Efectividad de la vacunación contra el COVID-19 en adultos ...
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Efectividad de la vacunación contra el COVID-19 en adultos mayores. Colombia, 2021 Estudio de Casos y Controles Protocolo de Investigación Dirección de Medicamentos Dirección de Epidemiología y Demografía Viceministerio de Salud Pública y Prestación de Servicios Bogotá, Junio de 2021
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Efectividad de la vacunación contra el COVID-19 en adultos mayores. Colombia, 2021
Estudio de Casos y Controles
Protocolo de Investigación
Dirección de Medicamentos Dirección de Epidemiología y Demografía
Viceministerio de Salud Pública y Prestación de Servicios
Bogotá, Junio de 2021
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TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN .......................................................................................................................................4
1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................5
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .........................................................................................6
2.1 Pregunta de Investigación...............................................................................................7
3. JUSTIFICACIÓN........................................................................................................................9
4. MARCO TEÓRICO ................................................................................................................. 11
5. ESTADO DEL ARTE ............................................................................................................... 15
5.1 Contexto Nacional ........................................................................................................ 16
6. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 18
6.1 Objetivo general........................................................................................................... 18
6.2 Objetivos específicos ................................................................................................... 18
7. METODOLOGÍA .................................................................................................................... 19
7.1 Fuente de los datos ...................................................................................................... 22
7.2 Población de estudio .................................................................................................... 19
7.3 Diseño del estudio ....................................................................................................... 19
7.4 Criterios de inclusión ................................................................................................... 23
7.5 Periodo de estudio ....................................................................................................... 24
7.6 Exposición .................................................................................................................... 20
7.7 Variables de análisis ..................................................................................................... 24
7.8 Tamaño de muestra y selección de la población ......................................................... 26
7.9 Control de sesgos ......................................................................................................... 27
7.10 Análisis estadístico ....................................................................................................... 28
7.11 Consideraciones éticas ................................................................................................. 29
8. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ........................................................................................ 33
9. PRESUPUESTO ..................................................................................................................... 34
10. REFERENCIAS ....................................................................................................................... 35
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4
RESUMEN
Introducción: La actual pandemia de COVID-19 ha desafiado a la comunidad científica a nivel
internacional a encontrar respuestas terapéuticas y a desarrollar vacunas seguras y eficaces
para controlar el SARS-CoV-2. En el marco del Plan Nacional de Vacunación contra el COVID-19,
actualmente en Colombia se aplican las vacunas de los laboratorios Pfizer-BioNTech,
AstraZeneca y Sinovac. Resulta necesario adelantar estudios que evalúen la efectividad de la
vacunación en los grupos poblacionales con mayor vulnerables ante el virus, entre ellos, los
adultos mayores.
Objetivo: Evaluar la efectividad de las vacunas contra el COVID-19 aplicadas en adultos de 60
años y más en Colombia, durante los primeros dos meses de ejecución del Plan Nacional de
Vacunación contra el COVID-19.
Metodología: Se llevará a cabo un estudio analítico observacional, de tipo casos y controles con
control negativo, utilizando fuentes secundarias de información. La población de estudio serán
adultos de 60 años y más residentes en Colombia durante el año 2021. Se considerarán como
casos a quienes hayan obtenido por primera vez una prueba diagnóstica positiva (PCR o
antígeno) a partir del 15 de marzo de 2021 y como controles a quienes nunca han obtenido una
prueba positiva.
Resultados esperados: Con este estudio se espera ofrecer una aproximación inicial a la
efectividad de la vacunación contra el COVID-19 en la población adulta mayor del país.
Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, Vacunas, Adulto Mayor, Colombia
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1. INTRODUCCIÓN
El SARS-CoV-2, agente causal de la enfermedad COVID-19, registra el primer caso de manera
oficial en diciembre de 2019 en Wuhan, China. El 11 de marzo de 2020, debido la rápida
expansión del virus, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declara el estado de pandemia
(1). Medidas como el distanciamiento social, comunicación sobre la importancia en el lavado
de manos, la necesidad del establecimiento de aforos para el uso de espacios cerrados,
cuarentenas intermitentes y reglas sobre el tiempo fuera de casa en rutinas académicas y
laborales, son medidas acogidas por los distintos gobiernos nacionales para limitar las redes de
contagio. Las consecuencias generadas por tales medidas han conducido además de la
emergencia sanitaria, a problemas sociales, económicos y ambientales en todos los países (2).
De acuerdo con las cifras recavadas por Johns Hopkins University, al 16 de mayo de 2021 se
cuentan en el mundo 162.644.373 casos acumulados de COVID-19 y 3.372.019 muertes (3). La
vacuna aparece como recurso inmunológico para enfrentar de manera más certera la
pandemia. Para abril de 2021, han sido conducidos 326 ensayos clínicos en el mundo, con 111
vacunas, de las cuales 30 se encuentran en fase III, y 14 de ellas con aprobación (4). En Colombia
se han aprobado las vacunas de Pfizer-BioNTech, AstraZeneca, Sinovac, Janssen y Moderna y
actualmente se aplican las tres primeras en el marco del Plan Nacional de Vacunación contra el
COVID-19.
Las vacunas aprobadas para aplicación de uso de emergencia en Colombia han sido estudiadas
en términos de eficacia y seguridad, tal que han sido estimados los efectos que podría tener su
uso a nivel nacional.
Con el presente protocolo se planea un estudio que de manera pasiva evalúe los efectos de la
aplicación de las vacunas; lo anterior con el propósito de medir la efectividad de las vacunas
sobre la población en el territorio nacional. Se persigue obtener evidencia para la toma de
6
decisiones frente a preguntas sobre la efectividad de la vacunación contra el COVID-19 en
adultos de 60 años y más residentes en Colombia.
