Efecto de la pentoxifilina en el patrón de excreción urinaria de ...

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON FACULTAD DE MEDICINA

EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE

EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES

CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y

MICROPROTEINURIA

Por

Martha Rodríguez Morán.

Como requisito parcial para optar al grado de

DOCTOR EN MEDICINA

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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON FACULTAD DE MEDICINA

EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE

EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES

CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y

MICROPROTEI NURIA

Por

Martha Rodríguez Morán.

Como requisito parcial para optar al g r ado óq

DOCTOR EN MEDICINA

20U4

FONDO DOCTOREO

DIRECTOR DE TESIS

Dr. Med. José Gerardo González González

MIEMBROS DE LA COMISIÓN DE TESIS DOCTORAL.

Dr. Med. María Victoria Bermúdez Barba.

Dr. Med. Carlos Eduardo Medina de la Garza.

Dr. Med. Héctor Eloy Tamez Pérez.

Dr. Med. Francisco Javier Martínez Martínez.

SUSTENTANTE

M. en C. Martha Rodríguez Moran

EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE EXCRECJÓN

URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES CON DIABETES

MELUTUS TIPO 2 Y MICROPROTEINURJA.

Aprobación de tesis:

González Gútizález tesis

Dr. Mpd, fyaria Victoria Bermúdez Barba Comisión de tesis

Dr. Med. Carlos Btìuardo Médina de la Garza Comisión de tes s

Dr. Med. Ffifctdç Eloy Tarnez Pérez Comisión de tesis

Dr. Med. Francisco Javier Martínez Martinez Comisión de tesis

Subdirector de investigación y Estudios de Posgrado

A G R A D E C I M I E N T O S

Quiero hacer patente mi más amplio y sincero agradecimiento al Dr. Gerardo

González González, por su valiosa ayuda y entera disposic ión en la asesoría

úe esta tesis. As i como a 'os integrantes del comité de tesis: Ora. María Victoria

Bermúdez Barba ; Dr. Carlos Eduardo Medina de la Garza, Dr. Héctcr Eloy

T a m e z Pc rez y Dr. Francisco Javier Martínez Mart ínez por sus valiosas

sugerencias e interés en la revisicn del presente trabajo.

TABLA DE CONTENIDO

C a p i t j o Pagina

Resumen 1

1.- Introducción 5

1.2 J js t i f icación 13

2 - Objetivos 14

2.1 Objet ivo qeneral 14

2.2 Objetivos específicos 15

3.-

4.-

5.-

6.-

3.2 Hipótesis de trabajo.

3.3 Hipótesis ru la .

3.¿ Hipótesis alterna.

Sujetos material y métodos.

4.1.1 Diseño.

4.1.2 Grupos en estudio.

4.1.3 Universo de estudie.

4.1.4 Universo muestral.

4.1,5.Tarnano de la muest ia.

4.1.6 Criterios de inclusión, exclusión y el iminación..

4.2 Variables.

4.4 Análisis estadístico.

4.6-Kecursos humanos.

3.1 Problema 16

16

16

16

17

17

17

17

17

18

19

20

4.3 Procedimientos , 26

28

4.5Consideraciones éticas I 29

29

4.7 Recursos mater iales i 29

4.8 Recursos f inancieros 30

Resul tados. 31

Discusión

Conclusiones.

35

41

Bibliografía. 41

Anexos

Anexo 1 (Hcja de consent imiento in formado)

Anexo 2 (Hoja de historia d in i ca )

Anexo 3 (Hoja de registro mensual )

Resumen autobiográf ico

LISTA DE TABLAS Y FIGURAS

Tabla •

D ag ina

1.- Caracter ist icas antropométr icas en condiciones básales 61

2.- Resultados de laooratorio en condiciones básales 62

I Resultados de laboratorio después de 4 meses da

tratamiento 63

4.- Var iación mensual de valores de proteinuria 64

5 -

Figuras

Resultados de laboratorio de pruebas de f j n c i ó n renal 65 5 -

Figuras

1.- Diacrama de fiujo G6 1.- G6

2.-

3.-

Var iación de los valores de proteinuria 67 2.-

3.-Análisis electroforético de muostras de orina en condic iones

basales de pacientes con placebo. Ge teñido con plata 68

4 -Anál is is electroforético de muestras de orina en condic iones

basales de pacientes con Pentoxifihna. Gel teñido con plata... 69

5 -

Anál is is electroforético de muestras de orina en un paciente

con Pentoxi f i lna, en condiciones basales, pr imero, segundo,

tercero y cuarto mes de tratamiento. Cel teñido con azul

bril lante de Ccomass ie 70

6 -

7 .

Análisis electrofo'ét icc de muestras de or ina de un paciento

con Fentoxif i i jna, en condiciones basales, al primer, segundo

tercer v cuarto mes de tratamiento. Gel teñido con plata 71

6 -

7 .

Anál isis electroforético de muestras de or ina de un paciente

con Pentoxif i l ina, en conoiciones basales, al primer, s e g j n d o

tercer y cuarto mes de tratamiento Gel teñido con plata 72

6."

