'ecografia abdominal va ser normal.

Aquest pacient prenia fenitoïna des de feia més de 6 mesos per a unes

convulsions i també se li va retirar degut a la seva possible imp!ici

ció en el quadre. La cimetidina es va substituir per la ranitidina pe

rò el malalt no estava recuperat al cap d'un mes de seguiment.

En els altres quatre pacients el fàrmac implicat va ser la ranitidi-

na, bé que en 2 casos (nos 6 i 7) hi havia altres fàrmacs associats

que són potencialment hepatotòxics. Aquest grup inclou tres homes i

una dona d'edats compreses entre els 31 i els 68 anys. En tots els

pacients la dosi administrada va ser de 300 mg al dia.

Cal assenyalar que els dos primers casos procedeixen d'un assaig clí-

nic on s'avaluava l'eficàcia de la ranitidina i un metge participant

en l'estudi va ser el notificador d'ambdós.

328

Dos pacients van presentar un augment lleu de les transaminases i els

dos restants un quadre colestàsic. En 3 dels pacients l'hepatotoxici-

tat va aparèixer al cap d'aproximadament un mes de tractament i es

van recuperar en el mateix període. Un pacient (n* 6) va presentar

també manifestacions d'hipersensibilitat.

Els dos pacients amb quadres colestàsics prenien també altres fàrmacs

hepatotòxics. Un d'ells rebia carmabazepina i cotrimoxazol (vegeu

l'apartat 4.3.1.2) i Taltre heparina (vegeu l'apartat 4.3.2.5)

Finalment, el cas na 8 (Vázquez Cruz et al., 1983) correspon a un ho-

me de 57 anys tractat amb tritiozina per a una úlcera péptica. L'hepa

titis, de tipus mixt i gravetat moderada, va aparèixer al cap d'un

mes de tractament i s'acompanyà de neuropatía perifèrica. El pacient

va rebre vitamina K, i es recuperà en 24 dies. La serologia vírica

practicada va ser negativa. La biòpsia mostrà una necrosi centrizo-

nal, esteatosi i balonització dels hepatòcits (el pacient era un be-

vedor moderat). Es va produir una nova administració de la tritiozina

de manera accidental i tornà a aparèixer una alteració hepàtica.

4.3.3.2•_Quadres_d^hepatotoxicitat_relaciónats_amb_li lulfasil¿zuia

S'han enregistrat quatre notificacions de possibles RAH relacionades

329

amb la ingesta de sulfasalazina per al tractament de la colitis ulce-

rosa. Tres d'elles procedeixen de Catalunya (dues són publicacions) i

la restant de Castella-LLeó (correspon a una publicació).

Les seves principals característiques es descriuen a la taula 51.

La relació de causalitat es va considerar "definida" en tres casos i

"possible" en Taltre.

Es tracta de tres homes i una dona d'edats compreses entre 30 i 44

anys que van rebre entre 2 i 3 g de sulfasalazina al dia.

El període d'inducció va variar entre 7 i 26 dies i el de recuperació

entre 1 i 44 dies.

Tres d'aquests pacients van presentar un quadre de tipus mixt i el

quart no s'ha pogut classificar.

En tots els pacients la RAH es van associar a manifestacions d'hiper-

sensibilitat (erupció cutània, eosinofília, febre, conjuntivitis i/o

púrpura).

Tres pacients van ser tractats amb corticoides (nos 1, 3 i 4).

Hi va haver reexposició positiva en els casos n* 1, 2 i 4. La serolo-

•recÑreret/>reu-3

rer—rec/)+*'3.0•r-

re

re

0

X0

oreQ.CU-C

•b

r;ot/J.p_Q.0)

<SI

•oooO)3ey

to

Tu(Jrereo

20.

uc

o.1

LD

re

'sre

t—

(OCourei-0)to

.£3O

to0reEi_

-re«1

V)(U

5

cu -o•D i-

0cu re *— .•o $- too cu cu

£ 3-0Q) 0 O. O)

J-

re«o o|4->S- 4-> t-

4-> re ure o.··-0. CU X

-C O

CU f-T5 O -—.O U V)••- 3 CU

Q) C "OO. •!- •

T5

^^re rec/i reo s-O r— 3

re -o

2

4-> CUre x-o cuUJ <SI

4j

Ccu

c ureCL

1 . 1 1 1 • </! • CUi_ re r e « r e c u r e ^re4-> v o i T 3cu > o ic 4-> cu -i— to -r— -i— -r— o i

"O-i— Zre 3 CTt04^ Q) r— -Q »O O^- ' reO4-> re S- o • O 4J o» vv-rfo i- T- o : f—

•r- -i- -r- . S- «« i— •«- 4-J M- ¿1 O ••- VI S- f—b o c r e r e «O-1-OX34-» reo o. ocuo-r-

w O ' r e - r - _ i - -r- 1— s- »re oo o. c o 30) o.c/> z S- ••M 3 o «í- o.«*- oo i- cu c ü j a o ) « » r e r > «•r- >o o r— o co s o o o c u o » cucu reouoo> «r— o cj en t- c • ^ re "u cu co •^* ^* t« > f ^ CT>•i-u-i-s-ujr-i cu-i-re co « o -i-LiJcUi-H-) -i— o) c/i > • -r— üJ ro nj ro -) T-c oo re to *r~ •« ** o fimm o re ** i— 4^ r~ ' * os» *^3 O (J C O CU u) 4^ CJ S— CU re •*— 3 C OO Z 3 ••i-» Q.T- O C7Î S- - t -LUCU i--r-C Q- O) C O SI i —c x 4 - > z o o c JD-I-OO 3 ^DC s _ o r ) c u e a . · > - ' r eocu-re o-«- cu o o c 7 > - cu-rere »3 cu «O CU Q. • -i- E •*- re Q. SE r— • 14-4J-1- C3 . l - re«O>t04J

Di O) O) X O -i-> ««—s 3OI Q.- r - - r - - r -OCUJ3 .C r— 'O "O .O:i-»O'Ll_lD ^3 U O XS r— U 4-> -r-E - Xï4->S_ E3->- re -~^CX3 E r- E • f- •«- re x Mreoore-r- re ro s_ o > en re *o o • ra «j M- co cr>-o o

•r- -r- 4-> to Z Q. ••- -t-COr-l - i- i- tO - i - O O C U 4 - » Cre 4-> oo ro 4-> re 004JU reuou recca.c s-to -^- o. Q.T— -f- to » -o re -^ - » toQ- to-p- to^re-p-x tooJ-4J-OE.O S- (O O. O> X • 5-3 X í -4 ->OOCUre4->J33 re ••- o »re re 3 -r- x cu »o r— 3 s- o -o 3 3 o cu ••- -r- r—o E ca o : en o c a> c 4-> ro ocuZ4-> oucua: O)X> <c

i i i i

i ^™4 ^^ ^^t-H ro ^t"

•í4->•P™4->

4_> 4-> re 4->X X Q. X

•r«. *f-" (D "f™*E E J=. E

r%> •— « CM voCM 1-4 CM

"O *O "O "O

M- t— l CM <£>f— l CM t— l CM

CM CM CM CO

•s: s 14. s:^^. "^**. ^N. ^^>*f •"»• O •— 'r ro ro ro

-i CM ro *r

330

331

gia vírica practicada va ser negativa en el segon i el quart, mentre

que per al primer es disposa d'una biòpsia hepàtica que recolzà el

diagnòstic.

Excepte el primer cas, que es va considerar greu, -malgrat la seva

ràpida recuperació-, els altres van ser de gravetat moderada.

4.3.3.3. _Qu adres_dlhepatot oxj.cj.t a t_rel ación at s_amb_els_hipogluçe -

mian£s_orals

En aquest apartat es recullen dues notificacions -una procedent de

Catalunya i l'altra de Navarra- de dos quadres de gravetat moderada

de RAH relacionades amb l'ús de dues sulfonilurees -la glibenclamida

i la glipizida-. Les seves característiques es descriuen a la taula

52.

Es tracta de dues dones de 50 i 55 anys. La primera va rebre 7,5 mg

al dia de glibenclamida durant gairebé un mes. Cap al 18è dia de traç

tament va aparèixer una hepatitis que no es va poder classificar, bé

que la biòpsia recolzava l'etiologia tòxica. La relació de causalitat

entre el fàrmac i la RAH va ser "possible".

La segona pacient prenia 15 mg al dia de glipizida durant quasi 3 me-

•CO

p_res_oCO

Cre•g0)u3fi~O>Oo..e

CO

reCO

£í3X)•

S-4-)«

4_>

re4->

u•Xo+Jo+JfU0.0)

t3

CO•

•oOCO•

Q.s_(UcoXI0

coure

*^0ll-

CO(Us-£.<í

S3Q) -r-

•O 0fl3 ^^

OJ í- co•O Q) 0)0 0.-.-

T 32.0) 0)O. í.

4Jre

O| 4-^•O +->•!-

j- re o4-> Q.-1-re o) xQ- .C O

•*-•«o

<1) O --»•a o co0 3 0

£ c-5Q) v- «_*Q. -

•o

^^lo•r— re

••- -0 T3co reO i— í-o re 3

•oi"

~~^

coUreF

XOu_

4-> O)« X

-O O)LlJ CO

4^CQ)

« »^C U

reQ.

(U coCO 4->

•f™^5 ^Qz /re. "c

0) O

X)• ™ *

4-> 0re oQ.LLJE0 -r-U C

re re ••r- -i— COCO O) Oa. o -i-'0 i— X••- o /oCU $- 4->

i

««HCM

CO•r-4»)•4^reQ.OJ

JC

00t— t

•of^+CMs,,

LT>

r**.

m"O.f»Ere^~uca>i-^~O)

u_^^oLO

f-H

O

oo

c -CO

re u»r— *r—

0> XO 'O

i— 4->oí- co(U 4->CO -r-

o -reZ -C

"0

re res- c•^ C

H- S-re oISl <4-0) 3

»-H

•r~core4^COO)

Q

0

^H

•ofx^

comf— 4

re"ü•r-Nl

Q.

^~O)

u.^^unun

CM

.co

S3

O.cooco4J

reí.0)

T3

coC0u

!QEre

ureEi-

•reu.

"

332

333

sos. Des de l'inici del tractament es va desenvolupar ictericia, amb

colúria i dolor abdominal. En aquell moment també rebia buformina pe-

rò la deixà de prendre al cap d'uns dos mesos aproximadament. Més

tard començà a prendre bezafibrat i tant aquest com la glipizida es

van retirar al mateix temps, i la pacient es recuperà ràpidament. De-

gut a què el bezafibrat també ha estat implicat en alguns quadres de

toxicitat hepàtica, es va considerar que podia haver tingut una rela-

ció amb l'evolució de la RAH, bé que no amb la seva aparició.

4.3.4. Fàrmacs actius sobre l'aparell respiratori

Es presenten cinc notificacions -procedents totes de Catalunya excep-

te l'última que és de Navarra- de RAH atribuïdes a fàrmacs actius so-

bre l'aparell respiratori segons la classificació de la EPhMRA (vegeu

figura 29). S'han exclòs d'aquest grup dues notificacions relaciona-

des amb antibiòtics i una amb analgèsics, que s'han analitzat dins

del seu grup corresponent.

Vegeu les seves principals característiques a la taula 53.

La relació de causalitat es va considerar "probable" en un cas,

"possible" en un altre i "condicional" en la resta.

-Si.1ta o•r- OO 3c E

<OIco +en co

r— Q, enO > to

co £1 «r-•»-' co i-cu roo co oro 3 ros- c coro *r~ -r-CL 0.1—

o)oCD

334

reXcCU.coi-

roC

•r~O

•r"

O4-

s_cu

otsl

Xo

oo

cepEo

cCD

OXCD•o

íO

13roo

coçoto

r—O

ro

cocoenU)CO

í.O•*Jroí.

•r—C.enO)S-

cuS-roo.ro

cu-QOco

co3

urocooro

<ro^-

OIS-d)

-oco

cu-o«ou3

-Q•i—i.

+->co•^O

I

ro

a.coOCO

COoroE

'ro

cocui.

i.cu

ECU-aoc.

cu3cr

cu-i-j

Io

ccu

c• cu

rou

oc

Ir-3

T3O

' Q.

i.CU>ro.c

coOcoO

CLcoOco

.CO3

Oro

o.

oc:s_c.

o"O

cu-o

O)X

oT3

»B

Co•^oroc:•r-JO

OoS-cuco

»o•r—OíOo

-O -t-

ro

cu

ocH3X

O)4->ro

CO)

COo

•r-»

s-o+J

ceí.

•r—

CLçoCUí-

^_

(—

CU

fÜQ.re.

<—

cus-f*ôço

ço3

•r—4Ûre

çoure2i--reti-

re

CO•*-»

3

•£J-+^rO

+J<O+J•f~oxo^ôJ^J

reCLcu^

•oço

•r-

•Ooço

•p«CLcu

,_cu-oçocucr

4_>ÇO

Tcu(J

res_reoço

reQ.

ucc_

Q_

1,

ro

ro

3ro

çoco

•r—0

>s-cuço

_Q0

»0•0reu•r"•ocI-H

çoço UCU reS- E

4-> S-i rO^c **••

"Ocu -r-•0 0

ro "*»cu s- ço•o cu cuO CL-r-'-3-0i- u • —cu cu

CL. j_

ro01 4J

«0 4J ••-i- ro O

1 -) ^^*P"~

re cu xCL. _c O

4J«0•r*

Q) CJ -«•O O çoO 3 CU

»t- "O vs- c-oCU -f- ->Q, -

•o

^^re•f- -p- reço -O T3O reOi— Î-

ro 3•o

enE

çoureE

xOu-

. _4-> CUre x

T3 CULU CO

4J

ccu

W *r~c u

reCL

1re O••- s-co (UCL CO CO

-o 4->•p- O *r-CQ Z -Q

-rO• • .e

1— d)re r— OE -Q Zt ,_ ,

O 4-> • ÇOC re re U

CL·i- -f-O E D> Xo o o -oLU O i— +->

re•r^:r"3S-CL

1

inC\J

. .çore

4_>(/)

cuf—ou

in^^

TD

in«9-

0

rec

•p>NIre

^_>•^3cr0)E

^^^xîn

_l

. ,+-> E

• r— Ore re U ÇO^ +^•r- . • re •!-4-> U- -r- XJre O ço -roO) f- CL.Ccu -oC • -r- 0

i— COZre re•r- E • •en i- ço cu •O O CU r— ÇO

r— c: ço -Q oO 3 -r- -i-J_ O <+- 4-> XCU O -r- rO -O00 LU TD CL+J

u1 +J

ro 0 -0E -r- i-eu en 3•o c cuCU ro C

rOcoço

c•oO)S-CL

i Ov— 4

•r-co•r-p^

-o•^

u

jg

o inCM

•OTJ

o o•-H <M

LO Of-H

roc"ireS-

cCU i—

Cl- Oí. NIO -r-

•— Eu cux •*->CU ÇO-o re

n«*

f1

.

^f

CVJ

•

o0LU •

CO•r- Oc •^—

xre -O•r- <4^DlO ço

r— -I-)O *r~S- -0cu -reÇO -C

o oz z

ço0+J

u•p-çoço

-ro

oCL

S-3•oo•r-

fH

ço•r*4^T-+à

íOQ.O)-C

ço

TU

*^*^x^0mCNJ

roc.•^r"~

•^ ••r-( B

ocu+J

U-* .IMIÓ

ço

ço^ ^• re »r-

rO *^ f*> ço -ro••- CLÄ4-J -Ore ••- ococo zcuc • •

r- Q)re re r—•r- E-0D) i- -r- .O O -4-> ÇO

r— C ro 0O CL·I-í- O E Xcu o o -o

OO LU O -t->

rOi -0

•i- 33 D>cr recO çoS- •!-r^ 4_>

j3re

r— CO T-

E Uro -r-•M E3 OX) S-r~ +•)ro ••-ço í.

0)

00

4^

x•

E

00

X)

inf-H

^ô0vo

rec•r^

•p^•p-(4^

ocu

•(->

U-^x.f*^

ro

·

S-oC re

o to0LU re

CL. •• *•"•*

rO ÇO r—•r- C re

0 £ S-i— 0o ci- O0) I—ÇO 'O

r— lO re >-Z E— '

rel T3

•i- 33 D>CT reco çoJ- -1-

-Q 4->

XIroc

•p-u•r- ®EO)O "D

4-^ 5-•i- CUS- ECU <C

«ch- E

-*í"4^C ^Ho(J re

•p-co

•p—

r^-o4^•r-u

(*•>CM

•oinCM

^^1

rec•r-r^

•r—•p-CL.ocu*->

2:^ N.IÓIÓ

in

B

-T-

^p

cuTD

reuc

^_

o'CU3enc"j£cuJ_X)oço

c:re3crrec"EreS-

ccus_ooxcu•oro

roxcu•ore

^^re

cu3cr

cocu•r"•o0

re•r—cuQ.

•o

•

çoS34->

CLçooço) ^reS-cu•oçocou

SI)JDEro

uroEu

xeU-

-°

335

336

Els dos primers episodis es relacionen amb la ingesta de fàrmacs an-

tihistamínics H¡.

El primer pacient era un home de 75 anys que prenia 10 mg al dia de

mequitazina per a un quadre de pruïja. Al cap de 45 dies de trac-

tament es detectà un quadre d'hepatitis colestàsica de gravetat

moderada que es recuperà 25 dies després de deixar el tractament.

L'ecografia abdominal va ser normal i la biòpsia hepàtica confirmà la

colestasi.

El segon pacient era una dona de 47 anys que rebia astemizol (10 mg

al dia) i dexclorfeniramina (6 mg al dia) per a un edema angioneu-

ròtic. Va prendre Tastemizol durant vint dies i la dexclorfeniramina

durant deu dies. Als cinc dies de prendre el primer fàrmac i quan ja

en feia uns deu que havia deixat el segon, es detectà una hepatitis

citolítica -de gravetat moderada-, que es recuperà als deu dies d'es-

tar sense cap tipus de tractament. La serologia vírica va ser negati-

va, l'ecografia abdominal normal i la gammagrafia mostrà una hepato-

patia difusa. La biòpsia hepàtica va recolzar el diagnòstic de citò-

lisi i a més es van apreciar signes de cronificació.

Aquesta dona també havia pres prednisona durant el mateix temps, que

es va retirar quan va aparèixer la RAH, però no s'ha considerat

aquest fàrmac com a sospitós degut a l a manca de referències biblio-

gràfiques que l'hagin incriminat.

337

Els tres casos restants es van atribuir a teofil.lina.

El pacient n8 3 era una dona de 62 anys que va rebre tres cullerades

al dia d'Elixifilin® (al voltant d'uns 250 mg de teofil.lina junt amb

iodur potàssic) durant quatre dies per a tractar un quadre de tos. Al

cap de tres dies va començar un quadre de malestar general, dolor ab-

dominal, colúria, i a l'exploració presentà hepatomegàlia. Es va re-

tirar el tractament i es va recuperar ràpidament, fet pel qual el

metge no va cursar la petició de serologia vírica ni altres explora-

cions complementàries. La gravetat d'aquest quadre es va considerar

lleu.

Els dos darrers casos (n* 4 i 5) corresponen a dos pacients amb bron-

quitis aguda que van rebre teofil.lina junt amb eritromicina. Es des-

criuen a l'apartat 4.3.1.1.

4.3.5. Fàrmacs actius sobre l'aparell locomotor

La seva distribució segons la classificació de la EPhMRA es presenta

a la figura 30.

1/1Oo

338

ouo

1O

omc

CO

-oXowQ.03C

J-cuta

-o

oo

Q.l/lO</)

i-o

ooo

octox•r-O)

E

(ti

ccu

V)o

n.

1 —

cu^_reo.re-*""cu-o0.

s-cr.

cu-o(/>of=jZ

«re

,i *

ccu<L

cu•^-o(/)

r—CU-o

•^03

OV)

C/lOre

<ro**"V)cuí_4J

(O

•r—JC

i.CU

rep—_k_

ccu-a0Q.

cu3CT

cu-MO.

ooccus_•^ccu

3•>-

OreC/5

•r—Q.

OE

• r-*LQ.

tn

E

O

</>O

"O

cuT3

I/)CUXÍJI

V)• r«IO0-orei/)courec

•r—

•i- OO •*—'

I

o

ros_C7>

•r-U.

o:

Ir-

"OO

cul/l

o>o•r-O«O

339

4.3.5.1. _Qu adre s_dlhep a t ot OXJ.C j.t a t_re 1 ación at s_amb_els_an algèsic s.

Durant el període de l'estudi s'han rebut 12 notificacions de RAH

pressumptament relacionades amb la ingesta d'analgèsics. En quatre

d'elles el fàrmac implicat és l'àcid acetilsalicílic (AAS) -en una

també s'inclou el paracetamol-, en quatre més el paracetamol, en dues

l'acetilsalicilat de lisina (ASL), en una el Tonopan® (combinació a

dosis fixes de propifenazona, cafeïna i dihidroergotamina), i en l'úl

tima TAdalgur® (combinació de glafenina i tiocolxicòsid).

També s'analitzen dins del grup dels analgèsics tres notificacions on

el fàrmac possiblement implicat (sol o bé acompanyat d'altres prepa-

rats) és el triflusal. Degut a la seva similitud amb l'AAS, les tres

notificacions rebudes s'han inclòs en aquest grup.

Tretze notificacions (81,3%) procedeixen de Catalunya. Les dues res-

tants (12,5%) corresponen una a Navarra i l'altra a Cantàbria (6,2%).

La relació de causalitat es va considerar probable en 7 notifica-

cions, possible en 6 i en dues més és condicional.

Les seves característiques més destacades es mostren a la taula 54.

Els quatre episodis relacionats amb TAAS es refereixen a 3 dones i 1

home d'edats compreses entre 7 i 70 anys tractats amb dosis que van

variar entre 0,5 i 6 g al dia. El període d'inducció va variar entre

•COuCO

/CUOír"-wcreco

r—reCO

-t->3

-O

C4_>re

•4-Jre

•*->u•^x0-Mo4JreCLO)-C*.-oto

•f—

•ooco

•r—CLOJ

co

O)•ocoO)3cr••-

3!O)

ures-reoco'rëCL

Ocr0.