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Cuando el rendimiento de una vacuna se evalúa en condiciones controladas e ideales, puede
obtenerse la eficacia del biológico para generar inmunogenicidad frente al microorganismo
para el que fue desarrollado. Los estudios de eficacia y seguridad de parte de las compañías
farmacéuticas presentan sus resultados de segunda y tercera fase, así como se encuentran
disponibles otros estudios llevados a cabo como ensayos clínicos en diferentes regiones del
mundo (6). Por su parte, la efectividad es la medición obtenida a partir del análisis en
condiciones del mundo real –en ambiente no controlado– (5).
Cada una de las vacunas liberadas: Pfizer (BNT162b2), AstraZeneca (AZD1222), Sinovac
(CoronaVac), Moderna (mRNA-1273), Janssen (Ad26.COOV2.5) y Sputnik V (Ad26/Ad5),
presentan su propia eficacia frente a la infección por SARS-CoV-2, así como un espectro de
reacciones de inmunogenicidad y seguridad de acuerdo con la plataforma del biológico, dosis y
esquema de vacunación requerido. Las tres primeras vacunas nombradas se están usando en el
portafolio del Plan Nacional de Vacunación, las dos últimas hacen parte de negociaciones a
corto y mediano plazo.
Se contempla que la aplicación de una vacuna demuestre mejor desempeño para lograr
inmunidad de acuerdo con un grupo poblacional específico; lo que resultaría en la aplicación de
una vacuna A, B o C de acuerdo con las características de un grupo poblacional a, b o c de en
términos de edad, sexo, ubicación geográfica y otras condiciones, con el propósito de maximizar
el efecto inmunológico. Otra variable para considerar sería el número necesario a vacunar (6)
requerido con el uso de una u otra vacuna, teniendo en cuenta que la vacunación persigue no
solo lograr la inmunidad de un individuo, sino también la protección colectiva.
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En Colombia se logró comprar 20 millones de dosis mediante el mecanismo COVAX, así como
46,5 millones de dosis debido acuerdos directos con compañías farmacéuticas. Las vacunas de
las que ya se tiene conocimiento de su llegada se cuantifican como sigue en la tabla 1:
Tabla 1. Número de dosis de vacunas adquiridas por laboratorio farmacéutico
Vacuna BNT162b2 AZD1222 Ad26.COOV2.5 MRNA-
1273 Coronavac
Mecanismo COVAX
Fabricante Pfizer/BioNT
ech Oxford/
AstraZeneca Janssen
Moderna TC, Inc
Sinovac Life Science
Co
Dosis Adquiridas (millones)
10 10 9 10 7,5 20
El Plan Nacional de Vacunación contra el COVID-19 fue adoptado en mediante el Decreto 109
de 2021 y modificado mediante los Decretos 404 y 466 de 2021. Debido al mayor riesgo
observado de complicación y muerte por COVID-19 en adultos mayores, este grupo poblacional
fue priorizado en la Fase 1: Etapas 1 y 2. Así, desde el 24 de febrero de 2021 al 12 de mayo de
2021 –en 78 días– se han aplicado 5,3 millones de dosis contra el COVID-19 en adultos mayores,
33,8% de las cuales corresponde a segundas dosis, de manera que 1,8 millones de adultos
mayores tienen a la fecha esquemas completos de vacunación. No obstante, todavía se
desconoce si la estrategia de vacunación en este grupo poblacional ha sido efectiva para reducir
la incidencia de casos sintomáticos de COVID-19.
2.1 Pregunta de Investigación
¿Cuál es la efectividad de la vacunación contra el COVID-19 en adultos de 60 años y más
residentes en Colombia durante los primeros dos meses de ejecución del Plan Nacional de
Vacunación?
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3. JUSTIFICACIÓN
Las vacunas exhiben diferentes niveles de eficacia y seguridad, por lo que se espera también
diferencias entre la efectividad una vez implementadas ampliamente en la población. Cada una
presenta además un esquema de vacunación en diferentes intervalos de tiempo, lo que
implícitamente deriva en retrasos de una y otra para alcanzar la inmunidad esperada después
de un esquema completo.
Los estudios realizados sobre la historia natural de la enfermedad COVID-19 han identificado
blancos inmunológicos derivados de la infección por SARS-CoV-2, uno de ellos es el dominio de
unión al receptor (RBD) de la proteína de pico en la superficie del coronavirus. En la mayoría
pacientes quienes han sufrido la infección se observó la generación de anticuerpos específicos
contra éste epítope, así como anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el dominio de la
proteína S1 (7).
Las vacunas disponibles buscan mediante diferentes plataformas potencializar la generación de
este tipo anticuerpos y su permanencia en el tiempo, así como de reclutar otros mecanismos
para la activación de la inmunidad celular. El logro en alcanzar este efecto terapéutico y con ello
disminuir los efectos de la enfermedad en comparación con los no inmunizados es lo que se
denomina eficacia (5).
La vacuna de AstraZeneca tiene una eficacia reportada del 81,3% (60,3 – 91,2) en un esquema
a dos dosis con intervalo de tiempo de 12 semanas entre dosis (8,9). Pfizer BioNTech presenta
una eficacia de 94,6% (89,9-97,3) (10) en un esquema de dos dosis con diferencia entre
aplicación de 21 días; estudio de fase II y III indicaron que el intervalo entre dosis no podía ser
mayor a 28 días, por lo que fue el esquema acogido por los gobiernos para la implementación
de la vacuna (53-66) (10). No obstante, de acuerdo con nuevas investigaciones, puede ser más
eficaz con intervalos mayores (hasta 12 semanas) (11).