Anál is is olcct 'oforót ico de muestras de orina de un paciento

con Pentoxif ihna, en condiciones basales, al primer, segundo

tercer v cuarto mes de tratamiento. Gel teñido con plata 73

9.-

Anál is is elect 'oforét ico de muestras de orina de un paciente

t o n Placebo, en condiciones basales, al pnmer, segundo I

tercer y cuarto mes de tratamiento. Gel teñido con plata 74

Anál isis electroforético de muestras de orina de un paciente"]

10.- I ccn Placebo, en condiciones basales, al pr imer, segundo

| t e x e r y cuarto mss de tratamiento. Gel teñido ccn plata i 75

N O M E N C L A T U R A

IRC Insuficiencia Renal Crónica

HAS

AMPc ~

Hipertensión Arterial Sistemica

Adenosin mono Fosfato Cicl ico

IMSS Instituto Mexicano del Seguro Social

SDS Dodeci,sulfato de Sodio

PAGE Electroforesis en Gel de Poliacri larn,da i

ECA Enzima Convert idora de Angiotensina

IMC Indice de Masa Corparal

<Dal Kilodaltones

m A Mil iamperios

n Numero

3 V a b ' d e p

Vs. Versus 1

DF Desviación Estándar

Tiiri. M'nuto

LISTA DE S I M B O L O S

^g 1 min. Microgramos por minuto

t microlitros

M9 Microgramos

mg mil igramos

ng nanogramos

Kg ki logramos

m Metros

h Horas

H0 Hipótesis nula

Ha Hipótesis alterna

< Mencr o igual que

> Mayor o igual que

- Igual

< Menor que

> Mayor que

a Alfa

P Beta

+ ÍTleS

/ entre

- menos

Dividir

Por

± Mas menos

% | Porcentaje

R E S U M E N

Martha Rodrígusz Moran

Universidad Autónoma de Nuevo León

Facultad de Medicina

Titulo del Estudio: EFECTO DE LA PENTOXIFILINA EN EL PATRÓN DE

EXCRECIÓN URINARIA DE PROTEÍNAS EN PACIENTES CON DIABETES

MELLITUS TIPO 2 Y MICROPROTEINURIA.

Numero de páginas: 87 Candidato para el grado de Doctor

en Medicina

Área de Estudio: Ciencias de la Salud, Endocrinologia.

Introducción: La epidemiología e historia natural de la nefropat ia d.abética ha

sido objeto de estudio en los pacientes con diabetes mell itus t ipo 1 y t ipo 2, se

ha podido establecer que al momento del diagnost ico, por lo menos b% de ellos

t ienen albuminuria persistente y que de 7-15 años de evolución de la diabetes

25-83% desarrol larán albuminuria, 75% de los cuales, después de 10 años,

tendrán Insuficiencia Renal Crónica, la a lbuminuna es un fuerte predictor del

desarrol lo de nefropatia e indica eie manera temprana el r iesgo de nefropatia lo

cual nos permite la posibil idad de un diagnóst ico temprano y la elaboración de

programas do prevención primaria y secundaria que retarden la aparición do

IRC.

Fstucios prevics muestran que la pentaxif i l ina administrada par vía oral es un

factor que disminuye la albuminuria en el paciente con diaoetes tipo 2.

Objetivos: Determinar cual es el patrón de excreción urinaria de proteínas en

pacientes con diaoetes mellitus tipo 2 y mlcrooroteinuna. Determinar Si la

pentoxif i l ina e e r c e cambios en el patrón de excreción urinaria de proteínas en

pacientes con diabetes mell itus t ipo 2 y m.croproteinuria.

Diseño'. Ensayo clinino aleatorio dcble ciego.

Part icipantes: Cuarenta enfermos con diabetes tipo 2 y m icopro te inu r ia quienes

do manera aleatoria fueron asignados a uno de dos grupos que a cont inuación

se descr iben;

Intervención: Grupo A: Pacientes que recibieron una dosis oral de 400 me de

pentoxif i l ina cada 0 horas durante 4 meses.

Grupo B: Pacientes que recibieron placebo inerte en forma oral cada 8 horas

durante 4 meses.

Determinación: Patrón de excreción urinaria de proteínas, microproteinuria y

examen general do orina; niveles séricos de urea, creatinina, glucemia,

hemoglobina glucosi lada colesterol, triglicéridus, TGO, TGP, íosfalasa aicalina

y DHL, electrocardiograma, edad, t iempo de evolución de la diabetes,

hipertensión arterial, obesidad, tabaquismo y habito de ejercicio.

Resultados: Se realizó el escrutin.o en 749 sujetos con diabetes tipo 2, entre

estos, 60 reunieron los criterios de inclusión y fueron invitados a part icipar en la

fase de t ratamiento intensivo basado en ejercicio, dieta y modif icación de su

esquema farmacológico, después de 6 meses se lograron cifras de glucemia

Sí 80 my/dL en 45 pacientes (75 %) f inalmente acepta iun participar en el

estudio 40 (88.8%). t n este grupo se realizó un sorteo aleatorio para su

inc.usión en a lguno de los dos grupos.