1

LD

re3rer-

coC0

»1—

Om>J4ocojaO

'O•r—Ureu•r*"üci—i

10co ocu re1- E

4-> S-r— /re^c ^4—

Q) -r-"O O

O S- coT3 Q) tVO CL·I-«- 3 -Oí- U • —O) CU0. i-

4^re

OI-M* D i+^ *^~i- re o

4-3 CU "r*re cu xO. J= O

4-»

S3•

o» u —*•0 0 toO 3 CU

»i— T3 -i—í- C 73CU •'- •— 'D. -

• 5

\

re•r- »r- reco "O Ôo reOr— J-

re 3•o

en

coureps£_

/reu_

re x•o cuLU CO

4-.Ccu

c oreCL

1/rej=oz.

•re ••f- CO

ü> oO T-

r- Xo /oi- -MCUto to

4->0 f-z. ja

recu^~rett-cu0

i

i

reu

f^m

c'Os-u

•_c

1

•4_>coux^

1

t/)r

<

u.r— «

vo

-1

*• ocu or- LU •J3 CO•r- -i- 04-> C -r-re xCL re -oE — 4J0 D>o o co

r— 4Jre o •>-•f- J- .0co cu /reCL oo JZ/o• • -00CQ Z. Z.

*0 S- r-•i- re re0 r— S-re 3 jas- u cuCU to i-

4-> re cur— > 0re

<o

'Ö 'SE Ere re

"O 4->•r- CUs- o

•e- reCL S-•r- raT3 Q.

t>-CM

•r-core4^cocu

r—OU

çoCXI

•oCOCM^xîr>o

co<t<

z:0r"·

CM

1cu o

TD S-CL

•r"co CUo co•o c

cuja coEre re

•r-re x?3C i—•r- «4->C 05O0 •*,_>r^ccu3•r^

o:<c

i

i-«.

CLCU

•

rsi0)

•4_)r—fO

CO

-oCNJ"X^to

00

•f-

u_

inCM

co

B

OJ•r-

eno •

l— COO uS- •!-

cu xco /o

4->OZ co

4->• »r-

co jacu /reE J=cu

r— Oja z

i/re/~

oz.

•

re ••r- COen oO •!-

i— X0 -0S- 4->cuco co

4->O -r-z jai—•r—CCU

3•"-J

o;<t

i

oro

CLCU

•

MCU

•+Jr—re

0LOt— 1

nrj

OI-HCM^»^CM

CO

«£

u.f^

Tf

•

O)^ô

•r—| ^

reCLE0(J

re•r—toCU

/O

m

•t—cores_>

i

r>*I-H

CU^^cu

-oco

CM

•oCM^x»ir>

—

ico«t

^f*^

in

•re3C

[ 'Co0

340

•oure3C•r*

COo

1

inre3re

I—

coeo

•r—UreS-0)co.0O

«O•r—(JreuT3c

1—4

COco ucu reS- E+-> S-i — re^t * "~

»OCU ••-•o oCU V- co-o cu cuO CX-t-«- 3 -oi- 0 --^CU CU0. J-

reO|4->

«O ••-> i-$- ra o

re cu xo. .c o

«oQ) O —

•O O co0 3 CU

S- C "OCU i- ^Q- -

•o

re•1- •!- n

CO o reOí— i-

re 3T3

01

COUre

•reu.

^^4-> CUta x-o cuUJ V)

+>ccu

Oí *^m

c ureo.

• rere -i-> CO•r- Q.+J -Ore •!-OI CQcuc •« re

Oí £••0 0

r— Coi- Ocu o00 LU

,_•^

ccu~T

•r™}

C£ct

1

1

Br-CO

lü•0

jiu

m

-ocoí-

irT

_ioo«£

LL.^O)CNJ

iO

CO 10) -t-•i- Q. CO•O 4J

S- -^co CU JDC Q.'«

3:. < o

cu ex: zo *0 •••- 4- E4-> rere co uo. c ••-E « xO J3 Oo re s-

c -^CU 00E O COs- s- eno cu •— i•r- >S- -r- ..cu ex: •

^_) *im^f—

co reo «rea. o 4->

•i- CU• f~-

co JO CUO 3 4->•i- ex cx cu•O CO 3•*-> CU 0.

òLU •

CO•r- OC -r-

Xre »o•r- 4JOíO co

r~~ 1 'O T-

S- .0cu •reco .co oZ Z

»O i- i—•^- re re(J r— S-re 3 xiS- U O)CU co i-

•*-> re cu•— > ore

1 r—O 0S- E rtOre re C

r— re -o -t-(J TD •<- CO0 -f- J- 0S- N v N•o re ex re•f^ »^ ••_ ^^

-.c +J XJ ex

oCO

-F-co«

cocuou

rer»4

rev«4

• ^en0

"reco3

r—

**.•f—S-

u_v^^COh>"

r».

QQ CO CO3Z 4J 0>••-$-

J3 CU•^ •« +Jj: co •

«t cu -.n: o i— r-.> Z r— 00

re enre • cu •— i

«r- re **-oí >o ••- co •

i— +J O r—o re •<- nS- Oí XO> <D 'O -4->00 C -U 0)

rec

• »^+J 4_)i— CUre s-

10UreMre•occu-0

Evo

•^co'^.•O1 *

U

reCM

reCM*^^ro0

"reco3

r—^~*^S-

Lu•s.

1O

'

CO

^«xre3C

4_>Cou

• — '

341

•\f^,p_

ore3c

coo

1

<«*•inre

"3ro

t—

coco•t«

urO>S-cuco

JO0

»r™uro0•^

•DC

H- 4

COco OCU reS- E4-* ^p™* xe^C ·

cu -P-"O O

flj ^"^

O S- co•U O) CUO CL-P-

»t- 3 "Oí- 0 *^cu cuD- S-

4^re

O|4->•O +J >p-

i- ro O4J O.-P-rO CU XO. .C O

+j

•oO) O '-.

•O U coO 3 CU

-p- TJ -P-í- C-0CU "p~ ^

•b

rO•r- ro

•r- -O "Oco ro0 i— I-O re 3

•oD)

coUrOES-

xeu.

4-> d)ro x

T5 CULU «0

4->

CU

C UraCL

• ClflS ^^ flj»^ *p—

i— • TJ»p- rO(4_ > p—O -r- roC -l->•r- ro O>co enO O) OCU C 0

p-HJ3 ro iE •>- 0re cnco

0re f— ro •co o 4-> rcS- S- co O3 O) CU ô c/o oi-o

i

i

«si-O^

•p™CO•p-P_

•0

•F—

(J

inCM

-oo^CM

^^voo

^~roco3

Cfc-

•p^S-

z:^^^to1£>

a>

*o •O O)LU r— •

-ü CO•r- »p™ OC 4-> •!-

rO Xra CL -O•r- E -M

. D) 0O U co

r— +•>O ro -r-í- -r- JDO) co .roco o j-

'O0 -r- 0

s-0^^0-a

oco

CO i —CU roJD CS- •*-CU O.C -r-

"UCUE

i

re-r- OCO t-O 4->i- .toí. CL•i- CUU -C

inot— i

•o0CM1— 1

^îno

"0Ero+J

CUura1.raCL

LL.^^^

CMi£>

Oi— t

1i .ro

•r- J=

rO Ocnzcuc •

CQ ro:n E •> S- co

0 Uro C -i-•r- XD)O 'OO O 4->

r— LUO COí. • 4->CU ro -i—

OO > JD

O)i-oCU

**"

1

of— 1

•r~CO•r-P^

/O

»r-

u

ro

•ococo

"0Era+J

a>oras-raCL

s:^^^

Oco

^_i-H

1

/ro^Ô•z.

•

rO ••r- COcn u0 •!-

r- XO 'OS- -f->O)co co

1 *

0 ••-Z J3

S-S- roO X)r- E0 3

T3 i—

©

rüC

10 »r~4-> "O•i- i-X 0)c: cro i-0) S-o co

IÓcH

CLCU

•MCU

•4_)P^re

ooI— 1

TU

OCMr-l

^îno

"0Ero+J

0)Oraí.raO.

U-

^^ên**•

CM••

0

0• z.

a>P— •JD O•r- O4_> LU •ro coQ. -r- «JE C -r-O XU ro /O

•r- 4-»ro D>•r- O COCO r— •»->CL O -r-

-O S- -O•r- CU 'teca co .c

S-ro S-

roS- i—O 2

i— 0O -r-

T3 4->

PÔEre

•p-s-•r- reCLOO

•p™ ^C"O ^C

CMCO

•p-coro4^COCU

f—0u

coCM

•o00p-l*^^1

'oEro^JcuuroS-roCL

^"^x^0r—

co•~^

•OOLU •

CO•P- 0C -P-

XrO .O

•p- 4->

O cor— 4->0 -P-S- JOCU -rOCO JZ

O OZ. Z.

cuS-o0)

rOc

p^,

r—•r—U

CLEre

1

.p-core

4->coCU

f—o(J

CM

•oCM

uCL3CO

CM

®p—ro^J

UCUs-t~tcuu.

u_^^cnr~-

í-•"

««ro3C

1 \COu

342

^0»í™

u«3c

•r—4_1Coo

,«a-inre"3re

t—

00c0

•r~ure>S-0)U).QO

*o•r—Oreu

•r™TJC

»—i

tobO Ocu res- E

4_> i_i — re<C<4-

•oCU T-•o o

re — .O) S- oo

TO O) CUO CL·I-V- 3 "OS- O >— •cu cu0- J_

4->re

01 -M<O 4_> v-s- re o

•*-> CL·I-« cu xo. .c o

4_>

«ocu o -^•o o wO 3 CU

ÍI C-0CU *^ ^— J

Q- -•o

X^J^xre•f- re

•i- -o "Ooo re0 i— 1-Q re 3

•oO)

ureE

.reu.

•u cure x

T3 CULU 00

ccu

c oreCv

i iO) 'OC 4->

•r— re t/i•i- +j

cu re Di-r-S- ••- 0 X)jo c « — recu ^re o .c4- 4-> J-

3 CU O.Q 0 00 ZEre »o • •

•i- re rere u ••-> > •bO Q.ÎI- •<- V)S- 3 3 •»-> O3 i- s- re -r-l_> CU CL Dl X

re^cres_D>•^

E

QEreNreou

0ço

00•[ ^•r"•M

CLCU

rein

reini

creCLOCOH-

U.Ô

ini—»

re oo"0 CU J- 4->•r- 3C O>-r-(J > 1 -Qc /re3 re -c

o> o• 0 O Z

4-> i— 0i— O LU •re j- r—

cu • rere oo re E

4-> > S- •C • -r- O bOCU r— +-> C Obo re re -r—cu c o> re xJ_ CU CU -r- 'OO- i- C U- 4->

iS-re s-

reC- ^^

0 3r— OO f-

T3 4->

i

infn-l

•(O•P—^«'0

•Û

lO

•o10• ^^00

cT

T3

+ oo-O

re o•r- XC i—cu o

»4- Ure ov+·*

s:^^_VOr»

IÓ

^re•r"

/re•r— •w ^_

Dl O

re reoo cu*O 'r- (J4-> re•i— re S-CL -r- reoo > CLO r^co re cu

bl "O4_>re ^ DIt. «•- Ecu c-o re o"- E 000 O IÓC i.O JO0 - E

bo re«CU 3_O <D 00E > ••"« -r- S-

•«-> c oO C i-re o boS- O CL

/re í- 3u_ u oon -Q o

•rec•f—oo•*-r~cu•o4_)re^~•ûr_reoo

r—•r—-MCUUren

— ioo«C

U

Ju

1/1r~~·p™4-*CUUre-ou

•TO

n00

*t

•bO

.^ cut— t/>o rex -o

| * ^c reO) (JCL re3 C/1

(4~ ^~O

4- CLO

'CU U0 3« Es-

•r—

^~ *^CU CLE

CUII T3

® re• j . ^•r- 0X CC 'CUre ooCU 00o cu••> +reC r~~

•<- O

re re•4-J 4->0 0)Dl Os- recu s-o reí. Q.•o••- IIJC

•O r—re

4* i *o

re cuc í.

ir" *"**

cu cuij_ Li-reu •-

re+ ^™

h—

« XC OO 4->NI Ore oic s-O) CU

»4- 0

CL "DO -r-S- .£CL·I-

•oCU•o +oo recu cx ••-•r- CL<4- S-

cuV) bO

•r— CU00 S-0•a -*-re re

•o«o •<-••- Eu rere CLc o

•^~ ^~-D U

O IICJ

n re

C T3re s-CL CU0 CC -F-

0 S-1— OQ

343

344

2 dies i gairebé 5 mesos i el de recuperació entre 7 dies i un mes.

Dues pacients van presentar un augment de les transaminases de caràç

ter lleu (en un cas hi havia també un augment de la FA). Una d'aques-

tes (n* 3) va presentar la RAH en augmentar la dosi de 4 a 6 g i va

desaparèixer quan es va restablir el tractament a dosis inferiors.

Una altra pacient va presentar una colestasi i la darrera una hepa-

titis crònica. Aquesta era una dona de 61 anys que per a una cefalea

prenia AAS de manera continuada des de feia temps. La RAH continuava

al cap de dos mesos de seguiment i sense que es suprimís la ingesta

d'AAS.

L'AAS era utilitzat per al tractament d'una artritis reumatoide en

dues ocasions, per a una cefalea en una altra i per a patologia vas-

cular cerebral en la restant.

Un malalt (n* 1) també havia pres paracetamol fins 5 dies abans del

diagnòstic de colestasi. Es va considerar que aquest fàrmac podria

estar-hi relacionat.

En els dos pacients que segueixen el fàrmac implicat va ser l'ace-

tilsalicilat de lisina (ASL). El primer (n* 5) era un noi de 7 anys

que va rebre aquest fàrmac per a una virasi durant 2 dies, quan van

aparèixer vòmits, dolor abdominal, cefalea, alteració de la conscièn

eia i midriasi. A l'analítica destacava un augment de les TA i de

345

l'amoni. Es van practicar totes les exploracions pertinents (fons

d'ull, punció lumbar, TAC i EEG, biòpsia hepàtica) i es va diagnos-

ticar una síndrome de Reye. Malgrat que el quadre és greu i presenta

una elevada mortalitat, el pacient es va recuperar en unes dues set-

manes.

El cas n8 6 va ser una noia de 29 anys amb una artritis reumatoide

juvenil per a la qual va rebre inicialment aurotiomalat sòdic (25 mg

a la setmana), piroxicam (20 mg) i metilprednisolona durant 15 dies.

La pacient va presentar febre, ictericia, vòmits, hipotensió i una

hepatitis citolítica greu, motiu pel qual es retirà tota aquesta me-

dicació -excepte els corticoides- i s'instaurà tractament amb dextrà,

vitamina K i antibioticoteràpia (per una infecció sobreafegida de les

vies urinàries). La noia es recuperà als 44 dies. La serologia practi

cada va ser negativa i l'ecografia mostrà unes vies biliars normals.

La malalta se'n va anar d'alta, amb l'analítica normalitzada i trac-

tament amb metilprednisolona i ASL (5,4 g al dia). Al cap d'aproxi-

madament una setmana va presentar de nou una citòlisi greu. Es va

retirar l'ASL i la pacient referia una milloria als 15 dies però al

cap de gairebé mig any les TA no s'havien normalitzat. A la biòpsia

hepàtica s'observaven canvis histologies compatibles amb una hepa-

titis tòxica. Finalment la malalta va seguir tractament amb sals

d'or, que va tolerar bé.

Els tres casos de toxicitat hepàtica que es van relacionar amb l'ad-

346

ministrado de triflusal (nos 7, 8 i 9) corresponien a dues dones de

73 i 76 anys i a un home de 66 anys.

Las dosis utilitzades van variar entre 300 i 900 mg. El període d'in-

ducció, molt variable, va oscil·lar entre 1 mes aproximadament i 2

anys; la recuperació es va produir al cap d'entre 1 i 6 mesos després

de deixar el tractament.

Dos pacients van presentar un quadre de citòlisi un d'ells acompanyat

d'eosinofília i 1'altre de colestasi.

En una ocasió el triflusal s'utilitzava per problemes vasculars cere-

brals i en l'altra per a una alteració retiniana. Un pacient (n8 7)

també prenia hidroclorotiazida; es considera que també podria haver

estat la causant de la colestasi. Una altra pacient (n* 8) havia re-

but també bendazac (1,5 g al dia) per a unes cataractes dos mesos

abans d'iniciar el quadre, fàrmac que es va retirar junt amb el tri-

flusal. El metge notificador va considerar només el bendazac com a

possible causant de la citòlisi hepàtica. Posteriorment el cas es

publicà (Ballesteros et al., 1987) junt amb un altre cas relacionat

amb el bendazac observat pel mateix metge i que es comentarà a Tapar

tat 4.3.6.

En els 5 pacients següents (nos 10 a 14) el fàrmac que es va relacio-

nar amb el trastorn hepàtic va ser el paracetamol. Es tracta de tres

347

dones i dos homes. Les seves edats oscil·laven entre 30 i 79 anys. La

dosi diària variava de 500 mg a 3 g. En el cas na 10 el pacient havia

pres paracetamol regularment durant uns 4 mesos. La RAH que va apa-

rèixer va ser una cirrosi hepàtica que es va considerar greu. La bioß

sia confirmà el diagnòstic. Cal afegir que aquesta dona prenia regu-

larment herbes medicinals (crotón niveus, romaní, sàlvia i sanguinà-

ria, i per a cap d'aquestes s'ha descrit clarament la producció de

toxicitat hepàtica).

El període d'inducció, molt variable, comprenia des de 2 dies fins a

4 mesos. Els tres pacients que es van recuperar (ns 11, 12 i 13) ho

van fer als 10, 16 i 32 dies respectivament.

Pel que fa al patró o tipus d'hepatotoxicitat, a part de la cirrosi

hepàtica, en un cas (n9 11) es presentà una hepatitis citolítica -la

serologia al VHB va ser negativa i l'ecografia abdominal normal-. En

el pacient n* 12 va aparèixer un augment lleu de les TA i de la -y-GT.

Aquesta dona també prenia Deanxit® (combinació a dosis fixes de meli-

tracè i flupentixol) i Brinerdina® (associació de clopamida, reserpi-

na i dihidroergotoxina). No es va disposar de serologia vírica.

Els dos pacients següents (nos 13 i 14) van presentar un quadre mode-

rat de colestasi. El primer deixà el paracetamol 5 dies abans de

l'aparició del quadre. A més havia pres AAS durant el mateix període

que es detectà la lesió hepàtica, per tant l'AAS s'ha considerat tam-

348

bé relacionat amb el quadre. A més, rebia dipiridamol durant el ma-

teix període que l'AAS, però aquest no es va implicar en la RAH degut

a l'absència de referències en la literatura sobre els seus efectes

indesitjables de tipus hepàtic. Es disposà d'una biòpsia que recolza-

va el diagnòstic.

El darrer pacient (n" 14) va rebre Febrectal® (combinació a dosis fi-

xes de paracetamol -600 mg- essència de pi i mucopolisacaridases) per

via rectal durant dos dies. També presentà una hepatitis colestàsica

de la qual es desconeix el desenllaç.

No es disposa d'informació sobre la serologia vírica ni consta que

s'hagués practicat una ecografia abdominal. La pacient estava prenent

ampicil.lina durant el mateix període, però aquesta no s'ha implicat

en la producció de la RAH degut a què la seva hepatotoxicitat no està

ben establerta. El metge notificador referia un episodi similar d'e-

tiologia desconeguda cinc anys abans.

Cap d'aquests cinc pacients tenia història d'ingesta crònica d'alco-

hol.

La pacient na 15 va ser una dona de 40 anys que des de feia 5 anys

prenia ocasionalment Tonopan® (combinació a dosis fixes de propife-

nazona, cafeïna i dihidroergotamina) per a una migranya. Al cap

d'aquest temps, i quan feia uns 30 dies que rebia clobazam, presentà

349

una hepatitis que va cursar amb ictericia, hepatomegàlia, febre,

pruïja i erupció màculo-papular. Es recuperà al cap d'un mes i la

serologia vírica va ser negativa.

El darrer pacient (n" 16) va ser un home de 76 anys que prenia Adal-

gur® (glafenina -500 mg- i tiocolxicòsid) per a dolor articular. Al

cap de sis dies de tractament va aparèixer un quadre d'hepatitis ci-

tolítica, amb augment de la FA, la -y-GT i la bilirubina sérica, que

es va associar a una alteració de la funció renal. Tot el quadre es

va recuperar dues setmanes després de retirar el tractament. La se-

rologia al VHB va ser negativa i l'ecografia i la gammagrafia hepà-

tica van ser normals.

4.3.5.2. _Quadres_dlhepatotoxj.cit at_rel ación a t s_amb_els_an tj.i n flamat o:

rii no_esteroïdals_(AINEl

Durant el període de l'estudi s'han rebut 18 notificacions en les

quals el fàrmac implicat ha estat un AINE. La majoria (55,5%) prove-

nen de Catalunya, tres (16,7%) de la Comunitat Valenciana, dues

(11,1%) de Castella-Lleó i Navarra i una (5,5%) de Cantàbria. A la

taula 55 se n'indiquen les característiques.

En cinc notificacions el fàrmac sospitós va ser el diclofenac, en

•COr^re•al^

0s-0)4«}CO0)

0cCO•^

o4->reEre

14—c.,_4_>CreCO^~reCO

*f3

JO•S_4^re4^re4^•r-

O•Xo4^0+JÍTJ0.O)

Í1•oCO

•r—-OOCO

•r—Q.O)

COr-^0)•oCO0)3O"

co*^

OJ

Ures_reuCO

reexuc

Q-

l

LO

re

3re

1—

COCo•r"0re>j-0)CO

JOo

CO«J

co re0) Ei- í.