10
Coronavac, generada por Sinovac, tiene una eficacia de 62,3% (13,91-83,51) en un esquema de
21 días entre dosis (12). La vacuna de Janssen es unidosis, con una eficacia de 66,1% (13).
Moderna tiene una eficacia de 94,1% (89,3-96,8) con esquema de 28 días entre dosis (14-17).
Como se indicó previamente, en Colombia se han aplicado vacunas de Pfizer BioNTech, Sinovac
y AstraZeneca en adultos mayores como parte del Plan Nacional de Vacunación, no obstante, a
la fecha se desconoce si la estrategia de vacunación ha sido efectiva para prevenir la incidencia
de casos sintomáticos de COVID-19 en personas a partir de los 60 años. En este sentido, la
ejecución de este estudio permitirá proveer de información oportuna y pertinente, tanto a los
tomadores de decisión como a la ciudadanía en general, como una aproximación a la evaluación
de la estrategia de vacunación y el control de la epidemia en el país.
11
4. MARCO TEÓRICO
El desarrollo de una vacuna requiere estudios de fase preanalítica, donde son dilucidados los
mecanismos que quieren ser intervenidos con la tecnología a aplicar y los blancos a donde son
dirigidos. Una vez superados los anteriores, se continúa un proceso de evaluación de tres fases
clínicas, en la primera toma un grupo pequeño de estudio, considerados sanos para ver a
grandes rasgos los efectos de la vacuna sobre la salud de un individuo. En la segunda fase se
toma un tamaño de muestra de alrededor de 100 participantes donde ya las evaluaciones sobre
los efectos terapéuticos de las vacunas toman categorías por grupos de edad, sexo,
comorbilidades.
La tercera fase ocupa una cantidad de individuos mayor a 1.000 cada vez aproximándose más
a los hallazgos a encontrar en la población general, por lo tanto, los diseños experimentales
abordan ensayos más elaborados como estudios de superioridad, de no inferioridad, para el
caso la evaluación se hace frente al efecto placebo (18). Esto para garantizar la seguridad de la
vacuna, su eficacia, el tipo de población al que presenta mejor rendimiento y el número de dosis
requeridas para alcanzar la inmunización (19).
La fase IV corresponde a un estudio donde se comercializa, pero aún con supervisión de los
efectos sobre la población, tal que termine de entenderse los efectos terapéuticos y adversos
que puede presentar la administración de la nueva tecnología (20). En el marco de la pandemia
actual, los protocolos estrictos que devengan cada una de las fases en el estudio de la
generación de una vacuna han sido atendidos para la generación de las vacunas propuestas,
siguiendo los lineamientos éticos y científicos, pero con evidencia menor a la necesaria para
alcanzar los permisos de continuidad con el estudio y más aún distribución en la población; por
lo tanto se aprueban de manera condicionada, es un apartado previamente previsto por la
OMS, en acuerdo con la FDA, EMA y Pharmaceuticals and Medical Device Agency en Japón,
donde se permite liberar medicamentos y vacunas en situaciones de emergencias, como en la
presente pandemia (21).
12
Lo anterior genera nuevos interrogantes en el contexto de la adquisición de la vacuna. ¿La
candidata a vacuna previene la transmisión de la enfermedad? ¿cuál es la mejor vacuna
considerando las opciones? ¿cuál de las vacunas actúa mejor sobre qué grupo poblacional?
Debido la rapidez con la que fueron liberados los estudios para la aprobación de las vacunas
que actualmente se encuentran disponibles, es razonable inferir que la población que hizo parte
de ese estudio difiera de otro tipo de poblaciones, o no sean representativos los resultados en
la población general.
Por lo tanto, no se puede estimar de primera medida los resultados sobre la efectividad y
seguridad de la implementación de una u otra vacuna hasta que se tengan medidas propias.
Entonces los países que adopten la vacunación de sus poblaciones con base en los resultados
interinos de seguridad y eficacia tienen la obligación de recolectar la información que permita
responder las preguntas que quedan sin responder.
Los estudios de efectividad persiguen evaluar el rendimiento de una vacuna frente a
condiciones del mundo real, más allá de las condiciones controladas en los estudios de eficacia.
La efectividad abarca un universo de variables donde se incluye resultados clínicos
característicos de una persona; comorbilidades, datos demográficos, eventos adversos
posteriores a la vacunación e incluye rendimiento en términos de costo-efectividad. Con lo
anterior se espera establecer un espectro completo del impacto de la vacunación en una
población determinada generando información para la toma de decisiones sobre su uso a largo
plazo (22).
En el marco de la emergencia sanitaria global, para finales de octubre del año 2020 la OMS
fijaba los objetivos y términos de la alianza mundial para la inmunización contra el SARS-CoV-2
denominada COVAX, la cual tiene como objetivo la equidad en la distribución de las vacunas de
acuerdo con las condiciones económicas y de densidad poblacional de los países, todo para que
en el año 2021 se supere la fase aguda de la pandemia (23). Esta alianza reconoce las vacunas
como un bien público que trabaja para la edificación del bienestar humano, por lo cual
13
estableció seis pilares por los cuales se regiría los procesos de ensayos clínicos, manufactura y
distribución de los biológicos, con el fin de asegurar transparencia en cada una de las fases de
desarrollo e implementación del mecanismo COVAX. Los pilares están regidos por: bienestar
humano, igualdad y respeto, equidad global, equidad nacional, reciprocidad y finalmente
legitimidad (24).
Una vez entregados los resultados de eficacia y seguridad derivados de los estudios clínicos de
fase II y III, la industria desarrolladora es sometida un proceso de evaluación regido por normas
de buena prácticas de manufactura, atendiendo detalles que sustenten las óptimas condiciones
de fabricación y transporte (25). Esta etapa evalúa el cumplimiento de los parámetros
mencionados para la implementación de la vacuna, como se observa en el diagrama a
continuación, asimismo, abre la puerta a los estudios de efectividad para maximizar la
protección de cada vacuna de manera particular en un usuario particular dependiendo del
número de dosis, los esquemas de vacunación, la necesidad de refuerzos, la seguridad a largo
plazo, la estimación de la inmunidad de rebaño (26).