Se registro una pérdida (5%) en el grupo con placebo (B) ya q:Jñ el paciente

cambió su lugar de residencia.

No se registraron efectos adversos serios en ninguno de los grupos. En el yrupu

con pertoxi f i l ina se regst ró cefalea leve que no requirió mane jo específ ico y

cedió espontáneamente en 4 pacientes (20 %). En el grupo p lacebo no hubo

manifestaciones cl ínicas securder ias.

No hubo di ferencias estadíst icamente signif icativas en las condicíoncs básales

de ambos grupos en las variables antropométr icas y en las determinaciunes

de laboratorio.

Al final de las 16 semanas de seguimiento los niveles de oroteinas en orina, en

las personas que recibieron pentoxifi l ina, d isminuyeron de 69.8 ± 40.6 ,ug /

minuto a 20 + 23 5 ng / minuto mientras nue en el grupo placebo no se

registraron cambios signif icativos respecto a las condic iones básales, variando

los valores de 67.7 ± 41.0 ng / minuto a 65.2 ± 38.1 ug / minuto.

Se observo una disminuc.ór en los valores c reat imra de grupo con pentoxif i l ina

variando de 1.0 ± 0.2 a 0.82 ± 0.2 mg/dL (p 0.03) en tanto que el grupo con

placebo los valores var iaron de 0.82 ± 0.2 a 0.9 ± 0.2 mg/dL (p 0.29), lo que

podría reflejar que en las personas bajo tratamiento con pentoxif i l ina hubo una

mejoría en la func'ón renal.

Análisis aíectroforático de proteínas urinarias. El per f i l e l ec t r o f o ré t i co e x h i b i d o

por las proteínas de tos padenles cor diabetes y microproteinuria fue mixto

(gtomenjlar - tubular), apreaánüoso bandas do proteínas correspondientes a

los siguientes pesos moleculares: 150,132, 77, 66, 54, 41, 36, 27, 20, 14.3 y 12

KDal.

Conc lus iones :

La pentoxiflllna redujo la proteinuria y ios valores séricos de creatinina en los

parientes con diabetes tipo 2 y microprcrteinurla, esta disminución fue

independiente de los niveles séricos de glucosa y de las cifras de presión

arterial.

El perfil electrolor¿tico ds la microproteinuria en pacientes con DM tipo '¿ fue

mixto (glomerular y tubular). La pentoxifilina modificó el patrón de excreción

urnaria de proteínas, disminuyendo de forma muy notoria las proteínas ds

bajo peso molecular (perfil tubula r).

CAPITULO 1

INTRODUCCION

La proporción de casos nuevos de enfermedad renal terminal atr ibuidos a

nefropatía diabética se han incrementado del 10% en 1972 al 35% en 1990 (1-

3) lo que ha elevado signif icativamente la cobertura de los programas y cestos

relacionados a su atención (2,4). E r nuestro pa is no existen estadíst icas

fehacientes sobre los costos de atención de os pacientes con enfermedad renal

pero es un hecho el incremento significativo de pacientes con Insuficiencia

Renal Crónica (IRC) en los programas de diálisis. (5)

Por las impl icaciones clínicas y de Salud Publica, la epidemiología e historia

natural de la nefropatía diabética ha sido objeto de estudio tanto en los

pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 1 (1.7,6) como en los pacientes con

D M tipo 2 (1-4,7-11). Así, se ha pedido establecer que en los pac entes con DM

tipo 1 la presencia de a lbuminura constituye un factor predict ivo para el

desarrol.o de nefropat ia y falla renal terminal (1,3,4,6-12). So est ima que al

momento del diagnóstico, por lo menos 5% de los pacientes t iene albuminuria

persistente (1,8) y después de 7-1 b años de evolución de la D M 25-83% de los

pacientes desarrol larán álbum.nuna, 75% de los cuales, después de 10 años,

tendrán IRC (1). Una elevación dsc re ta en la albuminur ia (8) es un '16116

predictor del desarrol lo de nefrepatia, acuñándose los términos de

m íc roa lbuminur ia y re f ropat te incipiente (B 10), que al indicar de manera

temprana el riesgo de nefropatia abren la posioi l idad de un diagnòst ico

temprano y la elaboración de programas de preverc ión pr imaria y secundar ia

(1) que retarden la aparciòn de IRC.

Fcr otro lado, en los pacientes con DM tipo 2, se ha podido establecer que la

microalbuminur la y la prote nuria son también factores predict ivos de nefropat ia

y falla rena termina. (2,3,13-15). siendo la tasa cruda de IRC 28% mas elevada

que en pac entes con DM tipo 1 (2).

En los pacientes cor. DM tipo 2 la albuminuria, además de ser un factor

predict ivo para nefropatia, es también un factor de riesgo de muerte de or igen

cardiovascular (2,12 15-1R). Por otro lado, la presencia rie albuminur ia en

p o c c n t o s diabéticos acciera Is prescntac iór de hipertensión arterial sistèmica

(HAS), que lleva a su vez a un de te ro ru más rápido de la 'unc ión renal (1,3-6,

a, 9,11-13,18-20).