4-> /rel™~ ^4—«t

O) «O•U -r-

O • .o> re co

T5 S- OJO O) -i-

»•- O.T3J- 3 O) UQ. CU

s-4^re

0|4->«O 4-> ••-s- re u4-> CX-i-« 0) XQ. J= O

4->S3•

cu o —^T3 O COO 3 CU

*»— "u *^-^~ C» ÔQ> *r- «^d. -.

•o

^*^re•i- re

"^ "U "Uco reO i— i-Q re 3

•o

—

coureES-

tt&u_

^_re x

"O CuUJ co

^Jc(V

c un)Q.

•00UJ

o•z.

•rt>

•r™.|_>

m

O) 00C 0

.)—

en xz -o^> 4^

re co•r- 4J0)--0 JOi — re0 J=

u) Oto z:

i

0ro

•^>core

4-> reco í-0) 3

r— C3.OU

^^f_^

•oLOt-H

^ôoI— 1

urecO)

<4-o^-u•

•o

s^vD1—1

„

1i 0)O.Q:'O CO•r- . +JCO í. •!-

re jo• c .re

i— O J=re •>-Ei— 0s- &>z0 Cc re •

o> «O o >O T3 •«-UJ 3 4->

CU -i-• co co

re o. o•i- EX0> O)O O)Ô

r—* ^ * *r~O O) U •i- l*- -i- coO) co OCO •• O T-

re ex xO "- X 'O2 CO Q) 4->

i

LOt-^

•r-COrei *coO)

'OU

LO

•oLO^H

^ÔoI-H

(JrecO)14-o

f—«o•r-T3

^ro00

csj

co1 ^

ff—

JO.rer™

Oz.

•

ooUJ

•^>

cre•Ôioo •S- coO) (JCO •!-

XO 'OZ 4->

1

ro

co4j•r-4->reexO)

JZ

r».

T3

00

0LO

*—4

orecO)

(4«o

^~u•^

•u

u_

CSJ

""

ro

ure •<-c c0)4- reO T-

r— O>u o•r" r™"•o o

J- •O) O) co

•O co O• >

O> O XE •Z.'O

o •O I— CO•~H re 4J

4-> *r-re u jQ•r- CU ,(9JO Î- J=

CUí. re o

•i- Zco >

«OJE S- O

O) O< O.LU

1

otsj

co

^_j•r-

^ *reexO)-C

^^t— t

•o»a-»-H

^^0of— I

urecO)

ou•^

•o

u.^J-ro

ri-

re•r-CO •ex co'0 0

ço x'O

re> CO

•r— 4-)1 * ,f—

re joo>'reCU J=c

oen z^> •

O)re i—•r- JOO>T-

O 4->i— reo exS- Ecu oto o

<orec^_

m *r~Q E *->KI) re exX CX"-o cu í-S- N 4->ex re v-re -r- Ec -o «

i

reu•r- rec >,0 f-S- 4->U O

reJ=

recsj

CO

cre

LO^^^^^LOCSJ

Ureccu0

13•r—

•o

U.

csjvo

LO

^^^re3C

I »Coo

350

^^»oo3C

CO

<_>

1

inin

re

re1—

COcO

Ore>s-0)CO

JQ0

COu

co reCU Ei- S-

-t-> «re^- t>—<£

'OCU -i-

"O O «**•»re co

0) l_ Q)"O QJ -r-O Q.-O

*pn- ^3 '••M«'

s- oO) O)Q. S_

re0|4->

«O -M ••-s- re o*j ca.-«-re tv xo-x: o

«oQ) O —^

"O O coO 3 CU

£ c -5CU *r~ *—••a. -

-o

re•i- re

•r- -O "Oco reOí— í-o re 3

•oen

""•"*

coureE

«reu_

^^4-> (Ure xT3 O)LU CO

*->CCU

c ureo.

COi ^•^»JD»re-C

uz

•

ot_)LU

•^C

re»i—eno'S •s- coCU UCO T-

XO 'O

1

r**.

•r—

re4^coCU

OU

1

1vôCM

reu•f

x0S-•r"O.

u.^^^CSJ

*"*

tX)

V)

^J•p-fï

*fl3.C

02=

•ooLU

•i—C

re•r—Cno'0 •i- cotv uCO •!-

Xo «oZ •)->

rec

^—cu3CT

oÇO

core4^COCU

o(J

inf

•oin^^^^ôCM

reu

•i—xos-

•f—

Q.

^^

^^^f^.VO

r-^

^f>• E

i— re« oE 0) S-S- S- Q)o -o >C « -r-

3 C¿o er- —oLU i— CO •

re o —.- 3 -r- 00

« en x oo> ••- «0 CT>-.- +j i— i+-> rere *4- co -en +j •Q) 4J -i- i—c c ja re

re /rere > .c +J••- re cucn-o oo c z cu

r— O) +->o • cS- CO — 1 CUCu SCU < 3

OO S e£ Q.

i

^»^*

CO•^r—«0

•r-o

ir>«.H

^

LO

r— *'s^0CM

Ereu•^X0s-•^

CL

u_^^^tr>OJ

co

• ire /o

i > -Mre T-S- 4-> COcu re -M+j cn-r-i— CU J203 C '03

JZ•r- «

•r- Ore cnz•i- O

>•- O O)t . 5ta ^~>

O CU XIC t/> ••-•^ *4^co • reo co o.0) i— E

re ox> c oE cure s- re

•r—re co co .co c o. coJ_ 0 /O 03 •<- •<- -r-O U CQ X

>0/reS-o3

c .Oco

•r—

COi— COre cu

•^•M "OS-o roE LO

4-*X

•r—

E

OCO

•ooCO^ô^f

1oCM

Ereu•^XoS-•o.

u_^s^

*ÎD

en

•r— •

reEí.0c00LU

•re ••p- CO+-> 0re -l'-en Xcu /oc •*->re co•r- 4->cn-r-0 J2

i— /reo x:CU (_)c^ z

reco reco c'c 'i•e» coOJ OS- T-

Q.-O

f»*»

CO

bO•^f—*o4_)•u

0en

ôen^î

%•^co•oc

1— 1

L^^^^»3-VD

O••

i ^re3C

4^Coo

351

•«oure3C

Coo

1

minre3reh-

t/lC0

oa>i-cu

_Q

o

V)V) 0cu reS- E

4-) im

^— *<Ö

<£ M.

«0eu •<-

T3 U

cu i- w>T3 CU CUO O.f

•*- 3 T3S- U ^CU CUO- S_

•4->

öl re«o •«-> •*->s- re •»-

4-> O. Ure cu t—Q- .C X

O*->

«O

eo u . — •T3 U VIO 3 CU«^ ^5 »r«i- e -oo. * •

•o

-^«^^^re••- re

* ™ 3 Ôv» reOí— Í-Q re 3

•os00Urep:c

«reu_

^v^4-> CUre x"O CUUJ 00

4->ccu

c ureo.

oz

*re^>•p~-!->reOícuc

cetacs»•r™

1

*<C "5ac u

xPÔ ' ?•r- +JO1O W

•K 4^

O •>-i- -QCD ' 9</) -C

<arec• ·o•f"EOS»

4«>»r-

OJ

i

.?«»

t/}«r»|HW.

-O

op-

U

t

1

"Xî

o•co•oc

»•M

U-*Xw

•d-in

•— if»4

re•r-S/5a.'O»^CO

•re>•r"[ ^

reoícucca •• "r~•> (/Î

rere +->•i- V)o> cuOí—

i— O0 US-OJ CU

</) "O

1

.ro

»^t/i»^•~'O

•r~U

o

-oCMCM

ü

ro

*o•co•oc

u.s>1

COro

CMf-^

. -oi— rere T3E-r-

s- >o rec zO NO CUUJ Q.

*o• — 1

re •—*>•i— t/i*-> ure * ™ *O) X *-»CU 'O l-~C 4-> CO

C71rO l/l •— i

•t— +¿Oî*^" "O X) •r- -re i—o .c res-CU O 4->ço z cu

1

COro^M

4_>X

rf—

e

CMCM

•ooroinCM

~

reC^

ure+jcuEO•oc

•r—

s:***ûnm

ro^-4

(/)

^^

>r—f»

^R3g™

0?^

•

oUJ

•p-cre•P~o>or-Ô •S- dCU Ul/l •!-

XO'OZ 4->

1

1

>r«00reinCU

"0u

10

"O

f*t»

^ôoo

*cuXos.Q.rec

LL.' îní1

j->"M

f/í•M

f^«re.coz

*oUJ

•p—

cre0)o

r—0 'i- <ACU UOO 'r**

XD'O

i

0I-M

»^

(/>re«icu"0u

t— 4

•o^^^s^m.CM

«CUXos-a.rec

u_^^^(-«1oo

int—<

re•f—e/i •d. 00

«o u•("• »p—CQ X

-O

re> i/i•p" [ î * .re JDo^«recu jzc

oCD Z

5** *cu

re r—•F" fÔl-r-O 4->r- reo o.S- Ecu ooo u

•0rec

«3 'O •—re« .p-C E ••->cu re CLM- Q.-r-O CU S-

i— ^sl -Mo re •*-

^s "O re

t

reoc

«o res- >O t-

4_}• U

j= re

reCM

00

crem«** "^î

«cuXoi-Q.rec

U-*"S.

CNJu>

US•"•"*

«** ^re3C

4-)Coo

352

^^HD•r—(Jre3C

•r—4^>Coo

1ininre_^3reH-

tocoo

>s_CUV)

-Oo

1/1ÇO Ucu reS- E

+•** i—p— »re< 14-

HDCU "r-

T3 Ure »""

cu s- to-o cu cuo CL·I-

>— 3-O

CU CU0. J-

+•*«

oi +•*HD 4-> f-i- « 04-* CX*»—re cu x

ex, .e o

HD•cu o -^•o u toO 3 0•t- -O ••-í- C-CJCU t— •— ••Q- - .

•o

¡re•r- re

f- -OTDto reo •— í-O re 3

•oenE*n ^

</>UreE

»reLU

• ^4_> CUre x•o cuLU M

4_>Ccu

w »r™c u

reex

•toux*o4_)

004_>

•^JD*fQ

.e:o•z.

*re»»—eno^— •0S-eut/ï

0z

Q

co

"O

^w.

«uof""u

oCM

*Q.CU.c

•NCU

•4«"*f*~te

10oCM

TJ

U>OCM

*^^

Ooro

rec

*|H

Ure

•*->cue3r~enoex

^^^^^Cnin

r-.

to•2

•P~

-D •/fO * ~-N

J= 00ço

o enZ -H

• *>«

re •> i—•r- «1 *

re 4Jen cucue: to

O)ço s-o: cu> o

H«re o•f .«»eno o

i— oo ••-s- xcu »o

OO 4->

1

Oiro

.

exO)

^

*Ncu

•

4^f—ro

oCM

•oOCM^^^

OOCM

•CU1*—Os-ex»*ss-3

1*1

s:^^CM«a-

ço

•t/)U

x"O4.J

ço- llll>Ïf—

^Q'CQ_f^

oz•

ca• pH»

enooS-cutooz

1

oCM1—1

•r—00

»|IH

(H«.

•O

•r—u

oçot«4

•oo00

" ^

ooinr— i

ureNIre•occuXJ

yz'+**^in•

O">

oz

* 4^fO O)>•r* t/ï4J 0re i.en cuCU 4->C (o

CUCU r—3C r—

ço*r~ * »«*

«t tore o^> *^ •

X »"* *re »o r«.i- -t-> 00

O 10 --<i— 4-»O -r- -S- -Q •cu »re r—ço .c re

td

rot/)3

Cl•r~S-•M

O001—1

I p III

to•f»fm~

»O4«>•r»U

oc»

•uoen^X^ooin•-

ureNIre•occu

L^^s^10rx.

oCM

HD•r—

U•r-to •o to . — .ex o t-«-X f- 00cu x enCU »O t— i

CE 4->

• to •rt 4J r—> -r- re

'•f™ o4J »re 4Jre jz cuencu o toc z o

S-re • cu•r- re 4->en > toO -i- CU

r— 4-> r—O f- i—s- to recu o ço

OO Q.« —

1

oCMr— t

•P"

00«^^_

'O4^•u

oço

"ü

0ro^^^CDoinf^

ureNIre•occu

-Q

U-^^^r*.\D

•— «CM

*

<cOL

re

XJre. %recoorecu

oto

HD^J•O.)

oto1 »

reí.cu•o•r—(OCou

HI).0

re4-»

ureES-

«*OLu

(0

.

enE

O0CM

rec•oe:

..ON

*r~

^-^

en

oin

recorecuEo•oc^

^^

tocuxUI

f)

too•ore

HD

orec!aEOuII

A

or^zco

T5C

i— i

-Q

353

354

quatre el piroxicam, en quatre la indometacina (en très d'elles as-

sociada a la zolimidina en l'especialitat Indonilo®), en tres el na-

proxè, en una la proglumetacina i en l'última el flurbiprofè.

S'han inclòs en aquest apartat tres notificacions, procedents de Cata

lunya, d'alteracions hepàtiques atribuïdes al bendazac. Aquest prepa-

rat és un AINE que es va introduir a Espanya l'any 1984 amb l'única

indicació del tractament per via oral de les cataractes. Segons el la

boratori fabricant sembla que té la propietat de "prevenir els canvis

físico-químics que acompanyen la desnaturalització de les proteïnes

del cristal·lí", per aquest fet està en el grup dels fàrmacs actius

sobre els òrgans dels sentits (grup S) segons la classificació de la

EPhMRA.

La relació de causalitat ha estat "probable" en 10 notificacions

(47,6%), "possible" en 7 (33,3%), condicional en 2 (9,5%) i definida

en dos casos (9,5%).

En els primers cinc pacients el fàrmac sospitós d'haver produït la

RAH va ser el diclofenac. Es tracta de tres dones i dos homes,

d'edats compreses entre 16 i 83 anys. La dosi diària va oscil·lar en

tots els casos entre 100 i 150 mg. La pacient n" 4, a més, va rebre

100 mg al dia de diclofenac per via rectal durant el mateix temps que

en rebia per via oral.

355

El període d'inducció de Talteració hepàtica va ser d'una a dues set

manes en la majoria dels casos. Cal tenir en compte, però, que en el

pacient ns 5 va ser de dos anys. La RAH que es va produir fou una he-

patitis crònica activa (HCA) que no s'havia recuperat al cap de 3,5

anys de seguiment. A la biòpsia es detectà una HCA i cirrosi micro-

nodular. La serologia va ser negativa. Aquesta pacient estava prenent

altres fàrmacs (naproxè, diazepam i amitriptilina) que també podien

haver contribuït o causat la RAH.

En la majoria dels pacients la recuperació es va produir entre dues

setmanes i un mes després d'haver retirat el medicament.

Dos pacients van presentar una hepatitis colestàsica, la primera

d'elles va ser una colestasi pura. En aquest pacient la serologia era

negativa però no es va disposar d'ecografia abdominal. En el segon no

es disposava de serologia però l'ecografia va ser normal i la biòpsia

mostrà un fetge pseudoganglionar. Va haver-hi reexposició al diclofe-

nac i la RAH va tornar a aparèixer. Posteriorment va ser publicat

(Pinós et al., 1987).

En dues dones es va produir una hepatitis que no es va poder catalo-

gar. En cap d'aquestes notificacions es va disposar de serologia ví-

rica. En la pacient n' 4 va aparèixer un augment de les TA, la FA i

la -y-GT sense que hi hagués cap alteració en la bilirubina. Podria

tractar-se d'una hepatitis granulomatosa però no es va poder obtenir

356

una biòpsia per a confirmar-ho.

A cap de les cinc notificacions no hi consta que la RAH s'associés a

algun tipus de manifestació d'hipersensibilitat.

Només en la pacient n8 5 hi havia altres fàrmacs sospitosos d'haver

produït la RAH i en cap malalt el motiu de la prescripció del diclo

fenac fou una malaltia del col.lagen.

La gravetat de tots els casos es va qualificar de moderada.

En les quatre notificacions que segueixen el fàrmac implicat és el pi

roxicam. Es tracta de tres dones i un home. L'edat d'aquests pacients

variava entre 29 i 72 anys.

La dosi diària va ser de 20 mg en tots els casos, si bé en el pacient

ns 9 s'havia augmentat a 40 mg. La durada del tractament havia oscil-

lât entre 15 i 45 dies. El període d'inducció va coincidir amb la du-

rada del tractament; en aquests casos l'aparició de la RAH va motivar

la supressió de l'administració de piroxicam de manera immediata.

La recuperació es va produir entre 7 i 44 dies després de la retirada

del piroxicam. La pacient n* 9 morí 53 dies després d'haver-se

iniciat el quadre (vegeu l'apartat 4.1.2).

357

En dues notificacions s'hi descrivia una hepatitis colestàsica de gri

vetat moderada, una altra va ser una citòlisi greu (n8 8) i la darre

ra una alteració de tipus mixt amb desenllaç mortal. Aquest va ser

l'únic cas en el qual es van descriure algunes manifestacions sugges-

tives d'hipersensibilitat.

Les indicacions del tractament amb piroxicam van ser diferents qua-

dres de dolor articular i osteoartrosi en totes les notificacions,

excepte en el pacient n" 8, que presentava una artritis reumatoide

juvenil (vegeu l'apartat 4.3.5).

Només en el cas n8 9 hi constava un altre fàrmac implicat. Es tracta-

va de l'isofluorà, que va ser administrat per a la intervenció qui-

rúrgica d'una colecistectomia (vegeu l'apartat 4.1.2). Aquest fàrmac

pot haver contribuït a l'empitjorament del quadre d'afectació hepà-

tica.

En els quatre pacients següents el fàrmac relacionat amb l'aparició

de la RAH va ser la indometacina, en tres notificacions en forma de

combinació a dosis fixes amb zolimidina (Indonilo®) i en una sola.

Es tracta de tres dones i un home, d'edats compreses entre 38 i 64

anys.

La dosi diària presa pels dos pacients en què constava va ser de 150

358

i 125 mg durant 22 i 30 dies respectivament. Un pacient (n1 10) va

prendre Indonilo® durant 3 mesos però no se sap la dosi administrada.

El període d'inducció es coneix en 3 notificacions i va ser de 22 a

90 dies. El període de recuperació es va situar entre 1 i 4 mesos i

mig.

En dos casos es descriu un quadre d'hepatitis citolítica greu. En un

d'ells (ns 11) l'estearat d'eritromicina també hi estava implicat.

En els altres dos el quadre va ser de tipus mixt i de gravetat mode-

rada. Un d'ells (n* 13) cursà amb artràlgies i pruïja però aquestes

manifestacions són insuficients per a pensar en un mecanisme d'hiper

sensibilitat. Aquest cas és una publicació (López Navidad et al.,

1987). En 1'altre cas la biòpsia mostrà una colestasi, mentre que en

l'analítica hi havia una citòlisi important.

La indometacina s'havia prescrit en dos malalts (n8 11 i 12) per a un

dolor articular, en un (n1 10) per a una osteoartrosi i en el darrer

(ns 13) per a una neuralgia.

Segueixen tres notificacions en les quals el fàrmac sospitós d'haver

produït l'alteració hepàtica va ser el naproxè. Corresponen a tres do

nes d'edats compreses entre els 45 i 81 anys. La dosis diària va os-

cil.lar entre 275 mg i 1 g. El període d'inducció va ser molt varia-

359

ble -entre 1 dia i 2 anys-.

Els dos primers pacients van presentar una hepatitis de tipus coles-

tàsic de gravetat moderada. Per al primer no es coneix l'evolució ni

es disposà de serologia vírica ni d'altres marcadors. El segon es re-

cuperà en 10 dies i tampoc no es van poder descartar altres causes

alternatives. El darrer malalt (n* 16) va presentar una hepatitis

crònica activa, de gravetat moderada, que continuava després de 3,5

anys de seguiment. Hi havia altres fàrmacs implicats en la producció

d'aquest quadre, com són el diclofenac, 1'amitriptilina i el diaze-

pam. La indicació en tots aquests pacients van ser problemes arti-

culars no relacionats amb col.lagenosi.

El malalt n8 17 va ser un home de 59 anys que va rebre 300 mg al dia

de dimaleat de proglumetacina per a una osteoartrosi. Al cap de gai-

rebé 7 mesos de tractament va aparèixer una alteració dels enzims he

paties, de gravetat moderada, que es va resoldre en uns 20 dies. A

més, i durant el mateix temps, va prendre clortalidona. Aquest fàrmac

també pot haver estat el causant del trastorn enzimàtic.

El pacient n* 18 correspon a un cas d'una publicació (Càceres et al.,

1988). Es tracta d'un home de 42 anys que prenia 200 mg al dia de

flurbiprofè per a unes àlgies vertebrals. Als 20 dies de tractament

es va detectar un augment de les TA i anèmia, quadre qualificat de

gravetat moderada. La RA es recuperà als 39 dies de suprimir la me-

360

dicació i la serologia vírica practicada va ser negativa.

Finalment, els tres pacients darrers corresponen a dues dones i un ho

me, de 76, 67 i 75 anys respectivament que per al tractament d'unes

cataractes van prendre 1,5 g de bendazac al dia. La durada del trac-

tament en tots els casos havia estat llarga, d'entre 1 i 6 mesos. Al

cap d'aquest temps va aparèixer un quadre d'hepatitis citolítica en

els tres pacients. En el primer, aquest va ser de caràcter lleu i en

els altres moderat. La recuperació es produí al cap d'entre 4 i 6 me-

sos.

Per al primer malalt (n* 19) no consta que s'hagués practicat serolo-

gia vírica ni algun altre tipus de proves, mentre que en els altres

dos es van descartar altres causes. Un d'ells (n* 20) prenia també

triflusai, fàrmac que es va considerar també implicat en la RAH.

Aquest dos darrers casos es van publicar posteriorment a The Lancet

(Ballesteros et al., 1987).

4.3.5.3._Quadres_dlhepatotoxicitat_re1 aciónats_amb_el_s_firmaçs ant i -

§otos.oi

Aquest apartat inclou 5 notificacions de RAH relacionades amb l'admi-

361

nistració d'al.lopurinol.

Dues d'aquestes notificacions procedeixen de la Comunitat Valenciana

i de Castella-Lleó respectivament i la resta de Catalunya.

La relació de causalitat va ser "probable" en dos casos i "possible"

en els altres tres.