Figura 1. Protocolo de seguimiento a vacunas contra COVID-19 aprobadas por OMS.
14
Tomado de Jerome H. Kim et al.
15
5. ESTADO DEL ARTE
En tiempo récord, la humanidad desarrolló vacunas eficaces y seguras contra el COVID-19, no
obstante, todavía no ha transcurrido el tiempo suficiente para la consolidación de información
que permita el análisis de efectividad y la duración de la inmunidad adquirida a través de la
vacunación en contextos no controlados. En este sentido, la evidencia sobre el comportamiento
de las vacunas en condiciones reales resulta todavía escasa.
En cuanto a la seguridad, durante marzo y abril de 2021 fueron publicados reportes de casos
que establecen una posible asociación entre la aplicación de las vacunas de AstraZeneca, Pfizer
y Janssen, y la generación de trombocitopenias y eventos trombóticos (26). A 30 de abril de
2021, la AHA (American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council) después
de evaluar 81 millones de pacientes americanos, concluyeron que el riesgo de trombosis venosa
cerebral es entre 8 y 10 veces mayor en pacientes infectados con COVID-19 en comparación
con quienes fueron vacunados (27), con lo cual dieron un parte de seguridad sobre el uso de las
tres vacunas a los países que habían suspendido la estrategia de vacunación.
Acerca de la efectividad, mientras la mayoría de los países empezando el año 2021 planeaban
las negociaciones para la obtención de vacunas, para el 25 de enero Israel había vacunado cerca
de un 30% de su población con al menos una dosis. Los resultados de su vacunación en personal
de salud permitieron establecer que la vacuna de Pfizer podía usarse como dosis única si el
paciente había tenido infección por SARS-CoV-2 con anterioridad, así como fortalecer la
evidencia sobre el uso de un esquema dos dosis con intervalo de 21 días para maximizar la
generación de títulos de anticuerpos en los usuarios (28). Esquema acogido por el gobierno
colombiano.
Otra cohorte de seguimiento a personal asistencial en salud en primera línea, llevado a cabo en
Estados Unidos con la vacuna de Pfizer reportó 0,04 pruebas de PCR positivos por 1.000 pruebas
llevadas a cabo en personas completamente inmunizadas (14 días después de la segunda dosis),
16
0,19 infecciones positivas por 1.000 pruebas realizadas en personas parcialmente inmunizadas
y 1,38 infecciones positivas de 1.000 pruebas realizadas en personas no inmunizadas (29).
5.1 Contexto Nacional
Colombia ha logrado el acceso a vacunas contra COVID-19 a través del mecanismo COVAX y a
partir de acuerdos directos con al menos dos empresas desarrolladoras: Pfizer, AstraZeneca y
Sinovac. El mecanismo COVAX ha anunciado convenios con varios fabricantes de vacunas, por
lo que es probable que a través de este mecanismo Colombia reciba otras vacunas desarrolladas
sobre diferentes plataformas. Esto impone un reto para el seguimiento a la vacunación, en
especial a la evaluación de la efectividad y seguridad, debido a que habrá varias vacunas en uso
simultáneamente.
El seguimiento adecuado de la vacunación requerirá de la correcta coordinación de por lo
menos tres componentes: la identificación y seguimiento de los Eventos Adversos Posteriores
a la Vacunación, las coberturas de vacunación y a la efectividad y seguridad en la vida real.
Aunque estos tres componentes están relacionados, es preciso que cada uno funcione por
separado.
El Plan Nacional de Vacunación contra el COVID-19 se redactó con el primer objetivo de reducir
la mortalidad específica y la incidencia de casos graves en Colombia (30). El siguiente escalón
de la pirámide busca la protección de la población que tiene alta exposición al virus y reducción
el contagio en la población general con el propósito de controlar la transmisión del virus,
llevándolo al mínimo (31).
Al 16 de mayo de 2021, han sido 3,1 millones los casos confirmados en el país, con 81 mil
fallecidos y 109 mil casos activos (32). Al 12 de mayo, el informe del Plan Nacional de
Vacunación cuenta con 6,8 millones de dosis administradas, de las cuales 2,4 millones
corresponden a segundas dosis y 78,3% a dosis aplicadas en adultos de 60 y más años (33).
17
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6. OBJETIVOS
6.1 Objetivo general
Evaluar la efectividad de las vacunas contra el COVID-19 aplicadas en adultos de 60 años y más
en Colombia, durante los primeros dos meses de ejecución del Plan Nacional de Vacunación
contra el COVID-19.
6.2 Objetivos específicos
- Caracterizar demográfica y socioeconómicamente la población, según grupo de estudio
- Estimar la incidencia de Covid19 en población expuesta a la vacunación y la no expuesta.
19
7. METODOLOGÍA
7.1 Tipo de estudio
Se llevará a cabo un estudio analítico observacional, de tipo casos y controles con control
negativo.
7.2 Población de estudio
La población de estudio está constituida por los adultos de 60 años y más residentes en
Colombia durante el año 2021.
7.3 Definición de caso
Se entenderá como casos a las personas que obtuvieron por primera vez un resultado positivo
en prueba diagnóstica, sea esta PCR o antígeno, a partir del 15 de marzo de 2021.
7.4 Definición de control
Figura 2. Esquema de trabajo, definición casos y controles
20
Personas que nunca han obtenido una prueba positiva para COVID-19, sea esta PCR o antígeno.