El control de la proteinuria con medidas tales como la restr icción en la ingesta

de proteínas, el contrcl estricto de la glucemia y de ,a HAS permiten retardar la

evouc ión de la lesión renal (1,3,4,7,11,18-2C) Sin embargo, en la prac tca

clínica es difícil lograrlo por lo cu e se hace necesaria la implementación de

otras medidas en la corrección de la proteinuria (1-3,11,12) con el consecuente

benef ic o sobre la función renal y la sobrevida.

A posar de los esfuerzos real izados aún no se conoce con claridad 'a

f is iopatogénia de la micrcalbuminuna-proteinur ia (2,3,6,16,21,22). Al respecto,

ex,sten varios reportes sobre factores de riesgo para el desarrol lo oe

a lbuminura en pacientes diabéticos (1,3,6,11,12,18) y se han formulado varias

h i p ó t e s i para expl car su f isiopatogénia (1,3,6,8,16,18,21,22). Tres hipótesis

son las mas discutidas (16,18,23); a) la de Steno (16), b) hemodinár r ica

(1.3,6,8,16) y c) la hemorreológica (3,23,24). En las dos pr imeras se asume un

papel central del trastorno del flujo sanguíneo en la microcirculac.ón en la

génesis de a microalbuminuria.

La hipótesis de Steno formula que el aumento rie la tasa de escape t 'anscapi lar

de a lbúmina podría reflejar un aumento en la coagulac ión extravascular (16)

que conl leva a j n aumento en la l iberación del factor de Von-VVil 'ebra^d. lo

mismo que del activador del plasminógeno, ambos elevados en pacientes con

albuminur ia (16). Estos consti tuyen sendos marcadores de disfunción

endote l ia , ind cadores de dif icultad en el flujo sanguíneo al afectar uno de los

componentes reológicos (23,25-31). Por otro lado esta hi potes, s formula la

existencia de cambios en las cargas eléctr icas de la matr iz ext racelu lar y de las

membranas plasmát icas (3,16,22) que reflejan c a m o o s en la composic ión de

las membranas y que a'teran el flujo sanguíneo (23,24,26,29,32); se señala

también que hay pe rdida del heparán-sulfato (3,16,22) el cual t iene importante

actividad ant i t rombogénica (3,16) favorecier.de por tanto el desarrol lo de

microtrombos; Además, se ha demostrado un incremento en la adhesiv idad

plaquetaria en los pacientes con diabetes (16,24), factores que en conjunto

t raducen dif icultad en el f lujo sanguíneo de la microuirculación (24,26-28,33-35)

lo que acelera el desarrol lo de microangiopat ia (16,24,29).

La hipótesis herr.odinámica (1,3,6,8,10), por otro lado, formula como factor

desencadenante de la albuminuria un aumento en la presión de fi l tración

glomerular (1,3,6) secundano a la dificultad del f lujo en el plexo peritubular,

ocas ionado por el incremento en la hiperviscosídad hemát ica en esta zona

(8,23), s i tuación que se ve magn'f icada por la hiperviscosidad propia de les

pacientes diabéticos con mal control de la glucemia (23,24).

La hipótesis hemorreológica (3,23-24) establece que el f lujo sanguíneo anormal

que se observa como parte del síndrome de hiperviscosidad al que pertenece la

diabetes y la HAS (7.1-.?4,2S-34) se t raduce en un empeoramiento del ' lujo

sanguíneo en la microcirculat ion e influye adversamente en la f i l tración

glomerular si reducir el flujo del plexo peritubular (23) que aumenta la presión

de fi l tración glomerular y reduce la absorción a nivel tubular.

La fi ltración glomerular produce una mayor hemoconcent r ac ión peritubular y

c. jandn preexiste un estado de hiperviscosidad la anormal idad en el flujo se

incromenta.'á con las consocuencias de hiperfi l tración y daño g lomerular (23).

Este mecanismo se ve favorecida por la presencia de un pobre control de la

glucemia y durante los penados de cetoacidosis y deshidratación (24), Por otro

lado, en el paciente diabético existe una disminución en la deformabi l idad del

eritrocito (24,28,34) ; uri aumento en la adhes v idad plaquetaria, un incremento

en la l iberación del factor de Von-Wi l lebrand y de l factcr act ivador del

p lasmincgeno (16,26.27,32) cambios que contr ibuyen al deterioro cel "lujo

sanguíneo en la microcirculación y al daño glomerular,

Como apoyo de la hipótesis anterior, se ha encontrado una asociación

consistente entre hiperviscosidad sanguínea y la oresencia de retinopatia y

nefropatía (24). De acuerdo a lo expuesto, el uso de agentes he r ro reo tóg i cos

en los pacientes diabéticos es un campo promisor io en la prevención y

tratamiento de la microangiopatía diabética, formulándose (desde hace más de

35 años) recomendaciones en este sentido, al reportarse una mejor a en el

f lujo s o r g u i n o o de los pacientes diaoéticos al reducir la v iscosidad sangu i rea

(23,24-36) y aumentar las propiedades de deformación de los eritrocitos

patológicamente alterados. Hay reportes de que la pentoxif i l ina puede disminuir

los requerimientos de insulina y de los nipoglucemiantes orales al mostrar un

efecto benéfico a nivel de receptor y pnst-receptor (37) y del e fecto metaból ico

resultante en la concentración de Adenos in Mono Fosfato Cíclico (AMPc)

obse r /ado con el uso de este fáirnaco (25. 28,38).