Les seves característiques més rellevants es descriuen a la taula 56.

Es tracta de quatre homes i una dona d'edats compreses entre 24 i 64

anys, que havien estat tractats amb dosis d'al.lopurinol que oscil-

laven entre 100 i 200 mg al dia.

El període d'inducció va variar entre 14 i 150 dies i el de'recupera-

ció entre uns 7 dies i 3 mesos.

En tots els malalts, excepte en el ns 5, el patró d'hepatotoxicitat

va ser de colestasi i el primer va ser una colestasi pura. El pacient

n' 5 va presentar un augment lleu i asimptomàtic de les transamina-

ses.

En dos pacients (nos 1 i 4) la RAH s'acompanyà de manifestacions d'hi

persensibilitat (erupció cutània, febre i eosinofília).

•to0too

•4_>

0

•r*

C

00om£Et.

*<üi+_

ÍTJ

to4_>!r~3JD•r~s_^Jre4^re4_j

•r_u

Xo0

reCLO)

^•oto•r"•oo<o•r-CLO)

tor_

0>•otoO)3CT

to*£O)

orereuto

reCL

OC

"ZQ.

l

inre3re

1—

Vtco•r-Ure>s-O)tojao

to vi03 Us- re

•»-> Ei— í_«t 're

t^~

»oO) •!—

"O Ore

0) S- — • .T3 O) IOO CL O)

C u -oO) O) •— •0- S-

ol re•O *-> +->s_ re -i-

-4-> CL Ore o -i-0. J= X

o

«o•r—

O) U -»T3 O toO 3 O)

t! c -5O t— •— • '

CL. -•o

^re••- re

•r- -ÇJ "Ovi reO r— í-O re 3

•oCT

^-

toUre

'rtU_

+•> O)re x•o cuLU 10

+jCO)

c ureCL

O) 1J_ 0)ja c o •O) z: r—4- ca re

LTZ •-> 0) +•>

re r^ o)•r- re jac *r~ ' re'« CT4-> J--»-> o re cu3 i— CL 30 0 E CT

$ - 0 3»O O) O S-•i-OO CUO «**"> • -r™3 re to toS- -r- CL Oeu i — o •!-ja t^ ço »oE O -t->re c •

••- re to •re ió > 4-> .—• ««O O -f- -r- COs- oi ••-> ja oo^3 íC '( O)O -i- CT-C i—i

re c -t->•o -r- re••-•a E cE ••- 3 O UQ) X r— J3 T-to »o re S- T3o s- •* « »oS- -O "O O to3 -I- •!-

M- j= ja

o

**""rei >to re0) S-

r— 3O CLU

0CVJ

13

0cvlÔof— 1

"0c°j~3CLO

r—

.

re

u.^sînin

^H

•P~ 1

C Cre

0o jaLU E

re cu too -DO

"Z. 4-> T-re re x

• 0 -r- '0re -r- 4-> 4->•r- w re to+-> o r— -t->•r- c re T-to CT E jao re 'taCL -t- Q) -C

Q 13*o o•r- . 4J Zo re «•^ »^ H-j •tO CT-r- -l->

0 0 S- S-CLt— O d)x o -r- jaO) S- S- r—O) O) 0) -f-

u£ to +J CD

t

Oço

"¡ore4^</>01

QU

oinf«H

•ooint-HV,

OOCVJ

"0cí.3CLO

r—r_

re

TEl*^Ôro

CVJ

•OOLU

0•z.

• •

re n:> o4J TJ

CT-M0) Cc re

4_)ca s-a: o> CL

Ere i-

•r—CT «O -Mi — VIO O)S- CTO) C

OO i— i

l

l

'v>re4^toO)

r—Ou

r—r-.

•ocvlÇO^v^

0oCVJ

"0C

s-3CLO

•~¡,—re

s:-x .ro

ço

.,_C 4->

•r- Q)re

re -r- </j•i- CT rer— O V)«i- r— «n- o oO S- "C O)•i- tO tOto uO O •!-

0) Z X'O

•* • 4-3ai reS- -r- tOja c 4->O) '« ••-

14- 4-> JO •3 're «—s

ja o -c rÊ 00re -o o cr>

•P" ^^ f-H« O</) CU • •>J- 3 O •3 S- 0 r—

<_> o LU re

1

f-.

tore

4«>COO)

r1—0u

^^r— 1

13

í1

f-H

^^Ôo1— 1

'0c£_3CLO•"";r—re

z:^^»IÓ

*r

•toox'O4^

(/)4_)•r™JQ»rer·

0

•rti

•r—CT0

Os-0)to

o•z.

1

oroV

•CLO)J=.

SIOI

••4-3r^re

i

•oo^^•0in•"·

ocí.3CLO

*~~,

r—-re

s:"*°**cvl

in

362

363

En cap notificació no consta que s'hagués practicat una ecografia ab

dominai, la serologia vírica va ser negativa en els pacients nos 1 i

3, i per al primer es va disposar d'una biòpsia hepàtica compatible

amb un quadre de colestasi.

Tres pacients (nos 1, 4 i 5) presentaven una insuficiència renal crò-

nica quan se'ls hi va prescriure 1'al.lopurinol i el pacient n" 2 es-

tava diagnosticat de malaltia de Gilbert amb anterioritat. En aquest

home la reexposició a 1'al.lopurinol va desencadenar una nova descom-

pensació.

Només el primer pacient rebia altres fàrmacs durant el mateix temps

en què va prendre l'al.lopurinol, però cap d'ells no s'ha relacionat

amb la producció de toxicitat hepàtica.

En els cinc pacients Tal .lopurinol es va prescriure per al tracta-

ment d'una hiperuricèmia.

La gravetat del quadre que van presentar els pacients n" 2 i n* 5

s'ha considerat lleu degut a les seves característiques tant clíni-

ques com biològiques, mentre que la resta van ser considerats de

gravetat moderada.

364

4.3.6. Psicofàrmacs

La figura 31 correspon a la distribució dels sospitosos d'haver pro-

duït una RAH segons la classificació de TEPhMRA.

4.3.6.1.-Quad re s_dlh epat o t oxj.cj.t i t_r e 1 aciónats_amb_els_antipi i çòi i çs

S'inclouen tres notificacions de casos atribuïts a fenotiazines (2 a

levomepromazina i una a clorpromazina combinada amb altres fàrmacs),

dues a una combinació a dosis fixes de flupentixol -un tioxantè- i

melitracè -un antidepressiu tricíclic- i la darrera notificació a

haloperidol.

Dues procedeixen de Catalunya, dues de Cantàbria, una de la Comunitat

Valenciana i una de Castella-Lleó.

A la taula 57 se'n descriuen les principals característiques.

En dos casos la relació de causalitat va ser "probable" i en els al-

tres quatre "possible".

Dos pacients (nos 1 i 2), una dona de 74 anys i un home de 51 anys,

rebien levomepromazina per a trastorns depressius -dosis de 50 i 25

oc

365

O)

m73

N

J?co

tOcu

(O

incu-oc:

dlOO)

01

4-)li-

S-4->ro

Em

cQJS-cu

•olO

o3-O

si4->to

•i—O

I

EO)

una

wOI

03

.cii.(D-C

EO)

T3OC.

OI3CT

QJ4->C.

OuEOI

c/i

c/)

(O3CT

t/ï

«O

ÇOU(O

/(OM-O(J•i- CL10 LUO.

re

cO)

reo

«to:

-o

tot— «4-

oiT3

>o•r—oreo

to10re

re

i- O

O)10

toO

OretoQ.

•r~ocilD.

to«DE

toO-ocu•otoOIx

too•oretoEO

OreE

OO

J-O)to

o»o•^oreo

oE

rexO)

4->re

E<D

toOtoo

<re o.o. tocu o

£2 tO

•çou•^+->/oo

•r™COCL

•R*

+J

C«t

•i— i

• •fiUreE

/rei+-0u•p*00Q.

v»r—reCO

4-9!r-3

JO•P-

S—4-9re

4->re

•p—u

*p~xo4-1oJ

fl3o.Q)

JC•k.•oCO•P—•uo

•p—CLCU

ÇOp— •

cu• 3

çoCU3cr

•r—•4-9to

*P_í-OJ

us-reuçoP_reo.uc•P—Q.

1

inre—rei—

çoc0

•p—ore>S-cuCOJ30

bO ÇOCU Ui- re

4-9 Ep— S-<C *a

4-

'OCU -P-•u u

recu s- -~>.•o cu «»oo o. cu

«P- .3 T-

I- O T3CU CU *-"0. i-

^^oi re>O 4-1 4-1í- re -i-4J CX 0« cu •»-Q- -C X

o4J

*Cj•p—

CU O — «T3 O çoO 3 CU._ -Q .,_S- C-0CU *F- ^—'

O- -•o

^w*^^re•p- re

•p- -D -Oço reO P— S-O re 3

•DCnE•

to0reE

»reu_

^^4-> cure x"o cuUJ CO

4->ccu

v »p-C (J

fdQ.

i

JZ

O•z.

•re•P—D)O

P—OS-cuço

oc

•

•> tor— Ore f-E XS_ ,0O 4-1c

çoO 4-9O T-uj ja

i

r^

•p*çore

çocu"5u

çoN|cre

bo*>*>cre^^C5in

rec

•r—NIreE0

CLO)EO5»CU

U-*«x^«^

**-

••M

CO«4_>

*r*fi

-fÜ*coz

•

ooUJ

•r-C

re•P-cnO

p— ,0 oos- ocu.;:

_

O i *•z.

10« T3re •!-c x•p-»Op— ex•p- CU4-> MCL re

•p~ *r—S--04-1 S-•p- OEr-re u

ro1-H

•p—

toreCOCU

ou

oto

•ootoinCM

rec

•p-MreE0s-CLCUEO

CUp_

E^x^

1— \in

CM

ço4.3•p»f*í

»reJZ

o•z.

•

ooUI

•p-cre•r~cn0

O •S- tocu ubO -P-

X0 »O

|

1

tff

COreCOcuou

reço

reçou

•— i

®xcuS-

4_>recnS-rei

3;^s^

ini-

f?}

6)

j^•P—4_>

reCXE0U

reÇOO.

»0 ••p- </lço u

•p~

• xre »o

•p- 4->cn0 ço

P— 4->O -r-S- -Qcu »reço *~

0 0Z Z

ço*OS-s-cui _^ ^re

t4—P_3ÇO

OCO1-H

.p-ço

r—*»O4-)•p»U

oCMP—«

TJ

0CMP— t^^_

U

1-H

®4-9•p-Xc:recuo

u.^x^CM«d-

^»

COU

«p—X»o4*9

bO4-9•p—„f*^

»re-C

oz

•

re• p»

cnO

Oi-<DÇO

o

<or— ©o reE cre -P-

•4-9 "OO) S-u cure cre s-CLCQ

op»H

CLO)

,NCU•

4^

P*—re

oto

•otoo1-H

^x^u

CM

®4-9.p-Xcrecuo

u.^x»cn*?

in

çoU

X»0

ÇO4^•p—o

»rej=0

•recno

oS-cuto

o•z.

1

1— 1C\J

. .

ÇO

^—»0•P—u

ini— i

-o^f1-H

X,,

ro

P—o^3•p-s_cuCLo

p—reJZ

u.^s^r .f**

<x>

«,_•r—T3

CCU

,p_

xcur~.p.s_

4->

"~

^^

Ocz•p-Ere4^CLCUf"

•«rec•p~NIreEOS-CLS-0p^(Jcu•oçoo»

ço ^*O 7"-M <4-• »o. ">ço ••"0 «"ço 0

•o. %

re *cu v*5

72 oço •*c cO *'"o -g

E-O) OJ3 «

re ••4-1 ^

%

o <ure s-E *•*F re

»re cnkí~ re•o —J

•P_ox

«r-4_)CZcuCX3

P—14-

•p-

»cuore5—

4->•r—p—CUE

CU•otocux

•p—<+-bO

»f—çoo-ore*o•ï—orec

*^m

JOEOu

¿'•p-xcrecu0

,recCX

cuçocu

.p_

rec

•p-xo

ocns-0)os--oJZ•p—•o

#>re•c"ireex0

ucu•oCOcux•p—

<4—

ÇO•p—ÇOo•ore•o•p—orec

»r—J3EOU

• *

©rd

•oS-cucsi03

366

367

mg al dia respectivament-. En el primer pacient la RAH va aparèixer

al cap d'anys de tractament i es recuperà a la setmana de retirar el

fàrmac. En 1'altre pacient la RAH es va produir als dos mesos de traç

tament i es recuperà en 13 dies, una vegada suprimida la levomeproma-

zina. El tipus de lesió en ambdós casos va correspondre a una coles-

tasi. Durant el mateix temps el darrer malalt havia pres amitripti-

lina i clordiazepòxid, fàrmacs que es van retirar en aparèixer la RAH

i que s'ha considerat que també podrien estar relacionats amb el qua-

dre.

El pacient n' 3 correspon a un home de 45 anys que rebia un comprimit

al dia de Largatrex® (combinació a dosis fixes de clorpromazina, hep-

taminol i trihexifenidil) per a trastorns del son. Al cap de vuit

anys de tractament va presentar una hepatitis colestàsica, de la qual

no es coneix el desenllaç.

Els pacients n* 4 i 5 corresponen a dues dones de 42 i 49 anys que

prenien un i dos comprimits de Deanxit® respectivament (combinació a

dosis fixes de 11,25 mg de melitracè i 0,5 mg de flupentixol), una

d'elles per automedicació i l'altra per a un quadre d'ansietat. Els

períodes d'inducció van ser de 2 i 4 mesos. El període de recuperació

en la pacient n* 4 va ser d'uns 4 mesos i el tipus de lesió que pre-

sentà era citolític. A l'altra malalta (n8 5) se li detectà una al-

teració bioquímica lleu consistent en un augment de les TA i de la

•y-glutamiltranspeptidasa que es va recuperar en 10 dies. Aquesta dona

368

prenia paracetamol -fàrmac potencialment hepatotòxic- des de feia

tres mesos i Brinerdina® (associació a dosis fixes de clopamida, re-

serpina i dihidroergotoxina) -preparat que no s'ha considerat rela-

cionat amb la RAH, des de cinc mesos abans. L'altra pacient prenia

també sulfat ferros.

Per a la pacient ns 4 es va disposar d'una biòpsia que va confirmar

el diagnòstic de citòlisi. En l'altra pacient es va descartar la in-

gesta enòlica.

Finalment, el pacient n* 6 correspon a una dona de 77 anys que per a

un trastorn mental sense especificar havia rebut 30 gotes diàries (3

mg) d'haloperidol durant dues setmanes. Al cap d'aquest temps va apa-

rèixer una hepatitis citolítica de la qual es recuperà a les tres set

manes de la supressió del tractament.

La gravetat de tots aquests quadres va ser moderada excepte per al

cas n8 5, que fou lleu.

4.3.6.2. _Qu ad r e s_dlhep a t o t oxicit a t_re 1 ación a t s_amb_els_an tid epr e s sj.ui

i çs_i _simil ari

Aquest grup inclou 11 notificacions relacionades amb l'administració

369

d'antidepressius tricíclics (3 amb Vamineptina, 3 amb 1'amitriptili-

na, 2 amb la nortriptilina, 1 amb l'imipramina i 2 amb el melitracè

en combinació a dosis fixes amb l'antipsicòtic flupentixol) i 2 noti-

ficacions relacionades amb l'administració de l'antidepressiu tetra-

cíclic maprotilina.

Pel que fa al centre d'on procedeixen les notificacions 9 (69,2%) van

ser de Catalunya, 2 (15,4%) de la Comunitat Valenciana, 1 (7,7%) de

Cantàbria i 1 (7,7%) de Navarra.

La relació de causalitat va ser "possible" en 10 casos (76,9%) i "pro

bable" en els altres tres (23,1%). En una notificació on la causali-

tat es va qualificar de possible, la RAH es va acompanyar de manifei

tacions d'hipersensibilitat que van fer sospitar iatrogènia.

La taula 58 recull les seves característiques més rellevants.

En tres pacients la RAH s'ha atribuït a Tamineptina (nos 1, 2 i 3).

Es tracta de dues dones (de 54 i 41 anys) i un home (69 anys) que re-

bien 100 mg al dia d'aquest fàrmac (en el pacient n" 1 se'n desconeix

la dosi). El període d'inducció va oscil·lar entre 2 dies i 3 mesos

aproximadament. En la pacient ns 1 la reacció adversa es detectà 3

dies després d'haver deixat Tamineptina.

La primera malalta va presentar una hepatitis citolítica que es reçu-

1*û•^í.

4_>

to3•r«totoCUs-exO)•o•p"•4-»

5

*

CM

• é

1SI<Jm£&-

/<^M—0u

•P"toCX

tor~-re

to•*->ïr~3

_O

C+J

(O

+•>«o•M• kO•r-x04-)O

4-*raCXO)f»A

T3

V)*f*.

"Ü000•p»excu

rÔ)

T3

C/ïO)3cr2v>TO)4JUroJ-roU

top—raCX

•P" •(J tOc J-1- p—Q. -p-

E

• to00in -P-ro to

r— O3 -P-ra p—

r— O

tocO

•P-UrO>S-cuto

o

t/l

tO OO) reW E

4-> S-i — /re^C **••

'OCU f-•o oca s- to

•O Ca 0>O CX-p-

^p* 3 "US- 0 —cu cad. J_

4_>

(0

»O 4-> -P-i- ro 0

4-> CX-P-ro CU Xex, jz o

4->

•0•p-

ca o «—HT3 O </>o 3 a>N- -o -P-S- C T3ca -p- — 'Q. -

•o

^5ra•p~ ro

•r- "O T300 roOi— i-O ro 3

i"°

•— '

f)UroE

/<ou.

4-> CUra x•o cuLU tO

cca« -P»

c uraCX

cato a:ca >

•P«O)-f-

PVK

/ro ^C••- z:E >

^ roro -P-

r— O)3 OO r—

>P- 0S- S-

•O caca c/)

«4-

X) (OE caro i —

roro M-to cai- O3O •<-

i

•«H

ro

•P_to

PMO•p_

u

enr-t

"O

VDi— i• ^l

rec

•r—1 *CXcuc

*p_

Bfd

LL." ^^^to

r-^

</)4->Br_

-Q-ror*

Oz.

* .p«w

roES-oc0oLU

•ro^ ••p- to4-> Uro -P-O) XCU /OC 4->

to4^•p—

-0/rOr"

Oz,

•

ooLU

•p-crO

0)O

O •í- toca utO -P-

XO 'OZ. 4->

1

1

*p~V)ro

tocaou

CM

•o^>

^ôo•"•

roC•p-4_>CXcuc:

•p-Eí«

u."vî— «c^

ca

ço4-*•P—jÇ^

^fO_g^

Ç_J

z.•

oLU

•p-czro

O>O

'O 'S- toca oto -P-

XO 'OZ. 4->

1

ocr»

t/3•p-^ \•P»4->reCXca

oO)

•o0cr»oo1—1

rec

•p-4^CXcuc

•f—

Ere

z:o>IÓ

ro

to4^•P-f">

/rer"

¿ ^

z.•

ooLU

•p"cro

•p-o>o

r—O •S- tOca ut/i «P™

x0 .0Z 4->

IÓrOaC T3

Kl Xro /OE CXo caS- NICX reCU -P-E T30 S-> 0O» r—

r— O

ÇOpH

•P-tore

4_>toCUr__

0u

o

•o0vov»înr**.

mc«P«

r—•r*4_ïCX•r-s-4-*•r**Ero

z:fH

in

^^

ro• p»

to •CX to

/O U•p" »p-CQ X

/o• 4->

ro> to•p- 4->4J -P-ro JDO^/rO0) J=C

0CQ Z^Ç

curo i —

•p» oOl>r™O 4->

r— (OO CXS- Eca o

ts> u

(O(Jro mCa ECU /O) ra

«4- x exo o cu

i— S- NU CX ra

•p- ro -P-~O C T3

i

roU•P«C

/O rOS- >U t-

4_)

• O: re

ro

CM

re

in«t

*(*^înCM

roc.

•P"r—•p-4»JCX

•p-i-4^•p-

Ero

LL.v^^CMVO

in

itoO)o>c:

•ro

•p-O)O

oí_a> •to z

oO vc-o~ ro

r- T3rO roE S-S- CU0 T3C 0

E0(_) roLU 4->

i

O1— 1

*Q.a>

•NIO)

•

^jP^«J

m^*

m<í*Xn^

oLO1—1

mc

•r—r1*1*•r-

4^Q.•i-+J•p-Ero

LL.v^înin

10

^_ __re3CZ

4_3

CZ0o

370

0-*.

.p„

ora3C

cOo

1

00inra

"3rah-

00. c

0• p-ure>s_cuooja0

00oo Uo) reS- E

-t-> S-

<C *4-

*oO) -P-•o o

fO p *1*Q) J- oo

T3 O) CUO O-'p"

*p- 3 "O

O) O)0. S_

+J

roOí +•*

SD 4-> -P-i- re o

-4-> Q-t-

ro O) XO. JZ O

»O

CU U — N"O O 000 3 CU

»p- -o -P-í- ET?O) -P- • —0. -. -o

*^^, ^

ra•p- «

•p- -o -aoo raO P— i-O ra 3

•oenE

ooOra

-re

•»4-> O)re xT3 CUUJ 00

ccu

e« >p-C U

raex

oo•*-*£/raj=oz.

•

o0UJ

•p-cro

•1—

CD0

O •S- 00O) oOO T-

X0 /O

•Z. 4->

reCLCUNIraL.CL

CO

•r—00ra000)

ou

ra

rat^*s^0CO

rac

P_•p—Q.

T4->í_oc

z*x^

COCM

r».

oo-t-).5»rej=oz.