Los controles serán identificados del mismo municipio y para el mismo momento del tiempo
calendario en el que se detecte el caso. Durante la selección de controles se procurará que sean
personas dentro de un mismo rango de edad, sean del mismo sexo y vivan en la misma ciudad,
en comparación a personas con quienes obtienen resultado positivo para COVID-19. El detalle
de estratificación socio-económico sería ideal, pero es posible que no se cuente con todos esos
datos en detalle.
Debe tenerse en cuenta que un control podrá convertirse en caso en un momento del tiempo
diferente a cuando fue identificado como control para un caso específico. Es decir, una persona
podrá servir de control si no ha presentado pruebas positivas para COVID-19, pero si contrae la
infección, pasará a ser un caso para el cual se buscarán sus controles respectivos. Una vez una
persona sea identificada como caso, nunca más podrá ser considerada como control, debido a
la inmunidad natural posterior a la infección por SARS-CoV-2.
7.5 Exposición
La exposición se define como vacunación contra el COVID-19 con alguna de las vacunas
aplicadas en el marco del Plan Nacional de Vacunación contra el COVID-19. Tanto casos como
controles podrán tener una de las siguientes opciones en relación con la exposición al momento
en el que se detecta la prueba positiva en el caso:
- Esquema completo de vacunación: Persona que recibió dos dosis de la vacuna
correspondiente1.
- Esquema incompleto de vacunación: Persona sin antecedente de COVID-19 en los
nueve meses anteriores a la vacunación que recibió una dosis sola de las vacunas Pfizer,
1 A la fecha, todas las vacunas que se aplican en Colombia requieren dos dosis: Pfizer, AstraZeneca y Sinovac. Esto
podrá cambiar cuando inicie la vacunación con Janssen en el territorio nacional
21
AstraZeneca o Sinovac. (Esta definición puede variar en personas con antecedente de
COVID-19 en los nueve meses anteriores a la aplicación de vacuna con Pfizer, para
quienes el esquema completo se asumirá con una única dosis. Sin embargo para el
estudio sólo se considerará esquema completo dos dosis).
- No vacunado: Persona sin antecedentes de vacunación contra el COVID-19.
Es importante resaltar que la valoración de la exposición y la asignación de la categoría tendrá
en cuenta el tiempo biológicamente significativo para que la vacuna tenga algún efecto en la
prevención del desenlace, esto es, solo si ha transcurrido 15 días o más de la aplicación de la
vacuna al momento en el que se presenta el caso.
Tabla 2. Esquema de vacunación por vacuna
EMPRESA DESARROLLADORA
TIPO DE VACUNA PLATAFORMA DOSIS POR ESQUEMA
TIEMPO DE DOSIS
días
Pfizer mRNA BNT162b2 2 0 -21
AstraZeneca Vector viral no
replicante AZD1222(ChAdOx1
nCoV-19) 2 0 - 84
Moderna mRNA mRNA-1273 2 0 - 28
Sinovac Virus inactivado Inactivated SARS-CoV-2
vaccine 2 0 - 21
Janssen Vector viral no
replicante Vector Ad26 1 NA
Elaboración propia
22
7.6 Fuentes de información
Se usará la colección de datos de pruebas de PCR y antígenos para SARS-CoV-2, extrayendo la
información de casos positivos y resultados negativos, en lo que se denomina seguimiento
pasivo. Se hará a través del cruce de información de diferentes fuentes. A la fecha son cinco las
principales para realizar el seguimiento:
PAIWEB 2.0 que registra de manera nominal la vacunación. Este sistema permite la captura de
los datos de identificación de la persona, el tipo de vacuna aplicada, el lote, lugar, fecha y
responsable de la vacunación.
SIVIGILA registra los casos sospechosos o confirmados de COVID-19. En la ficha epidemiológica
se registran los datos necesarios para el análisis, tales como los datos de identificación, fechas
de inicio de síntomas o lugar de residencia.
SISMUESTRAS es el sistema de información donde se registran los resultados de las pruebas
para el diagnóstico de COVID-19. Contiene los datos de identificación de la persona a quien se
le realiza la prueba.
Tabla 3. Descripción fuente de información
Fuente Descripción de la fuente Información
SIVIGILA: Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública
Provee en forma sistemática y oportuna información sobre la dinámica de los eventos que afecten o puedan afectar la salud de la población colombiana
Ficha de notificación (Cod INS 346, 345, 348) que incluye:
- Datos de identificación - Datos geográficos y
temporales del caso - Fecha inicio de síntomas - Clasificación inicial del
caso - Ámbito de atención - Estado final del caso
23
Fuente Descripción de la fuente Información
SisMuestras: Registro nacional de pacientes y resultados
Registro nacional, incluye resultados de pruebas serológicas, de antígeno y PCR para COVID-19.
Permite obtener los datos de: - Tipo de muestra
recolectada - Método de análisis - Resultado de la prueba - Institución de
procedencia - Fecha de toma de
muestra
Registros de PAI Web y PISIS
PISIS es una plataforma que permite exportar datos de priorización de vacunación. PAIWEB es el sistema de información mediante el cual se realiza el registro nominal de la aplicación de las vacunas de los habitantes del territorio nacional.
Se obtendrán los datos: - Priorización PNV - Fecha de vacunación - Vacuna aplicada - Lote del biológico - Institución vacunadora
7.7 Criterios de inclusión
Para los casos:
- Tener 60 años o más
- Residir en Colombia
- Presentar una prueba positiva para COVID-19 (PCR o antígeno) a partir del 15 de marzo
de 2021
Para los controles:
- Tener 60 años o más
- Residir en el mismo municipio que el caso detectado
- Tener prueba negativa para COVID-19 (PCR o antígeno) al momento del tiempo
(calendario) que se detectó la prueba positiva para el caso.