La signif icancia clínica de estas concus iones es que la v iscosidad sangu 'nea

de 'es pacientes d abéticos es po'.ercialmente corregible (23), de lo que destaca

la importancia de mantener los niveles de glucosa en sangre dentre de

parámetros de control (39).

l a Pentoxifi l ina (3,7-dimethyl-" )- [5-oxohexi l ] -xant ina) es un der ivado de la

methi lxanthina uti l izado desde 1984 para el t ratam'ento de problemas

VEseulares-oeiJsivos. Hay varios mecanismos por los cuales la pcntoxif i l ina

mejora el flujo sanguíneo: a) Incrementa <a flexibi l idad del eritrocito; b)

d isminuye la viscosidad sanguínea y aumenta la f luidez de la membrana

erit rocit ica; c) inhibe la producción de t romboxaro y e] inhibe la activación de

los neutrofi los.

Además, la pentoxif i lma actúa en las células endotel iales normales act ivando la

producción ae prostacicl ina; la cual tiene v a r e s efectos vasc j l a res . Es un

vasodi latador muy potente, inhibe de la agregación plaquetaria, es t im j la la

trombolisis, d isminuye los niveles de f ibr inogeno e incrementa la actividad

f ib r ro l i t i ca .

Finalmente, al disminuir la producción de t romboxano se presenta una mejoría

en el flujo sangu i rec ya que actúa como un vasoconst ' ic tor muy potente y como

est imulador de la agregación plaquetaria, (40).

Ei uso de la pontoxif i l ina en pacientes con diabetes y ncf ropat 'a no ha sido tan

ampl io a pesar de su baja toxicidad, dentro de los efectos indeseables destaca

la alteración a nivel hepático, aunque muy rara vez ocasiona icterc ia y

elevación de las enzimas hepáticas, además, se ha observado, aunque con

poca frecuencia, la presencia de hemorragia retiniana y/o de tubo digestivo; se

mencionan tambión cfectos cardiovasculares y del sistema nervioso central

como potenciales daños de toxicidad con pentoxi f l ina, sin embargo a las dosis

terapéut icas estos efectos colaterales son muy raros (25,28-30,34,35,41,42)

Los resultados de los primeros e s t j d os clínicos con pentoxif i l ina señalan su

eficacia sin embargo estos reportes no t ienen sol idez metodológica ya que no

incluyeron grupo control o procesos aleatorizados en la selección de los sujetos

en estudio (42-44).

Cabe esperar que siendo la proteinuria un marcador de lesión renal su

disminución represente un p roceso de mejoría y recuperación de la lesión del

prcceso t is icpatogénico que desencadenó la proteinuria. En esa medida se

ejercerá un efecto protector sebre la función renal y se retardará la aparición de

IRC.

La mayoría de los reportes sobre el papel de la pentoxif i l ina son de poblaciones

Fu 'opeas (42-44); en Durango, desarrol lamos un ensayo clínico cuyo objetivo

fuo cstablccor la eficacia de la pentoxifi l ina oral on la d isminución de la

microalbuminur ia y/o de la proteinuria en p a t e n t e s diabét icos (45). En este

ensayo clínico, que fue el primero de su tipo desarrol lado en México, incluyó 41

pacientes con DM tipo 1 y 45 con D M tipo 2, que fueron estrat i f icados en dos

subgrupos, de acuerdo a la presencia de micro- o macro-prote nu ra , y

oos te ro rmente aleatorizados para recibir 400 mg de pentoxif i l ina tres veces al

día, c placebo oral inerte. En este ensayo clínico se demost ró que la

administración oral de pentoxifil ina revierte la micrcproteinur ia y d isminuye

signif icat ivamente la macopro te inuna tanto en los pacientes con DM tipo 1

como en los cue oadecen D M tipo 2. El mecan ismo de acc ión a través del cual

j n agente hemorrenlógico, como la pentoxifi l ina. d isminuye la perdida proteica

'enal no se determinó en el trabajo que se menciona (45). Es prooable que la

disminución en la v iscosidad sanguínea produzca una d isminuc ión del "roce" del

flujo sanguíneo con el eridotelio. lo cual se traduciría en un decrcmento en la

P'oducción local de oxido nítrico en la arte r iola eferente del g lomérulo y por

ende de la reversión de este fenómeno. Esto explicaría (a protección y

recuperac ón del mesangio y por tanto la disminución de la pérdida proteica.