•

00UJ

•p-

cra•P~eno"o •S- 00O) U00 -P-

XO 'OZ. -t->

1

p— t1— 1

4^x"i

rai— *

E

roCM

uCM

©p_

reen

reCLOs-

u.^^rof*»

00

.,_

ra•p«c-rt

3U

KO•r-0CL3S-O)

J3

ra«00s_30

i

in

•P-oora

4->oocu'Su

0op- 1

T3

OOt-H

^Ôop-4

racEras-CL

E•r™

U.^Xs,

00f^

en

enE

O•z. m

CM

re JD••- Een ra0

p1™ raO 3S_ Ccu •<-OO 4->

C•p- OC 0

o •O 00UJ U

.p-

0 XZ 'O

• •re oo ra

•p->4-> -P-

'5 J3s- /ra r—CLJZ ra

«•ora•r"Oooo00

•p-•o

•0)

p— •t~*

•<-reCLE0U

ra•P-ooCL

,O ••r- 00ca u•P-

• xra .0•r- +JcnO 00

'O -P-S- J3a> /ra00 JC

o oz, -z.

00«oS-

QJ«i4^ra

0>_p—300

oço

•p~00

•p-p^

•o•M

U

0CMr-l

•o0CMP^

^Û

P-«

®

•p-xcraa>a

u.^*tCM

^

O•-H

•

00(Jx-0

00

•p-t~l

/rar—

O•z.

•(O.._

cn0

OS-OJ00

oz.

•op^ ©o reE C

4-> "Ocu s-u cure cS- -P-re s.CL CU

0«•H

CLO)-C

•

NICU

•

•*->

'ra

o

-aVD0l-H••s»,

U

CVJ

©4->•r™xcracuO

LJ_^S^

a\*f

i— i•™4

•00uX/O

00

•p-r^

/raj=oz.

•

m•^cnO

Oí.0)00

O

1

ço

CLO)J=

•NICU

••»->

ra

0ço

•ooço^^cz>in

rac-P-

r—i ^0

CLraE

z:•inCM

CMp-i

•OO(Jx/o

00

•p-("•»

/raj^

oz.

•

rao>oos-O)00

O•z.

/raCL

5- .4J•p"X0

0ço

CL0)

J=

•NICU

•••->

'rt

E

CM

Ecn•inr-.

rac•p-

P—i ôs-CLreE

u.1 ,

CM^*"

ço••H

•

Era

• a.r— CUO Mx ra•M -O

CU -P-CL3 «

r— C«4- -r-

p~•p* »P-

4iJ/O) CLO *P~ra S-S- 4-J

4-> S-•r- Or— CO)E 0)

•oCU

•O 00CU

00 «" X

•° xíT^^ >s H—•^* "r—

0. «*- «ôo "r~o «'· «"oo -P- O

oo -O4-> °ra -o rat_CU w Ô

S Ouoo -r- rac o co ra -P-0 -í "i

«cu -9 °•Ci E Oc Ora <-> ••

4_> .. ®

o ® rare *J cnE -r- ]_

x ra/ra ca.1 1 ra o

cu L-« OK-

371

372

pera aproximadament un mes després de retirar el tractament, cursà

amb febrícula, miàlgies i cefalea i la serologia practicada va ser

negativa.

En la segona pacient va aparèixer una hepatitis de predomini colestà-

sic de la qual se'n desconeix l'evolució. No es va disposar d'infor-

mació sobre l'exclusió de causes alternatives.

En el darrer cas el metge va notificar una hepatitis que es recuperà

en 3 mesos. Es desconeix si es van practicar proves complementàries.

En tres pacients més el fàrmac implicat va ser l'amitriptilina. Cor-

responen a dues dones i un home d'edats compreses entre els 51 i 62

anys. La dosi diària oscil·lava entre 25 i 150 mg. Les característi-

ques dels dos primers pacients i la RAH que van presentar es des-

criuen en els apartats 4.3.6.1 i 4.3.5.2 respectivament.

Pel que fa al tercer malalt, la RAH es va detectar quatre anys des-

prés d'haver començat el tractament amb amitriptilina. Es tracta d'un

augment lleu de la GPT, -y-GT i FA que es va recuperar als 10 dies de

retirar el tractament. No es va disposar de serologia vírica, l'eco-

grafia va ser normal i constava una ingesta esporàdica d'alcohol.

En els dos pacients que segueixen (nos 7 i 8) el fàrmac sospitós va

ser la nortriptilina junt amb una benzodiazepina. El pacient n* 7 va

373

rebre prazepam i el n" 8 prenia Tropargal® que, a més de la nortrip-

tilina, conté diazepam.

La dosi diària de nortriptilina que prenien era de 25-30 mg. En amb-

dós casos la RAH va aparèixer al cap d'un any de tractament. La pri-

mera era una hepatitis de predomini colestàsic i de caràcter lleu que

es recuperà en 3 dies. Aquest pacient presentà també una insuficièn-

cia renal aguda i el metge va sospitar una intoxicació per algun

agent industrial que no s'identificà. Se li va practicar hemodiàlisi

i va ser donat d'alta en 3 dies sense un diagnòstic ben establert.

Més endavant se li administrà de nou la nortriptilina però es desco-

neix l'evolució.

En 1'altre malalt el quadre va ser de tipus mixt i es recuperà 11

dies després de retirar el Tropargal®. La gravetat de la RAH es va

considerar lleu, perquè només hi havia una subicterícia com a mani-

festació clínica i els valors analítics estaven poc alterats. No es

va practicar serologia vírica ni altres exploracions complementàries.

El pacient n* 9 va ser una dona de 78 anys que habia rebut 100 mg al

dia d'imipramina per a un quadre depressiu durant gairebé 3 mesos i

mig. Al cap d'aquest temps va presentar una colestasi dissociada que

s'acompanyà d'una erupció màculo-papular i pruïja. Es va retirar la

medicació i es tractà amb hepatoprotectors, recuperant-se als 5 dies.

Es reinstaura el tractament a dosis de 25 mg al dia sense que es pre-

374

sentessin problemes al cap de 10 dies de seguiment. No es va disposar

d'exploracions complementàries.

La descripció dels quadres d'hepatotoxicitat dels pacients nos 10 i

11 s'ha fet amb anterioritat (vegeu l'apartat 4.3.6.1).

En dues notificacions (nos 12 i 13) la RAH s'ha relacionat amb la in-

gesta de maprotilina. Es tracta d'un home de 25 anys i una dona de 42

que havien rebut 50 i 75 mg al dia d'aquest fàrmac durant 1 i 9 mesos

respectivament. Al cap d'aquest temps es va detectar un augment lleu

de les TA en ambdós casos, que s'havia recuperat als 13 i 30 dies de

retirar el tractament. En cap dels dos pacients es va disposar d'in-

formació sobre la serologia vírica. Un d'ells rebia també oxitriptà,

però aquest fàrmac no s'ha considerat relacionat amb la RAH.

4.3.6.3._Quadres_dlhepitotoxicitit_relaciónais_amb_els_i nhj.bidors de

la_monoaminooxid.asa 1IMAO)

Aquest grup inclou quatre notificacions relacionades amb la ipronia-

zida procedents totes elles de Catalunya.

Les seves característiques més rellevants s'exposen a la taula 59.

1ocoE

rt^-

cu-o00i-o•o•r*>

•r™.ec

H- 1

•

CO

• •00urt

14-ou

*r~OOCL

00^—ra00

:i_3*"•r-s-

4->ra

4-9ra*•*o

•r~Xo^J0

4»2raCLcu.c•ooo••oooo

•1—CLCU

00r^CU•oooCU3CT•r*4_>oo

CU

uraí-rauoo

^m •

rt -•-.0. O

"G 3E•í ,1-D. ra

00i rt

-O

in 'xo

ra oi— C3 ••-ra E

(— ra

ooco•ura>s-cu00o0

0000 Ocu raS- E

4-> S-r*~ •ra<<*-

»oCU •!-

•o ora "

CU S- oo"O CU CUO 0.—v 3 T3S- O • —cu cuO. i-

4^ra

O|4->'O 4-> •«-i- ra u

^_> CX*v™ra cu x0. f 0

4->

«O

CU 0 ^^•o o ooO 3 CU*^ "O 'i1™S- CT3CU -r- ^O. -

•o

^^^>v^ra•t- ra

•i- -O T3oo ra0 •— l.O ra 3

"OFS

*-"

00uraEi.

•rau.

>^4-> CUra x-o cuLU 00

4Jccu

«i »r—c u

rao.

00•*->•r*<^

•raf^

oz

•ooLU

•r~C

ra•r~Oío_o •S- 00cu o00 •!-

XO 'OZ 4->

t

00

oo•r»4^

•^1 ^rtCLcux:

in^H

•or».Cvl

^l

rt•o•r-

NIrt•P-cos_CL

u.^s.Or«.

f— 4

4_> •

C 0CU 0E LUrt4-* T~C Cra

i— rtO.-r-

00 Oírt oS- i— •

-4-> O 00S- U

•rt cu -r-0 oo X•r- -O+-> O -MU Zrt ooS- • •*->0. 0 -r-

•l- -O•r- 4-» -rti 'rt p~

CLCU CU Otyox: z

Ere

® re o.i— TJ CUo •»- NI•i-> S- re•r- -r- S-S- CL4->

0 'S CZ 00 3

**"

i

00

4^

•1 »reCLCU

010

T3

Oto0in

re•oNIra

•r—COs-Q.

U-

^^voCNJ

tvi

1•rt_t*"

oz

•rt

•r~

^ *reWCUc

COz •> 00

ure •<-

•*- XOí «Oo •»->O 00í- 4->cu • ·

LO J3

1

00

rt

4J "OcO I--u

•r*oo

*r~r-*'O•4-J

u

•— K

"O

o•tf

1

re•oNI•^CoS-CL

U.^^_OOCO

CO

rä•^>00O.O•0 Zs-o •cu cu

•z. oí• cu

0 '4-

LU r—cu

c •ra oore -o o•i- 3 -r-Ol Oí X^5 13 ' 5i— •<->o reS- ••- ooO) l+- .(_>00 »O ••-

S- X)O 4-> •«z re f

®-

o<r.

s_o

00

re4-* "US-0 00

4_>X

'i

COCO

•o10in^^0in

re•oNIrt•r-COS-CL

Ü-^x^f^.in

^-

•rtc•f"

r—•r—^jQ.

si•M

"i03

•

ErtCLCUMrt-oO)E

cu•D

00cuxuioo

ooo•ort

•O•r—

«Jrtp—

EOU

• •®

o4_>•^

JDoz

375

376

En tres casos la relació de causalitat va ser "possible" i en 1'altre

"probable".

Corresponen a quatre dones d'edats compreses entre els 26 i 70 anys.

Dues (nos 2 i 4) havien rebut una dosi diària de 50 mg d'aquest fàr-

mac per a un trastorn depressiu. La pacient n* 1 havia rebut una do-

si desconeguda per al tractament d'una incontinència urinària i la ns

3 una dosi progressivament menor un cop va aparèixer la RAH. Aquesta

malalta va rebre la iproniazida per un quadre depressiu. El període

d'inducció de la RAH oscil·lava entre 1 dia i 2 mesos. Cal assenya-

lar que, excepte en la pacient n! 2, el tractament no es va suprimir

un cop es detectà la RAH.

El període de recuperació va ser variable segons el malalt. Per a la

primera malalta va ser de 8 dies. La segona presentà un coma hepàtic

greu i va requerir un trasplantament d'aquest òrgan. Se'n desconeix

el desenllaç.

La RAH que es va produir en la 3* pacient continuava al cap d'una set

mana de la supressió del fàrmac. El darrer cas va ser mortal; la mort

es produí als 18 dies de l'inici del quadre i quan encara rebia ipro-

niazida.

En les dues primeres dones la RAH va ser una hepatitis que no es va

poder catalogar (la primera de gravetat moderada i la segona greu),

377

una altra va correspondre a una lesió citolítica de gravetat modera-

da i finalment, en la n8 4 el patró va ser mixt i la RAH mortal.

Dues pacients (nos 2 i 4) van rebre altres fàrmacs durant el mateix

període de temps i bé que ambdues prenien un preparat que conté ami-

triptilina -fàrmac potencialment hepatotòxic- el tipus de lesió que

es va produir i les seves característiques apunten a la iproniazida

com a fàrmac causant.

4 .3 .6 .4._Qiiadres_dlhepatotoxicitat_relicionats_amb les. benzodiazep_i -

En aquest apartat s'hi inclouen sis notificacions de RAH relacionades

amb l'administració de diferents benzodiazepines. La meitat proce-

deixen de Catalunya, dues de la Comunitat Valenciana i la darrera del

centre de Cantàbria.

La relació de causalitat és "probable" en tres d'elles i "possible"

en les altres.


Corresponen a tres dones i tres homes d'edats compreses entre 28 i 62

377

una altra va correspondre a una lesió citolítica de gravetat modera-

da i finalment, en la n9 4 el patró va ser mixt i la RAH mortal.

Dues pacients (nos 2 i 4) van rebre altres fàrmacs durant el mateix

període de temps i bé que ambdues prenien un preparat que conté ami-

triptilina -fàrmac potencialment hepatotòxic- el tipus de lesió que

es va produir i les seves característiques apunten a la iproniazida

com a fàrmac causant.

·l ·e·i·_Qüadres_dlhepatotoxicita,t_relicionais_amb les. benzodiazep_i -

En aquest apartat s'hi inclouen sis notificacions de RAH relacionades

amb l'administració de diferents benzodiazepines. La meitat proce-

deixen de Catalunya, dues de la Comunitat Valenciana i la darrera del

centre de Cantàbria.

La relació de causalitat és "probable" en tres d'elles i "possible"

en les altres.


Corresponen a tres dones i tres homes d'edats compreses entre 28 i 62

•toa»c.

•r™*O.0)NfíS

•r—•o0NIcQ)ca

•^*

* •t/ïureES-

»rei+—ou•f—toCL

toP—reto

4->•r™3.Q•P-S-

4-9

re4Jre4^•p-u•P-x04-9o

4_>reCLa>

JC

•D

VI•r-

•ooto•r-O.(U

ço

"QJ•oIÓa>30"

• p—

4^V)

O)

ures_reutoreCL

uc£

CL.

i

0UD

re

3roH-

00C0•^

0re>s-O)l/>

.£30

VIVI Ua) reí- E

4-> S-i — re<£ **-

«OQ) -r--0 0

re ~-vCU 1- oo•o o> cuo CL·I-V- 3 "Oï_ o — -OJ O)O. S-

4_>re

0|4->•O -tJ -r-s- re o

4-J CL' -re ai xo. .c o

4^

^2O) O *-*T3 O t/>o 3 a>

»— -0 ••-j- c-oQ) -r- «-.D. -

•o

x^-**re•r- re

•r- TJ T3oo reO i— í-o fa s

•oog

"—"

ooUre

*reu_

4-> O)re x

LU 00

4->CO)

c ureCL

to^í•f—r^.re.coz

•

0oLU

•r-

C

re•P-Oïor--

O •í. VI0) UVI -r-

Xo .0Z 4->

R}reCq•i- reNI Cre ••-E •—o ••-S- 4->CL O.O) ••-E S-O 4->> -r"OJ E

r— re

çoi-H

•r-</)re4^00O)

r—0U

Ovo

•aoVO

oCO

TJ•r~X*oCLO)NIre

«r-•oo"ü

s:«—H

LT)

^— t

(/)4J•r~, )

'rt_c*

O2= .

•0üLU

•P»

C

reOI0

o •í. VIO) UM -f

xo .0

^** 4.3

<0rec

r—

4-9CL

S-4_}S-oc

ço

•p—t/)re4^toCU

f—ou

reP— i

1

ref—*

1oço

EreCLcuNIres.CL

s:^s^

00

CVJ

•

tou•r*x'O4"*

to4->•r-_o•rex:

t»)Z

•reÍ7>O

OS- .

a>tO

oz

•orec

^DC

S-CLre

oID

•O.0)r~

•N(U

.|

f«^

re

CMço

•

oçooin

Ere

"0NIrei.CLr_re

u.^Ss,

çoço

ro

oz

•re>

• r-4^reenO)cca"f"

^>

•p—•

í l/ïm o

xfíS *O

•»— 4>JOIO oor^ 4-9O ••-S- -Qa> -reoo .e

i

oÇO

•CLO)-C

.

NIO)

•1 *

r--re

re(O

re10

LO

4-> Ure •«-o. tocu toNI ^Ore 4->s- oO CLr~ 'fO TD

jr^v^00«•

«tj-

re•r~ 1 1c .re .re.re o>-c4-9 O)3 E 0u o z

4^>o re ••r- CL reU 0) >fs ^ -r-3 4->i- -r- reo» o»

re cu• •r- C

O) US«- v^ tî

Jp^ ^ »p-OJ QJ O) •

M- -> O 00

^Q "P" O "^"E í- Xre - a) .0

ro OO 4->re -i->00 ï*~ • VIs- 3 re 4-93 i. -r- -r-O CLr— JÎ

i«®CreCLOC0

1—

oço

00•r_4J•i—| *reCLO)-C

oço

1

•

oço

1o1—1

EreNIreJDO

p—

u

U."v^Oí"

in

re•r-CO •D. tO

<o o•p- «p-ca x

.0• 4->

re> to•r- 4^) ^ *r-re xiCU fc

oca za:

O)re r—•--.QO>·'~O 4-9

i— re0 Q.í. EO) Oço o

<orec

O e—re -r-C<a •*->CU 'CU Q.

M- X ••-O O J-r- S- 4JO CL·i-•r- re E-o c re

i

VI•4-9 re•r- u re4-9 *r~ ^re c ••-0.-O 4-9cu s- u: o re

reCM

rein

**^s».in

EreCLcuNIre•r-XJ

u_^N^

CvJIÓ

to

•

rec•r-Erei »oO)S-a>os-•o«r-.C•p-

•o•r-

recoNIre

O)14-•P-o.oL.Q.

^re:,_

O)ti-reuOJ•o

.

«/> ">S3 0)4_) ^X

"o. *^to0 -í

to4-> Ore -oai re•o•r- "Ovi •<-c *->0 «0 C;

J3 E

E °re <J

u ®re t=E ^« Ou

xo oU- C

o10 f—

378

379

anys. La dosi diaria va variar segons el preparat. El període d'in-

ducció va ser molt variable, d'entre un mes i sis anys.

En dos pacients (nos 1 i 2) el patró va ser de colestasi i s'havien

recuperat en 13 i 3 dies respectivament. En dos (n8 3 i 4) la reacció

va ser un augment lleu dels enzims hepàtics que s'havia recuperat als

2 i 1 mes respectivament de retirar la medicació. En la pacient n" 5

va aparèixer una hepatitis que no es va poder qualificar -s'havia re-

cuperat al cap d'un mes- i en la n8 6 la RAH era una hepatitis cròni-

ca activa que continuava al cap de 3,5 anys de la supressió dels fàr-

macs que prenia.

En tots els casos, excepte en el pacient n* 4, constava la ingesta

amb anterioritat a l'aparició de la RAH d'altres fàrmacs potencial-

ment hepatotòxics, que es van retirar al mateix temps que la benzo-

diazepina. En tots aquests pacients es va considerar que aquests fàr-

macs podien estar relacionats amb la RAH.

4.3.7. Aparell gènito-urinari i hormones sexuals

La figura 32 mostra la seva distribució segons la classificació de la

EPhMRA.

380

oùCol_o(OomCD

oE

cucok_0>•*-CO

<D

mak_

O

(O

Q.03OCo

Ca

CO

0}c£o

xo

to

ro

x(U

O)co

s-fO

í_3

O

C'(U

O)S-roo.re

d)S-

-Qo

orotooro

CVJn

ro

3O)

CU3U"

cu-4->c.Ouccuí.ccu

(QO

tocu

«OO.cu

tocO

•r—OO<o01

to3•i- O»

to+J<oO

*<a f-

ce

o-LU

to4JCcuj-cu

<4-

T3 roto

CU "O-o

»OO T-•i- OU (O3 O

_Q •!-

•i- «4-S- •f-

to to•r- «OQ t—

O

ro

toCoencu10

cuX

toO-uro

toEO

UroC

»r—

OO

i.<utooooroO

Oc

X•r—OJ

4->ro

cutootoo

Q.10oto

inO(O

/ro

ii.CU

ro

cuOO.

oro

to(US-

ro *i~S-

•r- O.

toKUE

too-ocu-o

381

à • l. Z • l • _Qüad r e s_dlh e p ji t o t oxicita t_r e l ¿cio na t s_amb_els_c on t r i ce. p tj.ui

or all

En aquest apartat s'hi inclouen 6 notificacions de RAH relacionades

amb l'ús de diferents contraceptius hormonals administrats per via

oral. Tres d'elles procedeixen del centre de Catalunya, dues de Can

tàbria i la darrera de Castella-Lleó. Excepte les de Cantàbria les

altres corresponen a publicacions a revistes mèdiques.

La relació de causalitat va ser "probable" en quatre notificacions i

"possible" en les altres dues.

Les seves característiques més destacades s'exposen a la taula 61.

L'edat d'aquestes sis dones es situa entre els 31 i els 52 anys. Les

dosis d'estrogen eren de 0,05 mg o més. El període d'inducció va ser

llarg en les pacients que van desenvolupar un adenoma o un hematoma

hepàtic (entre 4 i 16 anys), mentre que la pacient n" 6 presentà una

hepatitis colestàsica d'inici precoç -7 dies- que es recuperà en 2,5

mesos. La biòpsia practicada va mostrar una lesió colestàsica (Mur i

Guerrero, 1988).

Les pacients en què va aparèixer un adenoma (nos 1, 2, 3, 4) es van

sotmetre a una extirpació quirúrgica del mateix.