24
7.8 Criterios de exclusión
- Tanto en los casos como en los controles, se excluirán quienes hayan presentado al
menos una prueba positiva para COVID-19 (PCR o antígeno) desde marzo de 2020 hasta
el 14 de marzo de 2021.
7.9 Periodo de estudio
Se presenta en este protocolo una primera aproximación a la medición de la efectividad de la
vacunación contra el COVID-19 en adultos mayores de Colombia a quienes se les ha aplicado
biológicos de los laboratorios Pfizer-BioTech, AstraZeneca y Sinovac. Este análisis utilizará
información generada después de los 14 días del primer día de inmunización del primer adulto
mayor en el contexto del Plan Nacional de Vacunación hasta los tres primeros meses de su
ejecución (en tiempo calendario), este lapso comprende el periodo entre el 15 de marzo y el 15
de junio de 2021.
7.10 Variables de análisis
Se incluirán características demográficas, socioeconómicas y clínicas, así:
Características demográficas: edad, sexo, ciudad de residencia
Características socioeconómicas: tipo de afiliación al Sistema General de Seguridad Social en
Salud
Características clínicas: grupo de estudio (caso - control), fecha de toma de la muestra (positiva
y negativa para casos y controles, respectivamente), presencia de la exposición, nombre de la
vacuna recibida en primera dosis, fecha de aplicación de la primera dosis, nombre de la vacuna
recibida en segunda dosis, fecha de aplicación de la segunda dosis, número de dosis de la
vacuna contra el COVID-19 recibidas, fecha de notificación para los casos y, tiempo transcurrido
entre la aplicación de la primera dosis de la vacuna y el inicio de los síntomas del caso, tiempo
25
transcurrido entre la aplicación de la segunda dosis de la vacuna y el inicio de lo síntomas del
caso, estado al 15 de junio de 2021.
Tabla 4. Operacionalización de las variables
Nombre de la variable Tipo de variable Definición operativa Escala de medición
Identificación Cualitativa ID anonimizado --
Sexo Cualitativa Hombre Mujer Indeterminado
Nominal
Fecha de nacimiento Cualitativa DD/MM/AAAA Ordinal
Edad Cuantitativa Años De razón, continua
Nacionalidad Colombiana Cualitativa Si No
Nominal, dicotómica
Ciudad residencia Cualitativa Ciudad de residencia de la persona (Municipio de ocurrencia/procedencia)
Nominal, policotómica
Ocupación Cualitativa Ocupación registrada en ficha 346
Nominal, policotómica
Antecedentes patológicos Cualitativa Otras enfermedades que se reporten de la persona
Nominal, policotómica
Sintomático Cualitativa Si No
Nominal, policotómica
Fecha de inicio síntomas Cualitativa DD/MM/AAAA Ordinal
Síntomas Cualitativa
Tos Fiebre Odinofagia Dificultad respiratoria Fatiga o adinamia Rinorrea Conjuntivitis Cefalea Diarrea Perdida del olfato/gusto
Nominal policotomica
Fecha de resultado PCR/antígeno
Cualitativa DD/MM/AAAA Ordinal
Resultado PCR/Antigeno Cualitativa Positivo Negativo
Nominal dicotómica
Hospitalizado Cualitativa Si No
Nominal dicotómica
Estado final Cualitativa Recuperado Fallecido
Nominal dicotómica
26
Nombre de la variable Tipo de variable Definición operativa Escala de medición
Vacunado Cualitativa Si No
Nominal dicotómica
Esquema completo Cualitativa Si No
Nominal dicotómica
Fecha de vacunación Cualitativa DD/MM/AAAA Ordinal
Vacuna aplicada Cualitativa
AstraZeneca Pfizer-BioNTech Sinovac Janssen
Nominal policotomica
Fecha de 1 dosis Cualitativa DD/MM/AAAA Ordinal
Lote de 1 dosis Cualitativa Numero de Lote de la vacuna aplicada
Ordinal
Centro de vacunación 1 dosis Cualitativa Nombre del centro de vacunación
Nominal
Fecha de 2 dosis Cualitativa DD/MM/AAAA Ordinal
Lote de 2 dosis Cualitativa Numero de Lote de la vacuna aplicada
Ordinal
Centro de vacunación 2 dosis Cualitativa Nombre del centro de vacunación
Nominal
Evento adverso Grave Cualitativa
Trastorno de la coagulación Reacción anafiláctica Trastornos neurológicos Reacción cutáneas
Nominal policotomica
7.11 Tamaño de muestra y selección de la población
Se trabajará con el universo de datos disponibles que cumplan con los criterios de inclusión,
previendo cumplir con el mínimo necesario. El tamaño de muestra mínimo se estima teniendo
en cuenta la guía propuesta por OMS para realizar la “Medición de la efectividad de las vacunas
contra el COVID-19” (34).
En esta guía para el modelo de estudios de casos y controles la estimación del tamaño de
muestra mínimo se calcula como sigue:
N1 = (z/d)2 [1/A(1–A)+1/CP2(1–P2)]
27
Donde C es la relación de control a caso (por ejemplo, C = 2 denota 2 controles para cada caso);
P2 denota la prevalencia de la exposición a la vacuna en el grupo de control (es decir, cobertura
de la vacuna en la población en estudio); A = P2 (1- VE) / [1-P2 (VE)] donde VE denota la eficacia
prevista de la vacuna; z denota el punto porcentual (1-α) de la distribución normal
estandarizada (normalmente esto se basa en un α = 0.05 y, por lo tanto, z = 1.96); y d es
determinado resolviendo la ecuación donde denota el ancho de CI, es decir, la diferencia entre
los límites superior e inferior. La cantidad de controles necesarios son luego calcule como C *
N1.