Por otro lado, a ocsar do que so ha mostrado consistencia en 'a reducción de la

micrcr. lbuminuria y la proteinu' ia como resultado del t ratamiento oral con

pentoxif i l ina (46-49), se desconoce la naturaleza de la excreción urinana do

proteínas que se presenta en rangos de 20 a 2G0 p.g/min., asi como la

modif icación que lo pentoxifi l ina ejerce en dieno patrón.

Ceterm,nar si el patrón de excreción urinaria de proteínas en el paciente con

diabetes es de origen glomerular o tubular, es uno de los pr ime'os pases

dirigidos a la identif icación del mecan ismo f is iopatogénico de la

microalbuminur ia y la proteinuria, asi como oara establecer mecanismos

protectores para disminuir el avance del dañe renal en los pacientes con

diabetes.

El mecan ismo f isiopatológico por medio del cual la pentoxifilina reduce la

excreción de proteínas no se conoce. Nosotros hemos h i p o t e c a d o (45) que al

modif icarse la v iscosidad sanguínea, por efecto de la acción de la pentoxif i l ina,

se altera la secreción de óxido nítrico y la oresión de filtrado glomerular, lo que

pudiera tener un papel relevante en la reducción de la tasa de excreción ur i rar a

de proteínas. En la actual idad los esfuerzos de invest igaccn se han dirigido

sobre todo a Is dete-mlnación del factor de necrosis tumoral alfa y otras

citocinas cuya disminución inducida por la pentoxifi i ina pudiera explicar la

reducción de la excreción de p ro te i rss (50-52). Sin embargo, este tópico en la

actual idad es aún polémico (52,53).

1.2 JUSTIF ICACION

La presencia de proteinuria en el paciente con diabetes tipo 2 es un marcador

de progresión de la enfermedad renal y de r iesgo para en fermedad y muerte

cardiovascular, Dor lo que las medidas terapéut icas or ientadas a su prevención,

d iagnóst ico temprano y manejo oportuno son prioritarias para mejorar la cal idad

de vida de los pacientes con diabetes t ipo 2. En un ensayo clínico previo se

determinó que la pentoxif i l ina administrada vía oral es un factor que disminuye

la p r o t o r u r i o on ol paciontc con diabetes tipo 2, con esto trabajo se pretende

determinar cuales son los cambios en el patrón de excreción urinaria de las

proteínas re laconsdos al uso de pentoxifi l ina administ rada en forma oral a la

dosis de 400 mg tres veces al día en pac ie r tes con diabetes mell itus tipo 2 que

cursen con microproteinuria.

Por otro lado, en ,s actuaLoad se desconoce el mecan ismo f is iopatológico a

i ravés del cual la pentoxif i l ina disminuye la excreción urinaria rie oroteínas

A cunos grupos han dirigido sus hipótesis do trabajo o la determ nación del

factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas cuya d isminución inducida por la

pentoxif i l ina suponen que pudiera explicar la reducción de la exc r ec ión do

proteínas.

CAPÍTULO 2

2.1 OBJETIVO G E N E R A L

2.1.1 Determinar cual es el cambio que ejerce la pentoxifilina en el patrón de

excreción urinaria de proteínas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y

microproteinuria.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

2.2.1 Determinar cual es el patrón de excreción urinaria de proteínas en

pacientes con diabetes m e l l i t L S tipo 2 y microproteinuna

2.2 2 Determinar el tipo de cambio que ejerce la pentoxif i l ina en el patrón de

excreción urinaria de proteínas e r pac entes ccn d iabetes me l l i t j s tipo 2 y

micruproteinuria.

CAPITULO 3

3.1 P R O B L E M A

¿Cuál es el cambio que se produce en e. patrón de excreción urinaria de

proteínas con la administración oral de 400 mg de pentoxif i l ina cada 8 horas en

pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microproteinuria?

3.2 HIPOTESIS DE TRABAJO.

_a peutoxif i l ina modif ica el patrón de la exc iec ión u i n a ' i a de proteínas en el

oaciente con Diabetes Mellitus tipo 2 y m i c o p r o t e i n u i a .

3 2.1 Hipótesis Nula

H 0 = No existe cambios en el patrón de excreción urinaria de proteínas con la

administración de 400 rny de peritoxifi l ina cada 8 huras en pacientes con

diabetes mell i tus t ipo 2 y microproteinuria.

3.2.2 Hipótesis Alterna.

Ha = Existen cambios en el patrón de excreción urinaria de proteínas con la

administración de 400 mg de pentoxif i l ins cada 8 horas en pacientas con

d abetes mell i tus tipo 2 y microproteinuria.

CAPITULO 4

SUJETOS MATERIAL Y METODOS

4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO

Ensayo clínico aleatorio doble c,ego.

4.1.1 G R U P O S EN ESTUDIO

Pacientes ccn diabetes tipo 2 y rnicroprote nur.a quienes de manera aleatoria

fueron asignadas a uno de dos grupos:

Grupo A.- Pacientes que recibieron una dosis oral de 400 mg de pentoxif i i ina

cada 8 horas durante 4 meses.