»^

•^s-roC

• r—

S-3i0

•4->•r—C

'CUCT

r—

O)S-reCXro

*.r™*

CU"O

ÇOUrOEs~

>ca14-CO

ro

ço« j:r—3XI•S-+->ro

•(->re

4->•r»U

-f»"

Xo

4->o-MroCXcu_c

«k

T3

ÇO•r«

-ooço

•F—CXcuçor"-eu

T3 ço

CO roCU í-3 OCT••- ço+-> 3ÇO -1--•- *JS- CXcu cu

4-> UU rere i-S- -Mre cu o

uço

re •— iCX

u çoC r—•r- rei- 3

Cu Xcu

1 ÇO

r— 1 ÇOin CU

cro O

r— £3 S-«o o

t— .e

çoco

•r™«Jro>S-cuçoX)o

çou

ço rocu Ei- S-

4-> «ro1— 1*_<

»oCU -i-"o o — x

re çoCU S- CU•o cu fO CXT3

^^— «3 "T f*

s- ucu cu

Cu S-

4->ro4->

01-»-«O 4-> Oi- ro •!-4-> ex xre CU O

Cu £ -M

*ocu u

T5 U0 3»•- "Os- cCU •*-Cu -

•o

-t->c

ro CU•0 £re reS. -M3 UO re

s-4->

çoorec

•roLU

^-

•M CUre X-o cuLU CO

4->co

« *r"c o

reCX

-t->cucuí.u-•r™U5

s-cur^r—ca+Jro

CQ«•—•"•

•ro - —o ço•r- 00c en*r- r— tr^0 -

•O r—Z re

1

1

roEoccu•oro

re

00

ro

00

®recoc>,CTocu•z.

LU

^^«•ço

t~l

1

1

reEoccu•oro

re

o

re

o

€>recoc>,CTocu

LU

,_<

CO

CM

1

1

reEoccu•oro

re

*r

re

*»•

®XcuCXo>o

LU\.mCO

CO

o•o•pp«

s_s_rOoNcuc

•cuE

^>

rOoc *~^

»«- *r•— 00o cr>

v^•ro-t-> -c •CU r—ço rocuS- 4->

Cu CU

1

1re UU i-

••— *J*-> «re•<O CXCX CUCU f.<—

rero ••- EE co 0O O 4-JC ••- re

®'STDc>,

— 1

u.\CMm

<"

^.._

ro•r*

4->r— CUroí- cu3 3cu er

i— 3ex— i

•!-> S-e reCU r—

ro 3co CTto <Ccu —>

coX» •<-E •(->ro -i-

•_> ••re 3 . — iCO O COS- co CO3 re enO > -H

1

E

co

reE oO -r-

-f-> 4->re 'roE O.cu cu

4= -C

re

00

ro

00

co3

-t->CXoureí. co-M r—C ro0 S-(J O

Lu• ^tMco

in

^0

r— • S-1 Or— 0)

ro -r- ro S-S- T3 E í~-u» re i_ cuC S- O 3o 4-> c caO CO

O) O •«-i — r— OLU -r- LU í-

C 3. -r- . SI

CU 4-> re — 'r— CU >XI -r- CO•r— re -r-> ü4J -r— rO -I—ro C CT XCX CU CU >OE -t-> C -Mo cO O ro co

O -r- 4->re CT' ~••- 3 O XI •co •>- r— /re --~.CX4-> O J= 00

•O CX S- 00•i- o enDO O t/> Z •— i

1

•oint«.

• P—

coro

-)->cocuou

•or»>

•orx.

co3

•r—4->CXO)ureS- co

+-> r—C re0 S-0 0

LUx^r— «co

10

.

CT

mCM

o1

mf— 1

^oCT

0)in s-CM -t->

•• coo cu• — CTs_r— OCU Cí- O4-> >co cuO r—CT-~-S- CT-*-o sic — o in CT> r>. eO) • —

r— inr— O

•4- 0 -c: O

— . ro

l'i 'co CT

in cu E0 E

•• coo + o•»<• r*

— -or— CT' — •0 E

»f™ r~-*o in oro -••-S- CM "O*-> « — roco i.O) i— *->

r— O CO••- S- CUC 4-> r—••- CO -I-*-> cu cQ) C ••-t- *J• • ~ cu®ni • • * •-= ® ®Or— Xc o a j>,-•- r—CT"O CXo c oa» >, >Z —J O

382

383

La dona n! 4 presentà, a més de 1'adenoma, un hematoma hepàtic i un

quadre de peliosi hepàtica (Jiménez Garrido et al., 1984). La pacient

n* 5 correspon a una dona de 32 anys que va prendre contraceptius

orals -se'n desconeix l'especialitat- durant 8 anys, al cap dels

quals es detectà un hematoma hepàtic important i vessament pleural,

com a conseqüència o complicació d'una vasculitis relacionada amb els

contraceptius segons suggereixen els autors de la publicació (Aguilar

Luque et al., 1983). Es va intervenir quirúrgicament i es recuperà en

tres mesos. El quadre observat va ser greu.

4.3.7.2. _Qu ad r e s_dlh ep a t o t oxicit a t_r e 1 a ci.o n a t s_amb al t r e s_h ormon e s.

Pertanyen a aquest grup 7 notificacions de RAH atribuïdes a diferents

fàrmacs derivats androgènics. Quatre procedeixen de Catalunya, una de

Cantàbria, una de Pamplona i una de la Comunitat Valenciana.

La relació de causalitat va ser "probable" en quatre notificacions i

"possible" en la resta.


Els tres primers pacients corresponen a dues noies i un noi d'edats

•r~

•f—

S-rOC

•p—s-31O

4->•r-C

-CUOi

r"* •r^0)S-rOCLro

xr~

O)

"°

UreE.

/ceCl-

CO

ceCO

;r-3Xï•r"S-

4_>re

+¿re

•*•>

u•p-xo

4_)o4Jra0.O)-Cx•ot/)

•í—•o0ço

•r~CLO!

co

"öS•otocu3O"•r-4-)to

*f^s-OJ

uceS-roO

co

ceCL

ucTIo.

1CMtore

3raH-

•co

1—ce3xOJto

toOJco

o

tocuS-

r*_

^^, .

co• ,

to

'îë3xOJto

toOJcoE

o

toc0

»F™

ora>S-OJcoXio

cou

co cocu ES- S-4-> /rar— <4-

<:

'0OJ ••-

~o o ^-^ra to

QJ S- OJTD OJ -r-^5 Q·'TÜJ

«r- 3 • •í. 0OJ CUQ. 1_

4j

ra[ '

oi •*••«o •*-> u4-> CL Xro CU OO- .C -t->

»ocu u•o o0 3

«•- -os- cOJ -,-Q- -

•o

x^4»^

ca•p™ ro

•r- "O "Oto raOr- J-Q ro 3

•oOiE

*ta^>

courOE

xa

^^-t-> OJCO XTJ OJLU CO

4_)ccu

e« «^c u

roCL

1 •s. s- too cu u•^- CL'

t. xoj ce /o

4-> U •(->CO -r—O to toO. /ro 4->

4-> -i- .' co ^3

O CU /rao i— .eLU O

0 0••- zc to

•r" •ra +J ra

•f- •!- C

O>4-> -f-0 re S-

r— CL OO CU CLS- .c toO) 0CO -M r—

c uO QJ -i-Z E U

1

ai

•Mx"i

B

tf

Emx.oo

1rx.00

caco'S4-JO)

(r_

xo

U-x^m

f—l

0

cuco3o0

<Ü •> «W«Ht

•r- CO4-> 00•t- aito •— i0CL »

CU r-Iz ce

1 *

ra cu•r-O> No cu

^— r*o uS- CCU »re

CO C/)

1 1

to^v

^0 E1

-M incou

P"caE

r>- r>. ora re ro i CE E E 0 •--O O O 4-> UC C -r- re í-oj ai oi CL ce-D "O C OJ <Jre ra re .C

re cato m

»»ro

ra re

to inx^ în ro•""* ^x.

t

ce cac co oo ocu cuE E

x xo o

u- s:**^ °^^•*? ro•— 1 1—1

cvi ro

•

r— tOro oE ••-s- xo -oC 4->

O too -*->LU -r- .

r^ ^-x' /ca *í"

OJ _C O3r— OIX) O •— i

1 * •*ca . •Q. ra r—E ••- roO O)u o •*->

r— CUra o•f- J_ «0to cu X)CL tO S-

•O re•r- 0 0CQ Z • —

1

Ero

•r*toceto re0! S-

i— 3O CLu

E E

•<*• ai

E E

«* 01x^xîn o— i O

in

recos-cu -

•*-> rato c:0 04-> S- 4->to QJ ceOJ +•> 4^

4-> CO Cr— O CO••- 4-> C4-> CO QJCU OJE 4->

z:xâiIÓ

^-

ca•r—rjj

0

oS-OJ *co to

uO •(-z x

/o0)

r— toX) 4->

4-> X>ra /caCL .CEO Ou zro ••r- OtO OCL LU

/O

ca "c

i

cop^

ce E4-> CSJc0u

• »

tora4^tocuou

•0 13

0 0ro ro

"O T3

O O^" ^"x^xî O

LO

®4ÔCLOJ•o

r—C OO r—í- 0•r- fvl> OO C

4-> catO 4->CU co

r— O)

z:x^^CvlCvl

in

^H^

ra3C

4->Coo

384

•«o•p-Ure3C

•McOO—, —

1.

CJVO

rer~*3re

t—

COc0•^00}>i.0)co

JQ0

coco Oo) rei- E

4-> i-i — »reet l*_

»OO) -P--O 0

re *-.O) S- co"D «U OJO O-'p-

»p- 3 T3S- U>—O) 0)

CL. S-

_t *•4i*t

reOl-»->

»O 4-> -P-L. re u

4-> O.-P-re cu xCL. _c o

4->

'O

0) U-o u0 3"i- -oS- CQ) -P-

CL. -•o

;re•r- re

•p- TJ TSco reOí— S.o re 3

TJ0>E

coOreES-

•reLL.

^x.•M O)re x•o O)LU in

4->CO)

c ureo.

co4-*

JQ•reJC

oz

•

00LU

•r*C

re•r-D>0

"0 •i- coO UCO •!-

X0 '0Z 4->

«rec•P-s_oQ.CO0

U

G

CdCSJ

CO•p-4->•p-4->reQ.0)

JC

T3

CVIPM

TJ

CJp- 1

of— 4

rej—

0

(U4->CO

»p-4->COO)s_oc

U-• ^PH

ro

VO

OoL±J

o»

• ^^re> ••r- Q)4-> P—re JDcn-r-OJ 4-Jc « '

exCQ E1C O>• U

•p- re*P» •«t co core ex o> 'O •!-

••- xre CQ -o•^ ^JOI •O r— cop- re 4->0 E -r-S- V- JQcu o -re

OO C JC

i

inin

. .core

4->coO)

'ou

Ein

Ein\00VO

p—oNrec«•o

U-^^^00CO

r^

•

recot^-(U4^co0

4->CO0)4->

O)•oJ >^"*re*->creccu

•+-reCoi_O)4->IÓO

4->. co

co «U-o *-•íf Q)0. "O(/)

0 tíco <°c:4J 0« -r"s- o.0) 0•o l-^ Q-co

i ¿° -e.Q) Q.j3 O)E "Ore4-> C

0

u s-re "~E >

ï -Sí2 t;cu

•o H-

385

386

compreses entre els 13 i 14 anys que van rebre l'oximetolona per una

anèmia aplástica els dos primers i una anèmia de Fanconi el tercer.

El primer pacient va rebre una dosi diària de 100 mg durant 10 dies,

després es reduí a 87 mg, dosi que prengué gairebé durant 5 mesos.

Cap als 4 mesos de tractament va aparèixer una hepatitis mixta que es

resolgué 9 dies de retirar Toximetolona. Posteriorment s'instaurà

tractament amb ciclosporina i la pacient presenta .una hepatitis colei

tàsica.

La pacient n* 2 va prendre 15 mg al dia d'oximetolona durant 6 anys.

Al cap d'aquest temps es detectà la presència d'un adenoma hepàtic

localitzat en el lòbul esquerra que es va intervenir quirúrgicament.

A més, la noia va presentar de manera simultània una hepatitis vírica

de tipus B. El quadre es va qualificar de greu (Couselo Sánchez et

al., 1989).

El darrer pacient va prendre oximetolona durant més de 3 anys, quan

es detectà la presència d'una massa hepàtica. El metge notificador va

sospitar que es podia tractar d'un adenoma, un hepatocarcinoma o bé

un angioma. No es va intervenir quirúrgicament i la RAH, qualificada

de greu, no havia remès al cap de 5 mesos de seguiment.

El pacient n* 4 era un home de 69 anys que, per automedicació, pre-

nia 15 mg al dia de metiltestosterona i 500 mg al dia d'enantat de

387

testosterona. Al cap de 4 mesos de prendre la metiltestosterona i 9

mesos de prendre 1'altre preparat va aparèixer una colestasi pura que

es va resoldre uns 3 mesos després de deixar tota la medicació. L'eco

grafia abdominal va ser normal i la biòpsia hepàtica compatible amb

una lesió de tipus colestàsic {Carbó et al., 1984).

El següent pacient (n* 5) correspon a un home de 22 anys que prenia

Testoviron depot® (propionat de testosterona i enantat de testoste-

rona) i estanozolol (50 mg al dia) per automedicació i de manera

irregular. Al cap d'un mes de tractament va presentar una hepatitis

colestàsica que continuava al cap de dos mesos d'haver retirat els

fàrmacs. La biòpsia hepàtica era compatible amb el quadre del pacient

i no constava la pràctica d'una ecografia abdominal.

La pacient n* 6 era una dona de 31 anys que per a una dismenorrea pre

nia noretisterona (10 mg al dia) quan va aparèixer una hepatitis que

es recuperà gairebé al cap d'un mes de suprimir el fàrmac. Aquesta pa.

cient també estava rebent ciclosporina i el metge notificador sugge-

ria la possibilitat que es tractés d'una interacció entre ambdós fàr-

macs -bé per addició d'efecte o per un mecanisme desconegut- doncs

amb anterioritat havia pres noretisterona durant molt temps sense pre.

sentar cap problema. Posteriorment va continuar tractament amb ciclo.s

porina amb una bona tolerància.

El darrer pacient (n* 7) correspon a una dona de 38 anys que va re-

388

bre danazol (600 mg al dia) durant 5 mesos per a una endometriosi. Al

cap d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica que es re-

cuperà aproximadament als 2 mesos de retirar el danazol. La pacient

va requerir tractament amb resincolestiramina, fenobarbital i vita-

mina K. La serologia vírica practicada va ser negativa, l'ecografia

abdominal normal i la biòpsia mostrava signes suggestius de colesta-

si.

4.3.8. Antiepilèptics

S'han rebut 12 notificacions relacionades amb l'administració de fàr-

macs antiepilèptics. Quatre corresponen a la carbamazepina, cinc a la

fenitoïna, dues a l'especialitat Epilantin® (associació a dosis fixes

de fenitoïna i fenobarbital) -un dels pacients prenia a més fenobar-

bital de manera separada- i en el darrer cas el fàrmac sospitós ha e¿

tat el fenobarbital sol.

Totes elles procedeixen de Catalunya i sis corresponen a publicacions

a revistes mèdiques (nos 1, 3, 4, 5, 8, 9).

La relació de causalitat va ser "definida" en dues notificacions,

"probable" en sis i en les altres quatre va ser "possible" (en dues

d'aquestes hi havia també manifestacions d'hipersensibilitat).

389

Les seves característiques es descriuen a la taula 63 i la figura 33

mostra la seva distribució segons la classificació de la EPhMRA (per

tant el fenobarbital no hi consta).

Les quatre primeres corresponen a quatre dones (de 7 a 64 anys) que

van rebre una dosi diària de 230 a 800 mg de carbamazepina. El pe-

ríode d'inducció va ser de 7 a 37 dies i el de recuperació de 15 a 37

dies.

Les dues primeres dones van presentar una hepatitis colestàsica dis

sociada amb manifestacions sistèmiques d'hipersensibilitat. En la pri

mera la serologia vírica va ser negativa i l'ecografia normal, excep-

te pel que fa a la presència d'una discreta hepatomegàlia. El quadre

es va qualificar de greu (Díaz-Torres et al., 1984).

Per a la segona se'n desconeix la serologia, així com altres explora-

cions complementàries. El quadre també va ser greu. Aquesta pacient,

a més, rebia cotrimoxazol per via rectal, ranitidina i penicil·lina

(vegeu l'apartat 4.3.1.2).

La pacient n* 3 va presentar una hepatitis mixta. Els autors conside

ren que es va produir una interacció amb la metildopa -fàrmac que re

bia de manera simultània i que es retirà en aparèixer la RAH- i van

reexposar la malalta a la carbamazepina reapareixent la RAH (Orozco

López et al., 1983).

•oo<J•

-f->

Q.'OJr—•Q.O)•^

reooureF

•reti-re00

;*•*

'3JD

í.4«)re

4-Jre+•»u•r—Xo

4_)

o4-»reo.cu.E-O

00•-OO00

•r—CLCU

00

cu•ococu3cr4ôo

CU

0reJ_reooo

r—

CL

UC

üCL.

i

rovo

re

*3reH-

00CO•i»Ore>S-cu00.0o

coco ocu reS- E4-> S_»— -re«£<«-

^CU -r-•o oCU $- 00-o cu cuO CL-i-

.*•- 3 T5S_ o • —cu cuQ- S_

4->re

O| 4-*«O 4-> -r-j- re u4-> O.-.-re cu xQ. J= O

4_)

•0

cu o -.-O O coO 3 CU— -o ••-J- E-0cu ••- « —o. -

•o

•V.re•f- re

•«-T3T3oo re0»— í-o re 3

•oenE

*~'

00Ureps^_•reu.

>«re x•o cuUJ CO

^Jccu

c ureCL

10

i C •cu -t- re

M- co > coO -r- O •

.. CU +•> •!— '->•« « X •<*••.- -r- CO'O 00c cu *-> en

•re i — c •— i-M re oo3 S- CO *-> -O 3 OC -r- .

eu > ja r—»Or- »re re•r- CL re .cO -r- +Jo.-»-» cno cu3 C 0 ZS- CU f— 00CU E O » C U

re s-i— s_J3 00 CU « i-E co «/) E Ore cu s- i —

> • o ire re c NIoo *••!— reS- CU i— O »*-3 í- »- 0 Q

<_) JO tj_ LU • — •

1

csjcsj

re•i- "Ooo rere •>-

4-> Uco OCU ooi — 00O -r-O TJ

r-»

•oP ."s,0o

MCOo

u.*x^^

«3-\0

^t

1•r- 14-^ •Oï- O 4->3 Z

00•» • 4J

re re -r-•r» *r— f^>Ci— -re

•re «•- .c4_3 O«300U C Z

•r-»O 00 ••r- 0 OU CU OCL UJ3 •>S- CU -r-CU ï- E

JDxi cu reE<4- -r-re en

- ore re i — •oo -r- O oos- s- s- u3 «re cu •!-O O d X

n Qr— re

ió O Ere M i-E re i—•r- X ••o o i—*J -r- 0•i- S_ -r-E 4-> Ere o cui- U CL

lf>CO

re•r- -Ooo rere •!-4J 0co ocu co

r— 00O f-u -o

VOCSJ

-o|B

ro^s^

oo10

txjcoCJ

u_•*s^coro

CSJ

0O Z 4-*z cu• re N

fvl > CUCO -r- Q.O 4-> »O

re _Jre en

cu ore E u> N•i- CU O4-* *T~ im

•r- > O00 »— 'o reC3. -r- 00

en u»o o -r- •o o »o ro•r- í- 4J 00oo cu enO CO 00 I-HQ. 4->X • • » - • >CU O XI •cu o »re ice LU je re

<üreCLO•o

•r—4_>0)e

iny_H

4_)X

.r«.

E

t

i*s^

oo00

r ico«_>

u_'N

COLO

ro

0 4->Z CU

00»O • 00"o re cuffijp ^> f»-»

E -r-l—re 4-> cu

re S3re en en

CU í-re E <>•r- re o+J -r- O•r- ena.00 0 •O t—CL O 00

í- 0»O CU -r- ••r- (/) X •— •o »o «s-•r- • -M 00oo oo enO «J 00 r-tCL re 4-»X E •— -cu s- xi •cu «re »re r—o: »4- jz re

mre-aNre•Ê000•«-

f*^co

00•f—4^•4^reCLcu

J=

r».co

•ot«.ro^ÔroCSJ

f*slcoo

u.^x^r**

vj-

*•••••«re3E•^4_>EO0

390

•oure3C

COo

1

CO«D

re*5re

V)c0

0re>s_cuV)x>o

v>vi Ocu reí- E

4-^ i-i— rfO^t H—

•0CU -P-•o o

re ^™"*CU i- vi-o cu cuO Q.-P--p- 3-0í_ U—-CU O)0. i_

re0| *j

$- « o*J O.-P-re cu xo. _c o

»oCU O •— •

"O O v>O 3 CU

«•- -o -P-s- c-ocu ••— — •*o. -

•o

re•p- re

•r- -Q T3vi reOí— S-Q re 3

•oo>

«/>oreE

«reu.

^^+J CUre x-o cuLU VI

Cço

c uroCL

cus- re

XJ -P-CU O)

«4- 0

-'0re s-

•p- CUe oo

«re•M •3 reO -P-

r—

»O »p-•p- M-U OO. C3 -P-i- 01CU O

cuCï »^re

rere -o</l :p"S- 33 S_O O.

i

e\jvo

t 'X•p-E

^^

"Om•»-i^^î

LuO

s:POvo

ID

**

P^re

re4-> 4->V) CUcuo> reC T3

i— i O)c

• *r~O Q.O s*-*'LU

ar0 0z ^

•ore re> -P-

•p- TJ

re r—o> «cuC 05«*

^^CU O 00re CM en>-^P^

0

•p»reEs_oc00LU

•• VIre u

•p- »P»O> XO 'O

p— •»-»0S- v)CU -MV) *P*

oo «rez -c

«rec

^^•P-4_>CUE

U

reV)

-(-> CUc Eoo •-*

1 *

X•p-E

CO00

•o^^P*"4C\J•• ôoro

-T"

u_o

s:i

«oir>

10

o»ascu

S- •r^ .p-CU (/>

M- 0+->

» -P-V) O-p- 0-t-> O•p- 3r— CU3 r—UV) -p-re> re

•P-f*V p.«

E«p-re u-

ore cV) -P-S- oí3 0O O>

CU•o

«3•M rere cE -P-ro E

r— 3re p—4-> O)o cu••- E

LO

o.cur*

•NCU

•+•>

re

oCM

•of~4

ro•v^0oro

T*U.o

?•"^xÛ!?r

r**

cus- rexa -r-

f

1 *•—••*«o ro

0) CT>4-> 00•

(/)0

X*o4J

</)

*4^»ô

'fT3_^

O•z.