Para la consecución asumiendo del mejor cálculo, se usaron estimaciones de coberturas del
60%, con una precisión ± 10%, en un modelo de 1 caso a 3 controles, con una tasa de error tipo
1 de 0,05. De la tabla proporcionada en la guía teniendo en cuenta lo anterior se obtiene una
población de 4000 personas donde al menos 1000 de ellos se trate de casos, bajo la hipótesis
de que las vacunas trabajan a una eficacia superior al 60%. La estimación se hace desde 60%
debido que la vacuna CoronaVac reporta la eficacia menor entre las vacunas, alrededor de ese
dato alcanzando el 62,32% IC95%(13,19-83.51) (35).
Por lo anterior si, el universo de datos resulta mayor a 4000 personas, donde 1000 sujetos de
estudio de esta colección de datos son casos, entonces el proyecto cumple con los mínimos
aceptados para realizar los análisis propuestos.
7.12 Control de sesgos
Debido la priorización de grupos poblacionales en el marco de una estrategia en el PAI y el tipo
de metodología de estudio, se tiene presenta la posibilidad de ocurrencia de sesgo de selección,
edad y notificación del tiempo de la prueba. Lo anterior debido que estrictamente no se cumple en
el mundo real, siendo notables los desfases en la notificación por ejemplo para el último
parámetro. Esto produce una desviación sistemática de la efectividad de las vacunas acerca del
efecto protector sobre una población específica.
28
El carácter retrospectivo del estudio en el ejercicio del análisis exploratorio de la información
consignada podría permitir evaluar la calidad de la información consignada, en donde el sesgo
a presentarse puede deberse a la perdida de información por datos incompletos o desfasados
respecto la realidad del tiempo de ocurrencia. Otros sesgos a ocurrir pueden deberse a la
cobertura de la vacuna en el grupo objetivo, cuando es demasiado baja (<10%) ni demasiado
alto (> 90%), ya que las personas que se vacunan primero o no se vacunan cuando la cobertura
es alta, tienden a tener diferentes niveles de riesgo de exposición y / o enfermedad. También
es necesario tener presente entre los sesgos de clasificación la posibilidad de resultados Falsos
+ o falsos -, para ello hay que anotar cual es la sensibilidad y especificad de las pruebas PCR y/o
antígeno.
7.13 Análisis estadístico
Una vez realizada la limpieza de las bases de datos, se calcularán frecuencias absolutas y relativas en
conjunto con porcentajes para las variables cualitativas, mientras que para las medidas de tendencia
central se usará el promedio y la mediana mientras que para las medidas de dispersión se usará la
desviación estándar y rango intercuartílico para variables cuantitativas, esto condicionado a la
normalidad de las variables. Para ambos tipos de variables se realizarán algunos gráficos descriptivos
(gráficos de barras o diagramas de cajas y bigotes) con el fin de representar la información de manera
gráfica en caso necesario.
Se realizará un análisis estratificado por el tipo de vacuna aplicada, el grupo etario de los participantes,
la pertenencia a grupos de riesgo como lo son los grupos con determinadas comorbilidades como
diabetes, obesidad, cáncer y enfermedad respiratoria, con fines de evaluar la efectividad de la vacuna
en estos grupos.
Adicionalmente, con fines de evaluar la efectividad del proceso de vacunación se realizará un análisis
tanto bivariado y multivariado haciendo uso de modelos lineales generalizados con fines de estudiar
29
factores asociados a los desenlaces descritos anteriormente, utilizando la metodología de Propensity
Score con fines de controlar los factores de confusión, pudiéndose ajustar un modelo con la capacidad
de reducir la confusión existente. La inclusión de las variables responderá primero a la plausibilidad
biológica existente entre los desenlaces de interés y las variables recolectadas en el estudio, relaciones
evidenciadas por la literatura y relaciones que se hayan dado a nivel estadístico con un valor p en las
pruebas de asociaciones menor a 0,05. Con este grupo de variables se procederá a la estimación tanto
de los modelos crudos como de los modelos completos y ajustados, seleccionando aquellos que
presenten mejores criterios de información y sean plausibles desde el punto de vista biológico. Para
cada uno de los modelos se evaluarán los supuestos subyacentes y se evaluará la bondad de ajuste de
estos.
Finalmente, para estimar la efectividad de la vacuna, mediante métodos de regresión logística
condicionada se calculará los OR usando como variable de éxito resultar con una prueba positiva de
COVID-19 dado que se vacunó. Los valores de OR resultantes se restaran de la unidad (1-OR) y se llevará
a porcentaje el resultado tal que el valor obtenido sea el porcentaje de efectividad de la vacuna, en ese
grupo de edad, en esa población incluida.
7.14 Consideraciones éticas
Los investigadores del presente estudio se comprometen a respetar y cumplir los cuatro principios de la
bioética (autonomía, no maleficencia, beneficencia y justicia). Soportando lo anterior como sigue:
1. Resolución 8430 de 1993, en la sección de Disposiciones Generales, Artículo 4. Se expone
objetivamente el cómo las acciones en investigación en salud deben contribuir, presentando seis pautas
citadas y argumentadas a continuación:
1.1. Conocimiento de procesos biológicos y psicológicos. La propuesta “Protocolo de estudio de
seguimiento de la efectividad de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en Colombia”. Tiene la capacidad de
generar conocimientos novedosos en el dominio de la biología de la enfermedad. Pretende generar
30
conocimiento acerca de la efectividad y seguridad de las vacunas usadas en la población colombiana,
definiendo un perfil de seguridad para cada una de ellas, así como la efectividad frente a la enfermedad
COVID-19. Además, se pretende caracterizar regionalmente el rendimiento de una vacuna en
comparación con su homóloga, así como respecto de la población local, esto con el interés de generar
mediciones que puedan estimar el mayor impacto a lograr con uno de los biológicos en una población
específica, esto con el fin de fortalecer el programa de inmunización.