Grupo B.- Pacientes que rec iñeron placsoo oral inerte en forma oral cada 8

horas durante 4 meses.

4.1.2 UNIVERSO DE ESTUDIO

Pacientes con diabetes tipo 2, hombres y mujeres no embarazadas, mayores de

30 y menores de 75 años y con microproteinuna.

4.1.3 UNIVERSO M U E S T R A L

Pacientes con d iabetes t,po 2 y microproteinuna, cue asisten a los Clubes de

diabéticos de las unidades de a t e n c c n médica de IMSS de la ciudad de

• u r a n g o .

La asistencia de los pacientes al club es voluntaria, no existe un criterio

espec í f co de referencia y cursan con diferentes grados de hiperglucemia y

compl icac iones rrricro-macro vasculares, por lo que pueden considerarse como

representat ivos de los pacicntcs con diabetes tipo 2.

4.1.4 T A M A Ñ O DE LA MUESTRA

Considerando una prevalencia de diabetes t ipo 2 con microalbuminur ia del

19.0%.

ex = C.05

P - 0.20

d = 0.70

El tamaño de la muestra es de 15 pacientes en cada grupo

Se consideró un 10% de posibles perdidas y se ¡ rc luyeron 20 pacientes a cada

grupo.

Se Calculo de acuerdo a la formula propuesta por Mej ía-Aranguré y

colaboradores (54)

n - (Za/2 p ( 1 - p) (r+1)/d*r

d=Valor no nulo de las diferencias en proporciones (i.e., la magni tud de las

diferencias que uno pretende probar)

r - L a razón entre el número de individuos del mejor t ratamiento contra el peor

tratamiento.

p2 La proporc ión de individuos en el peor tratamiento que no se recuperan.

p '=La proporción de individuos en el mejor t ratamiento que no se recuperan.

p=(p2- rp1) / ( ' t-r) -P romed io ponderado de p2 y p1

4.1.5 CRITERIOS DE INCLUSIÓN-EXCLUSIÓN-ELIMINACIÓN

Criterios de Inclusión

• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con microproteinuria

• Hombres y mujeres

• de >30 y <75 años de edad

• Mujeres no embarazadas

• Sin contraindicaciones c l ' r icas para el uso de pe r tox i f i l ha (Insuficiencia

hepática, nemorragia retiniana)

• Que aceptaron participar y f irmaron carta de consent imiento informado

Criterios de Exclusión

• Pacientes ccn hipertensión arterial definida de acuerdo a los criterios

es tab leados en el VI Joint National Commit tee

• Pacientes que reciban innifcidores de la enz ima convert idora de

Angintnnsina.

• Pacientes bajo tratamiento con bloqueadores de los cana es de calcio

• Pacientes en tratamiento con pentoxifi ima al momento de la aleatcr ización

• Pacientes que hayan recibido pentoxifi l ina e r los últimos seis meses

« Pacientes con proteinuria >200 ng/min.

• Pacientes con insj f ic ioncia renal crónica detectados per elevación en los

niveles sér icos de creatinlna mayores de 1.5 mg/dl y/o de n veles séricos de

urea mayores de 40 mg/dL

• Mujeres con planes de embarazo durante el es tudo .

• Pacientes con el hábito de tabaquismo.

Criterios de el iminación

• Pacientes que no acudis 'on a la total idad de las citas de laboratorio

programadas

• Pacientes que presentaron reacciones adversas al medicamento.

• Abandono de tratamiento

4.2 V A R I A B L E S

El patrón de e x c e c i ó n urinaria de proteínas fue la variable dependiente. Al

efecto se consideraron dos patrones de excreción ur.naria: a) Glomerular

basado en la pérdida de proteínas de peso mo ecular mayor o igual de 40 KDal,

y b) Tubular cuando la pérdida proteica fue a expensas de proteínas de menos

de 40 KDal, que fueron d e t e r m r a d o s en condic iones nasales y en forma

mensual du ra r te los 4 meses que duro el período de i n te rvenc ión con

pentoxif i l ina o placebo.

La determinación de proteína urinaria se realizó en orina de 24 horas en

condic iones de suspensión de cualquier t ipo de ejercicio f is ico 72 horas previas

al e s t j d i o y con una ingesta de no más de 30 g de prote ina al d ia.

El patrón de exc rocón u r i r s r a se determinó por e lect 'o foresis en gel do

dodeci 'sul fato de sodio (SOS) políacri lamida (PAGE). Las prcteír ias se

identif icaron de acuerdo a sus pesos moleculares.