•re•P-Oío

P-«

os_cuVI

l*- 0

-'0re L.

•p- CUc oo

«re4_> •3 reO -P-

p-M

»O »p-•p- *4-0 0D. c3 -P-J- VICU O

CU

E -r-re

rere •>-}V) :p*S- 33 UO Q.

i

OLO

V)•p-4_>•p-4^reo.cu-C

ror—i

•o

^— Cu^s»^

00ro

-T-

u_0

z:v,

LOLO

00

CfiVI P-I^^

•p~ *«r^ •

«re r—x: reo +->z cu

• »0o viO V)LU re

SoZ »p-

. i.re re> s

4->re v>o> oOJ -P-C X

re•r—too.'O•p-CQ

•re>•P-4->reo>cuc

CO3:>«Oío

f— -os_cuoo

1

1

V)•P"+J•p-•Mreo.cux:

re^^P-I

reLOP-H

' x

0oro

-r-LUQ

¿¿_

^*X^

en^*"

en

re•o -re •S_ r—cu re

1 5O -l->E CU

re o4-> UV) VIcu reO>P-c cu

i—i >• re

cu s-XJ -P-

^_) ^ .re ***^*CLZ IOE O 00o ^ eno -o — «

reu re•p- >C -P-•O 4->1- 0u re

«*••«.re3C

^Co

*"•'*

391

^_ •O*^-ure3C

•f—4->Co

(_>**-

f•

roUD

ro

3ro

1—

LOCo

«I—

uro>

CULOJ2o

LOLO Ocu re

4-^ ^i re«t«4-

»0cu ••-

TD OrO *~^

O3 i- LOT3 CU O)O Q..I-»r- 3 "O

S- U — -CU CUQ- S-

4->re

O| 4-^*O -M •!-

S- re U^V Ci«f—re cu x0. J= 0

*JS3

CU O —v-O o toO 3 CU

«t- -O ••-i- c-oCU -r- <D- --

•o

\ro•i- re

••- "O "OLO roO r- S-O ro 3

T3C7>

LOUre<_

«reu.

^s^^4-> CUrO X•o cuUJ LO

4->ccu

c u•O

| Q.

1-ro+J3 O0 Z •

LOro • O•r- CU T-10 i— XO.JD ,0'0 -r- 4J•r— 4_>CQ ro LO

Q-4->. E •*-

r- 0 J3i— O »re

CU J=>, re

—J U O•í— ^*

CU 4-J•O 're •

Q. reCU CU •!-E -e o>o oS- -f- r—-o oC ro S-

»1- •!- CU

C/) C LO

1

oço

LO•<-

*o•*->•r~U

»«"4 1—4

CM

-o•o

1—4CSJ 00\\U i

ro

®•^4->Cro

r—,r-CL Cu

UJ U_

s:\CNJ

O»-H

1

EOurO•r"LO •CL LO,O U

Cu X«0

• 4JOO LOUJ -4->

•r—•f- JDC «ro

JCre•t- OCnZoo cuí. r—CU 43LO -e-

•M0 roZ CL

'

0ro

LO•f™

-M

•r™• ^roCLCU

£2

LOí-

•oo(O

u1-

®•^4->cror^•r*CLUJ

z:^v^a\t— 4

•— 4t— 4

rO

•r- D>O

rO i—(J O•r- i_+-> CU •LO LO LO

>fS OI— O T-

Q.Z Xro 'O

• 4->ro CU•r- E LOE i- -M

'CU O ••-C M- -Q«J -i- »ro

+-> J=ro i —

3 Oro E Z

•^«O ro •0 E 0LO CU oLO +J UJro -i-

«. S- -f-OO O) C

'

ru?

•r—LOro

•4->t/í

CUr—Ou

10

"O

ço"«J-«a-••-i

mU.

u_• x«—4

f— (

CVJI— 1

ro-i->

5s-ro

:r jau_ oO C

cut- Ll-

CO IIu.

CUcu u.•o

• LO recu c

LO X "~•£ — o•2 •*• Jj"S. v» cS" r; ,2o LO Lj_

LO 0M -o n"*->n « 3=J- u-eo HS Q

*"O *****.;i oto ro roc c c_ -r- • ·S xi o.u E cu

«Q, O N

J2 U fOg E« •• ro4J ® -Q

C S-y «t- roÎ5 *-> 0E C£ ro II

£ - MQ. ÇO

« UI O

392

ra 393.Gs-(OXIocO)

(OcIr-

cd)

<*-

ai(/>t.ai>•oIÓ

co

•r—

uoma>

lS.

/(O

tíl(Ui-

s-O)

«3

to•i—a.ocS-O-

(Nc

cid

IÓ

<oc

ca>

tOO

3-DO

Q.

S_O)

tootoo

CLV)oinV)O

n.«ai

cro

cOIJ-

to

O>

O3

-O

ÇOrorOs_3cn

EO)•oOexO)3CT

aiCL •!-g to

OT3o

cO)

co•I—o(Oo

totora

'O •—uro

U)coO)O)

t/1QJ3cr

«oexcu

OT3

O)•aI«d)x

raçocoorac

oj-a>

otooroO

OC

rax

•f—O)

-(->roEro

CO)

tootoo

c.to •o ••—*to to

3tO •!-

O 4->ra OE ro

394

Finalment, la pacient n9 4 presentà una hepatitis i signes d'intoxi-

cació per carbamazepina mentre prenia també isoniazida. Els autors

suggereixen una possible interacció i van reexposar la noia a ambdós

fàrmacs. Es va produir novament una alteració hepàtica i nivells tò-

xics de carbamazepina. Es va retirar definitivament la isoniazida i

es reinstaura la carbamazepina a dosis similars sense que presentés

cap efecte indesitjable ni alteracions analítiques. La serologia va

ser negativa {Poo Arguelles et al., 1984).

A continuació es descriuen cinc notificacions relacionades amb Tadmi

nistració de fenitoïna no associada a fenobarbital.

Es tracta de 5 homes d'edats entre 46 i 63 anys. Tots havien rebut

una dosi diària de 300 mg (excepte el pacient n8 5 que es desconeix).

El període d'inducció va ser molt variable: en tres casos va ser d'l

a 3 setmanes, en un altre d'aproximadament mig any i en T altre d'uns

14 anys. El període de recuperació va ser de 5 a 62 dies.

Dos pacients (n* 5 i 6) van presentar una hepatitis de tipus mixt,

-un d'ells amb manifestacions d'hipersensibilitat-. Aquest darrer va

rebre tractament amb corticoïdes i es va recuperar en uns dos mesos.

La serologia vírica va ser negativa i constava una ingesta enòlica de

120 g al dia (Pineda et al., 1984).

L'altre pacient rebia també cimetidina, que es va retirar en apa-

395

rèíxer la RAH i es substituí per ranitidina. No se'n coneix el de-

senllaç. No constava la serologia vírica i l'ecografia abdominal va

ser normal.

La gravetat d'aquests quadres mixtos es va considerar moderada.

En el pacient n8 7 va aparèixer un augment de les TA junt amb vascu-

litis, febre, eosinofília i leucocitosi. Va rebre tractament amb cor-

ticoides i es recuperà al cap de 5 dies de deixar la fenitoïna. Dos

dies abans de l'inici del quadre se li va practicar un TAC cerebral i

va rebre una dosi de iotalamat de meglumina, que s'ha considerat que

podria estar relacionat amb el quadre. No es disposa de serologia ví-

rica ni d'altres proves complementàries. La gravetat d'aquest quadre

es va qualificar de moderada.

El pacient n* 8 presentà una hepatitis associada a una erupció cutà-

nia, febre, pruïja i eosinofília, que es recuperà al cap d'uns 2 me-

sos després de suprimir la fenitoïna. La serologia va ser negativa i

la gravetat moderada (Martí Massó et al., 1983).

Finalment, el pacient n* 9 va presentar una hepatitis crònica activa

de la qual se'n desconeix l'evolució. La serologia vírica va ser nega

tiva i en la biòpsia destacava la presència d'àrees de necrosi i fi-

brosi i hepatòcits en vidre esmerilat. Constava una ingesta enòlica

moderada. La gravetat va ser moderada (Riera Velasco et al., 1986).

396

Els dos pacients que segueixen (nos 10 i 11) corresponen a dos homes

(21 i 19 anys) que prenien 3 i 4 comprimits d'Epilantin® (100 mg de

fenitoïna i 50 mg de fenobarbital) durant 21 i 60 dies respectiva-

ment. El primer d'ells va rebre, a més, una dosi desconeguda addicio-

nal de fenobarbital durant vuit dies.

Al cap de 21 dies de tractament amb Epilantin® i l'endemà de rebre el

fenobarbital va aparèixer una hepatitis citolítica que evolucionà a

insuficiència hepàtica greu, associada a una síndrome de Lyell. Es

practicà una biòpsia hepàtica i cutània que confirmaren el diagnòs-

tic. Es van retirar tots els fàrmacs i el malalt es recuperà en un

mes.

L'altre malalt (ns 11) presentà una hepatitis al cap d'un mes i mig

de tractament. Es desconeix la serologia vírica però la biòpsia

suggeria una hepatitis de caire tòxic. El quadre es va resoldre al

cap d'un mes de la supressió de 1'Epilantin®. La gravetat va ser

moderada.

El darrer malalt (n8 12) va ser una noia d'li anys que va rebre 144

mg al dia de fenobarbital durant 8 dies. Al sisè dia va aparèixer una

hepatitis colestàsica, anèmia aplástica i eritema multiforme que van

requerir tractament amb dosis altes de corticoïdes. Es retirà el fàr-

mac i tot el quadre es va resoldre en uns dos mesos. Un mes abans de

l'inici de tot el quadre havia rebut fenobarbital a dosis d'aproxima-

397

dament 100 mg al dia. No constaven exploracions complementàries. El

quadre es va qualificar de greu.

4.3.9. Vitamines

Aquest apartat inclou quatre notificacions de RÂH.relacionades amb la

ingesta de preparats que contenen derivats de la vitamina A. En les

dues primeres es tracta de l'etretinat i en les altres dues del reti-

nol.

Tres notificacions procedeixen del centre de Catalunya i l'altra del

de Navarra.

La relació de causalitat va ser "probable" en dos casos, "possible"

en un i en un altre "condicional".

Les característiques d'aquestes notificacions s'exposen a la taula

64.

Es tracta de tres homes i una dona d'edats compreses entre 40 i 87

anys.

Els dos casos relacionats amb Tetretinat (nos 1 i 2) -un amb patró

toO)c

re4->

>

reCO] \

'3JO

£-t->re

4->re

4->

U

X0

4->o+JreCXo>J=•bto•p"-o000

•p-CX<uCO

"a)•o00O)3cr•r~4->CO

jZ0>4-JureUreuS_0)00

JOO

toto Oo> rei- E

-t-> S-r— »re«I *+-

«o0> -P-13 0

O) S- to-o cu cu0 CX-p-

vp_ 3 -rj

S_ u*-*-O) tt)d. S-

j *re

0|4->«o •*->••-s- re u» \ (*\ f^m+~ («1. *™

« CD XQ. J= 0

4->

«O

Q) U • — ••O O toOSO)

»p- *X3 *r"i- C "OCU »p» ^-*Q. -

•o

"re•r- re

•p- T5 T3co reOr— S-o re 3

•ooíE**^

coUre

»«u.

4-> O)re x

TO Q)UJ CO

4->cO)

c us1 ex

1

ex•o i•i- »OCU 4->

• tore +->Oí JOo »re, — JZoi- O(U "Z.00

O O)

JO»» -r*

r— -(->re «E Q.t- EO OC U •

00O « OO •>- •<-UJ CO X

1

r— 1

00

•p-tore-MV)

O)pôu

o00»-H

-oo00p-

oLO

-t->rec*JO)s_. %*^0)

2:r^00

p— »

i rei- 4->O 00C 0)

Oío cCJ i—iLU

• OJre r—.> JO•P" »p~•(-> •+->re reoí ex •o E rrc o oo^

CQ T3ac re5» -i- re

00 •!-

re CXTO•p- »OO>'>- r—o co rePÔ • O)S- r—o; re o00 E 00

i

of».

4->X

'i

oro

•o0^>p-

oLO

4->rec

*->0)í-1 >

(U

z:r

LO

CJ

004->•p"JO»reJS

0•z.

*0CJUJ

creo>oP-«o •S- totu o00 •!—

Xo »oZ 4->

«P"™oN«Couo

4->tu

¿¿

'

4->X

E

«*•"*

•oroCJpûro

UJ•4-

<®

X O)0) -!->-U S-•p- CU^ ~"l

UJ U-

LL.

cri«a-

ro

i»rejeoz.

•re>

*p^4->reoíO)c«t> 00

ure -P-

•p- Xo> »oO •!->rÔ ooS- 4->O -P-

OO JO

1

re:>-,

*J Cc reoU P-I

reo•p-OícreEcuJ=

re«*•

1

re»í-

1uco

®uCXo

o4->c«c

z:o^~

^-

•^ " •*

p— íro0o0

LOCJ*"•*''

r™ •Oc

•p™4->cu

cu-o4_»

re4->•p"E

P—reex

•p*, .

ioooCJ

ocu

tp_0uo

+->0)•o

^*rocJj^

0ucO)•otocuX

tpl

cocoo

tO "0

5 «'s- -0 <->S g

_ . » «r"

re -g

cî Í-s «i ¿'0 ^( i 4->

° fc.*v SJ-i -_2 LU4-. ^

u *£ftíE XE r"

^^

Os_cu

M-OUo

+->»>

^ •*h-H

ro0o0

LOCJ*"•'*r~OC•p-•«->O)s-OJ

TO

4_3re*->O)ore

•*recXo•oS-

•p—

CX

rec

•P"

3

-r->

U„u. %*^S-»reCX(/)ro

. %*• *cuuro

-a•0

»re•btocuX•p-(4_

00

too•ore

VO

ure •c to

•p- 3JO p—E r""O -P-«J -M

í-

" >>t,E" ECX 3O f-•P- C

E —O U•*•» üc: re

«C >

398

399

de colestasi i I'altre de tipus mixt- prenien 50 mg al dia d'aquest

fàrmac per al tractament d'una queratoderma i una psoriasi. La RAH va

aparèixer al cap d'l i 6 mesos de tractament i es va recuperar al cap

de 2,5 i un mes, respectivament, de deixar l'etretinat.

En el pacient n* 1 TECO abdominal va ser normal i la biòpsia compati

ble amb el quadre presentat. Per a T altre pacient la serologia va

ser negativa, l'ecografia abdominal normal i la biòpsia mostrà una ne

crosi centro!obular, amb infiltrat portal mixt i eosinofília. Aquest

pacient tenia antecedents d'ingesta enòlica de 80 g al dia. El primer

quadre va ser qualificat de greu i el segon moderat.

El pacient n8 3 va prendre Evitex A + E fuerte® (nicotinat de tocofe-

rol i palmitat de retinol). La dosi diària de retino! va ser de

75.000 UI i el període d'inducció d'uns 4 mesos. Presentà una hepa-

titis de tipus mixt de la qual se'n desconeix l'evolució, però conti-

nuava a les 2 setmanes d'haver retirat el retinol. Aquesta dona, a

més, havia pres ketoconazol (200 mg al dia durant 2 mesos) si bé

aquest es va retirar 54 dies abans de l'inici de la RAH. S'ha consi-

derat, però, que aquest fàrmac podria haver estat relacionat amb el

quadre hepàtic (vegeu l'apartat 4.3.1.3).

La darrera notificació (n* 4) fa referència a un home de 40 anys que

prenia 3 comprimits al dia d'Antomiopic® (àcid acetilaspàrtic, citru-

lina, piridoxina, tocoferol, Vaccinium myrtillus i acetat de retinol)

400

durant uns 4 anys per al tractament d'una miopia. La dosi diària va

ser de 75.000 UI. Al cap dels 4 anys es detectà un hemangioma hepà-

tic. Se li retirà l'Antomiopic®, es tractà amb hepatoprotectors i

l'hemangiona persistia al cap d'un any de seguiment. La serologia

vírica va ser negativa. El quadre es va qualificar de greu.

4.3.10. Anestèsics

S'han rebut cinc notificacions de RAH relacionades amb l'administra-

ció d'anestèsics, quatre corresponen a Thalotà i una a Tisofluorà.

Quatre procedeixen de Catalunya i una del Centre de Castella-Lleó.

La relació de causalitat és "probable" en les cinc notificacions.


Les quatre primeres notificacions corresponen a dos homes i dues do-

nes (d'edats entre els 52 i els 68 anys) que van rebre una dosi úni-

ca d'halotà. El període d'inducció va ser de 2 a 9 dies. Dos pacients

(nos 1 i 3) presentaven antecedents d'administració prèvia d'halotà i

un altre (n4 2) de dues intervencions quirúrgiques prèvies, de les

quals se'n desconeixia el tipus d'anestèsic utilitzat. En els dos pH

•COuCO

<o>4-1COO)cre«t/>^j

'3X)• «s-4->re

••->«

4->

U•I"

Xo4->o4->«Q.O>..-aCO•t"•ooCO

•1—O.O)

CO

*<UT3

COtt»3o-

i+J

CO

T0)

4-»Ures_reuCO

^—reQ.

oczC&

I

in10re

f^— •

3re

(—

COc=o

•F™ure>S-0)COX)O

COCO Oo> rei- E

4-> S-i— »re<C«4-

«ott> i-•o o

re -^tt> i- CO•o a> o>O CX-r-

>•- 3 -as_ u— 'a> aia. i.

4->re

OI-M•O 4-> i-i- re u4-> CX-t-re a» xO- J= O

4->

»oa> *G^^•o o coO 3 tt)M- -D ••-t- c-oQ) i- ^

Q- -•a

coOO

COUres_

«aLL.

^^^

4-> O)re x-O tt)LU CO

4->ca>

« >r~C U

reex

re| i.C if+• 3 lTD i- -re

o. x:«o•r- .»- Ou -z.re re$- 1— •4-> 3 reCO U >•r~ tp« »p-

C S- 4J•f- xi reE a» en•o «4- a)re c

^ re•o •*-> re

C i- •co a) en co

•*-> 10 O UC O) r— -i-tt) U O X•o a. s- »ott) O) 4->u . ooa) »re co4J 4J .4-1

c o re -t-«í •— -r->Xí

1

oin

•co• *

^^•o4->

U

<M

reuc•3

.«4->O

reJS

U-^v.rau>

r— 1

•

0oLU

o•z.

•

re>

4->reD> •tt) coc u

CQ Xn: .0> 4->

re co•r- 4->OVr-

0 X)i— .reo x:s-0) 0co z

1

CO

re4-> E

o rou

4->X

'i

r

reu

•r™C'S

•ra4->orax:

s:coin

CM

.«ra ra co •4-> -r- 4-> ^~O OVi- 1*»

i— O X5 00ra .re o>x: o x: i— «

!_4-> tt) O ••3 CO Z •XI i—cu • • reí- re r—

•r- ra •*->ra i— E a)> u- o Nre o c cux: c 3

•r- O O"CO CO t_> »i—C O LU S-ra tt) cX) • LUre re ra ****

4-> >CO C -r- COO) tt» 4-> UE co ra •«-

tt> en XC S- tt> .Or> ex. c 4J

i

oen

4-Jx"i

<S)

rauc

«3

rfO4->O

rax:

u_\VOin

co

i0í- raQ) -r-

CO CO •Cu CO

• .0 ora "P~ *r*•f- CO Xu .0

»r- . 4->í- Ott) O co

4-> LU 4->U •»-•i- O X)

z .rav x:

*ai ra os- > zXI T-

tt) 4J •i»- ra a>

O>r—ra tu xi

4-> C •!-C 4->O) ro raCO -i- CXtt) en ES- O OQ. i— U

1

co

*räX»

4->S- l-~O •— i

co

4->

4->rtexO)_c

en

reu•r»C

«3

•CO4->O

rejz

z:>^co<£>

**•

rei >re i-S- 4-> COO) ro 4->

4-> cn->-r- O) XI« c .ra

x:•r- «

•r- 0« COZ••- O

»»- O 0)4*- S-f—

O tt) X>c co -i-•(- 4Jco • reo co extt>i— E

ra oX) C UE tt)ra s- re •

•t- COra co to uco C CX-i-Î- 0 .0 X3 -i- -r- .Oo o m -*->

Q

rao

•r—

Xos_•f"ex

co

raTD

4->S- Oo rE

• p«

CO•^M

.04->•i"»

U

1

rau•r"C•3

.rauo3

r—It-

CDCO

u.^N^•«a-10

m

,co

•O4-J•^

excooco

+Jraí~

O)•ocoCou{_>reE

•raU-

Q

401

402

mers pacients el període d'inducció va ser de 2 dies.

Un malalt (n8 1) va presentar una hepatitis citolítica greu, amb com-

ponent de colestasi, febrícula i pruïja, que es recuperà cap als 50

dies aproximadament. El pacient n8 2 va presentar un quadre mixt,

greu, que continuava al cap de 3 mesos de seguiment. El n8 3 també

presentà una hepatitis de tipus mixt, de caràcter greu, que cursà amb

eosinofília i sense febre, i de la qual es recuperà en 3 mesos

(Enríquez et al., 1987).

Finalment el pacient n* 4 va iniciar el quadre amb febre i ictericia.

L'hepatitis va tenir un desenllaç mortal 17 dies després del seu ini

ei.

En tots els quatre casos la serologia vírica practicada va ser nega-

tiva.

Pel que fa al pes d'aquests pacients, ens consta que la n8 3 era una

dona obesa, el n8 1 pesava 70 kg, el n8 2 pesava 75 kg i de 1'altre

pacient se'n desconeix el pes. De tota manera tampoc no es disposa de

la talla de cap pacient.

Les característiques del pacient n8 5 es descriuen a l'apartat

4.3.5.2.