De esta investigación además se podrían proponer investigaciones futuras acerca de la efectividad de
las vacunas frente a variantes genéticas derivadas del SARS-CoV-2, así como de los efectos adversos a
presentarse de acuerdo con características propias de las personas residentes en determinada región.
Acerca de los aspectos psicológicos, esta investigación no tiene el alcance de medir variables que puedan
emitir un juicio en este tópico.
1.2. Conocimiento en vínculos entre causa de la enfermedad, práctica médica y estructura social. Las
vacunas contra el SARS-CoV-2 exponen la generación de eventos adversos asociados a la vacunación.
Los anteriores pueden manifestarse desde dolor local y enrojecimiento de autorresolución en el lugar
de la punción hasta cuadros severos de anafilaxia y eventos trombóticos. Con el presente estudio de
manera retrospectiva se espera identificar el riesgo atribuible en las condiciones de base de los pacientes
que presentaron reacciones adversas.
1.3. Prevención y control de los problemas en salud. Caracterizando el perfil de seguridad de las vacunas
en la población durante las etapas tempranas de su inoculación, se podrá realizar proyecciones acerca
de quién puede ser un candidato idóneo para cual vacuna, cuál es el mejor esquema de vacunación, y
cuál vacuna ha demostrado mejor desempeño. Talque a mediano plazo pueda fortalecerse el programa
de inmunización, esperando mejores resultados, con los ajustes resultantes de los análisis de esta
investigación.
1.3.1. Conocimiento y evaluación de efectos nocivos del ambiente en salud: El estudio no sólo busca
establecer el rendimiento de la vacuna mediante la disminución del riesgo de complicaciones en la salud
de los pacientes expuestos al virus, sino también permitirá establecer el perfil de seguridad de las
vacunas. Lo que será evaluado teniendo en cuenta el universo de reacciones favorables y adversas
producidas por la vacuna en un individuo.
31
1.3.2 Estudio de técnicas y metodologías a emplear en servicios de salud. Las características del diseño
de estudio lo hacen en temporalidad un análisis retrospectivo, por lo que la obtención de la información
será después del empleo en la información embebida en las bases de datos.
1.3.3 Producción de insumos para la salud. La creación de evidencia a partir de análisis de efectividad
dando lugar a conclusiones que permitan tomar la mejor decisión para el uso de una vacuna
determinada en una población específica.
1.4. En el Capítulo 1. De la Resolución 8430 de 1993. Los artículos 5 y 8, exponen que toda investigación
debe velar por salvaguardar la dignidad, el bienestar y la privacidad de los individuos y sean identificados
sólo cuando los resultados lo requieran. La investigación que se propone tomará los registros de bases
de datos; será restringido el acceso de profesionales quienes puedan identificar los nombres de las
personas de quienes son colectados los datos, se firmarán acuerdos de confidencialidad para
salvaguardar la identidad de quienes son sujetos de estudio por la consigna de su información personal
una vez tratados como pacientes del evento 346 virus nuevo, correspondiente a la sospecha de infección
por COVID-19. Se trabajará sólo con la información de las bases de datos de trabajo, sin consultar a un
ningún paciente en su teléfono personal o dirección por el proceso de infección y/o enfermedad COVID-
19. Por lo anterior quedan cobijados las demandas respecto del bienestar, privacidad y dignidad de los
participantes.
1.5. Clasificación del riesgo. Citando textualmente el artículo 11, de la Resolución 8430 de 1993: Para
efectos de este reglamento las investigaciones se clasifican en las siguientes categorías:
Investigación sin riesgo
Investigación con riesgo mínimo
Investigaciones con riesgo mayor que el mínimo
Al tratarse de un estudio de análisis de base de datos, retrospectivo, este se considera una:
a. “Investigación sin riesgo: son los estudios que emplean técnicas y métodos de investigación
documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación
intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que
32
participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas,
cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta”.
Que como bien lo dice, porque la propuesta aborda la investigación documental retrospectiva con las
bases de datos de los pacientes, donde no habrá modificaciones de ningún tipo a variables en ningún
ámbito que afecten a los pacientes que serán sujetos de la investigación; acerca del alcance que tenga
los resultados de la misma, no están contempladas en las especificaciones acerca de los riesgos que cita
el artículo 11.
1.6. Sin consentimiento informado.
Esta investigación coleccionará información de bases de datos de pacientes, su carácter retrospectivo
no permite la modificación de ningún tipo a las variables en cualquier ámbito del paciente, tampoco es
de interés conocer la identidad del paciente ni relacionarlo en su persona directamente con la
investigación. Y acerca de la manipulación de los datos, ellos al tratarse de un contexto de emergencia
sanitaria, todos los pacientes y personas vacunadas están expuesta a que sus datos puedan ser utilizados
en este tipo de ejercicios en investigación.
1.7. Grupos especiales.
Se trata de una investigación sobre datos que se han coleccionado por un período de tiempo previo, es
decir el carácter retrospectivo del estudio no pretende involucrar a los participantes en la investigación
con los individuos a quienes se les seleccionó como sujetos de estudio, en la investigación se especifica
que se trabajará en datos de población adulta. La información disponible de acuerdo al plan de vacuna
corresponde al grupo de personas quienes son parte del cuerpo de personal asistencial en diferentes
servicios de atención en salud del país, así como se tiene el grupo de personas de adultos mayores
correspondiendo al grupo etario de mayores de 60 años.
1.8. No se manifiestan conflictos de interés entre los investigadores.
33
8. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
34
9. PRESUPUESTO
35
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