403

4.3.11. Altres

Aquest apartat recull disset notificacions relacionades amb diferents

fàrmacs del grup V de la classificació de la EPhMRA. Sis fan referèn-

cia a la cianamida, tres a la ciclosporina, dues al Thorotrast® (diò-

xid de tori), una al iotalamat de meglumina, una a 1'azatioprina, una

al metotrexat, una a la d-penicil.lamina, una a Vaurotioglucosa i la

darrera a l'excipient dietilenglicol contingut en una pomada de sulfa

diazina argéntica.

l-3.llj.lj. Quadres. d'hep_atotoxiçitat relacionat! amb la_cianamida

Quatre notificacions precedeixen de Catalunya i dues de Castella-

Lleó.

La relació de causalitat va ser "probable" en 3 casos i "possible" en

la resta.


Corresponen a cinc homes i una dona, d'edats compreses entre 32 i 54

anys que van rebre dosis diàries de cianamida de 22 a 180 mg -es

desconeix la dosi que prenia el pacient n' 5- per al tractament de

*CU

!í?rere•F"

U

reF-**

ret/)

3XI•F-&»4^re4^re

4->

U•FW

xo

4->o

4«)reo.0)4=^T3

V)•F*T3OV)

•P"O.O)

O)•ot/>CU3CT••-1 *ÇO

«F—

i-

o>ureS-reutoreo.0c

•F-

í_o.

>toVO

re*5rer-

COCO

• F™

Ure>,s-cuçoAo

to</l U(U rei- E4"J í-i— rf««z ll-

CU -F--o o

re — »O) S- 00

T3 CU O)O Q.-F-»- 3 "OS- U —(U CL)

CL, S-

1 *re

O|4->«O 4-> -F-i- re u

4-> Q.-F-

re cu x0. .C 0

S3

0) 0 — «TJ O ÇOO 3 O)

si e -5CU i- «— •

Cu -•o

re•r- re

•t- -o -oco reOr— t.o re 3

T3O)

^^

1/1ure5^

«reLu

4-> O)« X"O tt)LU 00

4JC0)

c: ureo.

i iS_ (U

. o Ore c o)

•F- 4J Nr— O C 0)»•- O < 3(4- LU CTO • Nc • cu -re •

•F~ re r— ^> " N00 > J3 «—-ÇOO •(- -r- 00cu 4-> 4-> cu en

re re E i— i•t- CJ) D. V)

Q) E •*- *•o c o i— •í- U O F—

jo ço x: reo» 3i re o

<4- >• -r- O 4JVï i — O)

.n re o. reE •- ,0 -- oire rjï >r™ v»? re

O CO -F-re r^ t/i t/iÇO O • 4-> O)S- S- i— C r-3 cu re cu oiO OO E T3 «— i

i

Oin

-F-oore

4_>t/1o> re

i— S-O 3U CL

CMF-4

T3

inF-4

«^OVO

re•oErecreu

S•v^CMÇO

_

1 lí. 0)0 0C 0)

4-> NO C Q)O < 3LU er

• N. CD >re •

re r- 5» *- .> .0 —'ÇO

•F- -F- 00

4^ 4^ CU CT)re re E I-HCT) O- CO0) E -r- -C O F— •

U OF-co jz rez re o> -F- O 4->

oo i — O)re o. re•r- <O *• ÇOen*F™ ^3 reO CU -F-i — ÇO tOO • 4-> CUJ- F— C r—cu re QJ CT*00 E T? «-i

1

00CM

• F-

ÇOre4-1

(U

Oo

inF-4

•oçot-^«^oVO

re"O•^»

E

cre

u

2;"X^^

cni-

CJ

•fO•r~OIooJ- •cu cuço E

çoo —z f—

O• -C

O) OF- U

.0 f—•F- rere "oCLE ^0 4JU C

cure -o

•F- Q)

to uQ. CU-0 4->•F- C

ço <

1

1

reuc•o res- >O -i-

4_>• O

.c re

i

ret— 4

*S^

Oço1-1

oCMF-H

re•o•r—

Erecre

u

z:^x^^~in

ço

icuocu

CU 4->s- c-o <> •

= «Jmf~

c encu o10 o cu

4-> i- E•F- CU ço(J CO •!-

«O i —4-> O Ore s CL OCU • 0

JC S r—4-> re

• • re *•re i — t?•F- -F-

00 i_ 00O- (U 4->'O E C•F- t/1 Q)

CU O) "O

1

ÇOF—re

E

c r>-ou

i

i

E

VO«sOço

re•• F-

Erecreu

u.^^^~^*"

j-

^-^re3C

1 *Coo

404

•S3

Ure3C

¿.f

Co

t_>

1

IÓIÓ

re

"<ti—

toco•1"u«l~-<DtoX)o

c/) ucu re^- E

<«*-

CU -r-•o u« —^cu i- v»

•O CU CUo o.----•- 3 TJ

O) CUQ- S_

4J

O| -M«O •*-> -r-s- re ore cu xO- -C O

«ocu "o —^•o o v»O 3 CU»-T3 f-j- e-ocu --• —Q- -

TJ

•r- reto reO r— í-o re 3

•o

¿

ure

^reu_

•*-> O)re x•o cuLLJ V>

*^

CU

C UreQ.

1•r~ 1 1-t-> CU CU>*} J= OE cu çoM C -M "Ore cu c

i— «t N •o. re c *-^O S - • ÛJ 00

4-> O S- v«3 OD•i- i*- cu oo eno re u- > i— i

-J 0-V) Q. CU -C 0 3 E •O TJ V> r—•r- »i~ re«/ ) ( /> W) t—3 O i— O •(-»

i— to cu .c cuo ço o oç o u re•i- U f- r- »•-

re s-• • £ € / > • • rere o -4-> TJ S•r- <J •!-m u </) reO. bO 'O 4-> 4->

»O CU 4-> C C•r- 3 re cu reCQ O" Q-TD </>

1

1

1

reof— 1

re

0

s,1

*o•o• pw.

Erecre• »u

s^v^

^^1"

in

i i iço O) çoO) oo re

i OO) • CUl_ •!- U CO

*o ço cu re•r- O 4-> CD> ••-> c s-

re <t rec cu > •CU -M • • — —s

ço W ^~to CU > CU ÇO

-t-> -r- E en•t— O -M </)•—!u c re •!-

'O D>r— -4J » CU O •re + c -e i—Q-oo o recu < ço o

-C D. 31 i— 4->> re cu• • w .

re +-> « TQ c-r- rt -r- -OCO r— CT ÇO r—Q. -r- O -t-> r—

•O S- •— C •«-•f- CU O CU í-CQ E S- XJ 4->

•

1

1

1

rd

f—ts,

CSJCM

fO-o•r"Erecre

•r—U

z:^•v^t\Jin

vo

405

406

deshabituado alcohòlica. El període d'inducció va ser molt variable,

de 12 dies a 10 anys.

Els dos primers van presentar una hepatitis colestàsica (en el primer

cas es tractava d'una colestasi pura que cursà amb febre i eosinofí-

lia) ais 12 i 15 dies de tractament i que es recupera en 50 i 28 dies

respectivament. La serologia va ser negativa. L'ecografia va ser nor-

mal i la biòpsia corresponia a un quadre de colestasi en ambdós casos

(Vázquez Iglesias et al., 1983).

El tercer pacient va presentar una hepatitis crónica activa que conti

nuava als 6 mesos d'haver retirat la cianamida. La biòpsia era compa-

tible amb el quadre descrit i no constava la serologia vírica.

Els tres malalts que segueixen van presentar una alteració lleu de la

biòpsia hepàtica consistent en la presència d'hepatòcits en vidre es-

merilat (Sáenz de Santa Maria et al., 1988; Vargas Castrillón et al.,

1987). Se'n desconeix l'evolució.

l·l·ll.i.2... Quadres. d'hep_atotoxiçitat relacionat! amb la_cicloiporina

Una de les notificacions procedeix de Catalunya, una altra de Cantà-

bria i la darrera de Navarra. La relació de causalitat va ser "défi-

407

nida" en un cas i "possible" en la resta.


Es tracta de dues dones i un home de 13 a 53 anys tractats amb una

dosi diaria de 500 a 600 mg. En els dos primers pacients es va pro-

duir una hepatitis de predomini colestàsic al cap de 5 i 3 dies de

tractament. La primera es recuperà cinc dies després de la retirada

de la ciclosporina i l'evolució de la segona va ser desconeguda. En

la pacient n* 1 es va fer una reexposició i el quadre va reaparèixer.

Amb anterioritat aquesta noia havia rebut oximetolona per al tracta-

ment de la seva anèmia aplástica i va presentar una RAH de tipus

mixt. En aquest pacient la RAH s'associà a hipertensió, tremolor i

edema perifèric. No es va disposar dels resultats d'exploracions com-

plementàries.

Les característiques del pacient n» 3 s'expliquen a l'apartat

4.3.7.2.

4.3.11 3 . fluadrei d'hep.atotoxic.itat relacionats amb els contraltos

radiològic^

Aquest grup inclou tres notificacions procedents de Catalunya.

*eöC

•r™s-oQ.toO

U•r*U

re'reto4J:3.Q•r™í_+Jre4J

re•*-•uX0

4_J

04»)reexO)

JZL^

•o</>* --OO

• "CLO)

'tt)•O

totu3CT

•r~4«>toT(V

4»*'Ure5-,reutOr^reD.

•r-"Ucs-

o_

'_r».vore

r—3re

t—

toCo

•r—0re>$_O)(«0.0o

totO U S_

<<*-

'OQ) -i-•o o

re • — .O) $- Vi

-O O) O)O CL->-s- o —0) OÍD- V.

reOl-t-J

«O 4-> -r-i- re o

4-« O.*r~re oí xO- -C O

4.J

«O•fv

OJ O . — .13 U toO 3 Q)

*!•- T3 "r™

*" -CS.T3

re•t- «

••- T3 IDto reOf— J-o re 3

•oE

+~f

toureE

«reu.

-t-J CUre x-o cuLU tO

4-¿c0)

«M •»"

c ureo.

z 'co: refi Dlc ore r—

JD O<£ S-

QJ .• to to

re o> 0 -i-••- z x4-> '0•r- . 4->to reo c toCL o -(->

^H »^

-o o xi•r- 4-> «reu oí jz•r- EtO -r- <_>O X ZCL 0XCU *^ OO) E Oon re LU

i

LO

•r»V)re4^to0)

ou

LO

"O

"Wv«*

^ôoLO

rec

•r—S-oo.to0

fill 1

o• r—u

U-"x^ro^<

r— t

2¿«rer~

f ^

Z

•

0oLU

•f—cre•r"Dl0

O •S- tOO) uto t-

XO 'OZ 4->

1

1

•r"tore</>O)

ou

ço

-oLO^î

rec

•r~Jta.

OCLt/>O"*

U•f—u

s:x^nLO

evj

to

JO«rer

t iZ

•

0oLU

•r*C

re,f»D>0

O •S- toO) UtO -r-

Xo «oz +->

(0

coS-

4"»

.J2) *«D

oc

CMCM

to

^ *•4-«reQ.tuf*

LO

•"•

C

4_>COu

^xÔoIÓ

rec

»f—i-oCLtoO

P"™

U»p—

u

u_" x^

t— tro

ro

,to•o•r-Q.

O

.J

rej_O)•otocouureE

«reu.n

408

409

La relació de causalitat va ser "probable" en dues d'elles i "pos-

sible" en 1'altra. Corresponen a dues notificacions de colangiocarci

noma i angiosarcoma mortals relacionades amb el contrast radiològic

Thorotrast® que s'han descrit a l'apartat 4.3.5.2.


Les característiques de la RÂH que presentà el pacient n" 3 s'han de-

tallat anteriorment (vegeu l'apartat 4.3.8).

4.3.11 .4 . fluadres d'hep_atotoxiçitat relacionats amb altres_fàrmaçs

Aquest apartat inclou 5 notificacions de RAH atribuïdes a diferents

fàrmacs. Tres d'elles procedeixen de Castella-Lleó i la resta de

Catalunya.

La relació de causalitat va ser "definida" en un cas, "probable" en

tres i "possible" en l'última.

Les seves principals característiques s'exposen a la taula 69.

Les RAH que presenten els pacients n* 1 i n" 5 s'han detallat ante-

iorment (vegeu l'apartat 4.3.5.2).

*COu•r-0>.0H"o•^-Orei-

COo

res.•MCOuco

re

4->

'3r*»•í—5 .4iJre•Mre£íu•r-Xo0

reo.o>.c-Ç-J

co•r_

•uo•ô.O)

cof"—O)•ocod)3O"•4->CO

«r—S-d)ureí-reuCO

reQ.•r*Ucc0.

00VO

re3re

coCo

•^-'

ore>s-0)co.n0

coco Od) rei- E

4-> S-i— .re<t c»-

d> -I-•o o

re "sd) S- co

-O d) d)O O.-—«- 3 T3S- 0 • —d) d)D- S-

4Jre

o| 4-J»O 4-> •!-s- re o4J Q.T-

re d) xQ. -C O

4J

»od) U "**

T3 «J COO 3 d)

t^_ ^^ •!—

s- c-oQ) -i- .

tx ^•o

•r—coo0

IÓoreEU.reu_

fci*-> d>re x

"O d)UJ CO

4^cd)

O* *^~

C 0reo.

•^-în00CTi•-H

^•

f»

re4_2

d>res-d)3O)3i-

CQ•^^

i

^~>re4->s-oE

s-lreO -r-o

•>- re0> Ec ore c

"0 (Jo

reinevj

reuc

«3

@4->coreS-^ ôs-o

1—

Li_ÔVO

i— 1

reEO(JS-recoo

•r—Oicre

•*— i*in00eni— »

r.

•

^~re4^

d)

^_

^~d)S-s-o

Cu

coreS-

C3^_^

1

r—res.oE

S-lreo ••-o•r- re0) Ec ore c

r— -f—O UO

ret««co

reu

• T—

C

«3

®4_>

t/)ÍÜ

S-^Joo

JCh-

?g"^«Xl

cor».

evi

reE0US-reco0

01cca

i

i — i i3 3 .reo cu .cCO i —re o> ••- zo) re ••o ••- re

r~ *i~S-'.- 0)re <+- o>, 0 i—e c ore ••- s-o. co d)E o coO dlo o •ro -Z co

d) (Jco S- • •.-d) .O T- X

d) co .0Z <*- O 4->et 4->C¿ -'i- CO

CO U 4->re -i- o ••-_1 4-> O -O

(O•7—u.o

VDI-H

CL0>

•

Md)

•^J

^~ro

CSJ

fOo•r-c*3

fÜc

4 _-» *^re EE 3O i —

i— O>re cu4J Eo-r- d)

•o

z:^^^VO«a-

co

.co

«0^_CLcoOco

j >

res_d)•ocoCoo T"S-

Hl) °f~\ 4-*c

3 -sU "0re 'r;E x

g -0.« ^~«4- ^

^ • •

« ú&"O1

5 •£0 Î«^J >-

c om îZ o

^3

«o H-

410

•COunS-

•re

COcui-^J

^—«O

í/>^J¡r*3

_Q•r"í-+jre4->re

TJ•r—X0

o•!->reQ.d).C

•oco•T3Oco•O.CU

cof—cu•ococu3o-

co

Tcu^Jures-reuco

"reo.uc

•F—í_o.

envore

r—3re

(—

coc0

ure>í_d)coo

0

coco Ocu reS- E

i— .re<M-

•ocu *^-•a ore --^CU i- CO-o cu cuO d.-r-»i- 3 "OS- 0 — 'cu d)a. j_

4jre

0| *J«O •+-> ••-i- re o

4-> O-'fre cu xo. .c o+j

«0

cu o . — .•O O coO 3 CU

T cÔ) i- • —Q- -

•o

" ^«•1 1

re• re

•i- -a T3co reOr- í-a re 3

•o

1

coure<—xou_

**^^-t-> Ore xT3 CULU CO

4^Cd)

C UreCL

•r—re coE +->S- -r- «O -Q •

[c re0O O 4->LU Z d)

** * *)re d> d>> r- 3

•f— r^ m^J "F—

re 4-> reQ) CL OC E S-

o rere u o• ^—Ô) «O -r- CO •

l— 00 (J -»O O- v— 00S- '0 X 00CU 'F™ .O OI

CO Cu 4-> i-H

1

co^mm

re -o•>-> 0S- CSIO ^H

E

^ X

'i

oesj

•o0t-H

CM

^^mCSI1—1

recy^CLO1 \reNIre

s:00vo

_

^— '

re co oo•r- 4-> OOen*»— oiO ^2 t— i

r — reo -c -d) O T—

<s> z. re• • 4_9

re r— d»> re-r- E vd>-4-> S- 1—•r- O O00 C COoCL O re

O i—«O LU r—•i- OU • Z•r- re *—^00 >O -r- OOO-4-> Ux re ••-d) Dl XCl) CU '0o: c -M

i

•H

CSI

+J

x'i

0

CSJ

•oot-H

CSI

nLO

*

^

^2rexcus-

4_)

ocuE

t «^^^H

^*"

rsi

cu i reí. -r- -O

JD +-> (B -d) re s- •1- Dl d) r—d) "o re- c o

« E -»->•p- re d»c -r- re

»re D14J o•M O 00 í.3 (— d) J-o o DI re

ï- C >«o d) i— « re•!-(/> Z

0Q. • i— O3 re re i-s- — E d>CUi— i- S-

«»- o í-Xl<4- C 0)

E O 3re c o c:

•r— <_) ~— • •re oo LU — -»oo o rn cos- cu • o oo3 re «. enO -r- > "O i-l

i

^^t-H

.,_

00re^^00cu

f—oo

^^

•o

^^^ôooI-H

1^~•»"u•t- rec ccu •>-CL Ei re

TJ r—

^^**x^t-H

VO

ro

«M^re3C

^_3

C0o

411

^—•t

•o•p-ure3C

•p--l->Coo

1cjÎÓ

rer_3rer-

t/iC0•^

ofO>s-d)to.QO

totO Ud) reS- E•M S-i — re

d) -P-T3 o

re O) S- to

-O d) O)O Q.-P-

»p- 3 T3s- u— •d) d)

CL. 1_

•«->

OI 4->•O 4-> -r-i- « U

4-> CL-P-re d) xQ. .C O

4->

«0

d> O

•o o toO 3 d)

«P- T3 -P-$- c-o

•o

re-p- re

•p- "D -0to reOr- í.o re 3

•oE

toOreg5—

«reLL.

^x»4-> d)re x

-O d)LU to

4->cd)

«1 •»—c u

reCL

• O i0> S- E

-O d) O•r- ÇO Oo ^>.

4-> . re çore re «r- ooE o to to en3 -p- CL o PHd) 4-> 'O -P-S_ to -p- X -

sfü ^y^ Ô . *w 1— .*-> f—•^ O • fíí+J O3 íO 00•p- > 4J -4->i- « -p- -p- d)+•) ' 4-^ f*^^ E re *re rere /d) cj>^ to

c o> oXi rt C O r—E ^* g >ra J3 Cu

E Z - N••-> re > d) T-c p- -ed> re re -Q o

•p- to -r- -p- Cu s- a>+-> rere 3 o re çoü. o p— O.^— *

i

tor—re4-> ES-o çoE

to•p-

r—*o4J•p-u

o00

•ooCu

XIoo1—1

retoou3

P—O)o

•P"4-3Os-re

LL.^^_cvjço

^~

i -p- reEr- E 1Q) O) O 'O

O tO C CL4->re d)o>^ r— re to3 C£ -P- r- 4->

«*- 4-> -r-re d) -Q)

•p" j *p~ 4-9 /retO T3 C J=0 • 0S- « p- O O3 U 0) Zre -r- o. a>Er— 3 •

lo 73 -P-~ re :r- 4-> OI

«t 4J 3 C OQ£ d) T3 d) r—t— i E O -p- O

S- CL S-XS -P- Q. -r- d)

re o í- xT3 d) O) O

« -p- to Z •t o U - c / 1S- re re r— « u3 r— O re •«-O -r- -O O T3 X

1

^_

re4-> T3s-o r»~E

Q.a>•d

•

N0)

•*JfO

^f

•oo ^^•^r— *s^Q. Uífl *^

CLCVJ O

**ôo

•p-fâicd)

r—•p*4-1d)•o

^>\ôVO

IÓ

.

to•o•p-CLtoo

,

4-> rere cj- rea> E•a 4->•p- d>to toco reO r—

•d> rer*»E rere to

4-> d)s_

U CLreE fr~J- to

ffO OLl_ O

n xi

412

413

El cas n* 2 fa referència a una dona de 41 anys que van prendre 7,5

mg a la setmana de metotrexat, durant 7 mesos, per a una artritis rejj

matoide. Al cap d'aquest temps es va detectar una hepatitis de tipus

mixt que s'havia recuperat 3 setmanes després de retirar el fàrmac.

Degut a que la pacient havia pres indometacina durant aquest temps i

a la mala tolerància d'altres tractaments, es va reprendre l'adminis-

tració de metotrexat i al cap d'una setmana va aparèixer una nova al-

teració de la funció hepàtica. La serologia vírica practicada va ser

negativa i l'ecografia abdominal normal (Nolla Solé et al., 1988).

El pacient n* 3 era un home de 61 anys que va rebre 1 g al dia de d-

penicil.lamina durant 4 dies per a una intoxicació per plom. Al cap

d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica que cursà amb

febre, erupció cutània i eosinofília. Es recuperà a les dues setma-

nes de retirar la d-penicil.lamina. La serologia vírica va ser nega-

tiva i l'ecografia abdominal normal (Guerrero Navarro et al., 1988).

El pacient n* 4 correspon a una dona de 37 anys que prenia 100 mg al

dia d'aurotioglucosa per al tractament d'una artritis reumatoide. Es

tracta d'un cas de desenllaç mortal descrit en una publicació (Sán-

chez Closa et al., 1983) (vegeu l'apartat 4.1.2).

La descripció del pacient n' 5 s'ha fet a l'apartat 4.3.5.2.

EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · M CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...

Documents

Transcript of EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · M CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...

EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · *M* CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...

Documents

Transcript of EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · *M* CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...

EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · M CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...

Transcript of EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS … · M CM ^csn o •» o ^« ^•w* in 00 ... porció de...