Elemento constante de la variable dependiente

So consideraron corno elementos constantes do la variable depend ien te

a) Microproteinuria, definida por las concentraciones j - h a r i a s de proteina >20

l ig/min y <.230 ng/min en orina de 24 horas en dos medic iones consecut ivas. Se

real izaron determinaciones al inicio del estudio y con una penodic idad mensual,

en todos los casos se determinó la presencia de proteína con el método de

ácido sulfosalici l ico. La microproteinuria fue un criterio de inclusión, sin

embargo, dado que los pacientes con microproteinuria excretan también otro

t ipo de proteínas de bajo peso molecular por la orina, se considero imoortante

determinar cualcs son las proteínas se el iminan po ' la orino de estos pacientes.

b) Diabetes tipo 2, considerando como tal a aquel los pacientes son diagnostico

establecido de diabetes a la edad de 30 años o más, que requieran o hayan

requerido hipoglucerniantes orales para su control y que no mues t r en

antecedentes ni predisposición a cetoacidosis.

La variab.e dependiente fue la Administración oral de pentoxif i lma [1-(5-

oxohexi )3,7"dimeti lxantina] a la dosis de 400 mg cada 8 ho*as cara alcanzar los

niveles terapéut icos sostenidos de 60±45 ng/ml.

Finalmente se consideraron como Variables Confusotss a la presencia de:

a) Hipertensión Artena Sistérr ica, ya que se ha documentado que la presencia

de HAS en pacientes con diabetes es un factor que incrementa los niveles de

albuminur ia y determina un deterioro más rápido de la función renal. Para

efectos de este estudio se consideraron como h ipedensos a los pacientes con

diagnóst ico de HAS previamente establecido o en aquel los casos que en

ausencia de diagnost ico de HAS se detectaran c f ras en condic iones de reposo

¡guales o superiores a 140/90 mrnHg en por lo menos tres tomas en un periodo

de cinco días.

b) Tratamiento con inhibidores de la enz ima convert idora de angiotensina

(ECA), teniendo e r cuenta que los mismos actúan también sobre la la función

renal d isminuyendo la tasa de excreción urinaria de proteínas. Se consideró

como tratamiento con inhibidores do ECA a los par ien tes que recibieran

captopril o enalapri l u cualquier otro tipo de med cación inhibidora de I b ECA.

c) Tratamiento previo con pentoxifi l ina, considerando a los pacientes que

recibieran en forma actual o previa al inicio de este estudio t ratamiento con

pentoxf i l ina.

d) T iempo de Evoiucion de la D iabe tes Mel l i tus, ya que el t iempo de evolución

de la diabetes esta relacionado al r iesgo de desarrol lo de nefropat 'a, esta

var iable se estratif icó, para su aná l is is estadíst ico, en estratos de cinco añcs.

e) Fdad del (la) paciente al ingreso al Fstudio, en virtud de que se ha señalado

la inf luencia de la edad como un fac to r de riesgo relacionado al desarrol lo de

nefropat ia diabética, esta var iable se estrat i f icó, para su anál is is es tadís tco , en

estratos de cinco años.

f) Tahaqu ismn. ai respecto hay ev idenc ias que indican la posible asociación

entre tabaqu ismo y desarrol lo de nef ropat ia . Se estableció como tabaquismo

posit ivo a, consumo de une ó más c igar ros al día en el últ imo año, para f ines del

presente estudio no se incluyeron pac ien tes con tabaquismo positivo.

c) Obesidad, en los úl t imos años se han acumulado ev idencias que ind can la

existencia de una relación entre obes idad y desarrol lo de nefropat ia en los

pac ientes diabéticos. En este es tud io se estableció el grado Ge obesidad de

acuerdo al Índice de masa corpora l (1MC) mismo que expresa la relación del

pese en k i logramos con la estatura e n metros (Kg / m 2 )

Se cons ¿eraron como obesos a aque l los pacientes con IMC >27 Kg. /m2

h) Glucemia, ya que la falta de contro l de los niveles séricos de glucosa es el

principal factor de riesgo asoc iado al desarrol lo de compl icac iones crónicas en

la diabetes, en este trabajo se tomaron muestras de sangre venosa en

condic iones de 8-10 h de ayuno para la determinación de los niveles séricos de

glucosa, procesando las muestras en un autoanal izador automát ico de química

clínica a través de la técr ica de glucosa-oxidasa. Los valores do glucosa se

es ta t i f i caron para efectos de su comparación estadíst ica.

i) Henog l cb i na Glucosi lada, ya que el grado de control metabòl ico del paciente

diabético se est ima dealmenta con la determinación de os mve'es de

hemoglobina glucosilada, en este estudio so midieron los valores de

hemoglobina glucosilada en condiciones basales y al f inal del estudio, uti l izando

el método de quim'oluminiscencia, que tuvo una var iación interensayo m e n o '

de 5 %.

j) Niveles Séricos de triglicéridos y colesterol. dado que la presencia de

disl ipidemia se relaciona cor la aparición de proteinuria, se determinaron los

niveles séricos de tr igl iccridos, colestorol total y HDL colesterol en un

autoanal izador de química clínica, y se calcularon, con la formula de

Friedewald, los va ores de LDL-colesterol, para estratif icar sus niveles para

efectos de la comparac ión estadística.

k) Historia Familia- do nefropatia, la asociación de historia famil iar de nefropatia

en pacientes diabéticos podría reflejar susceptibi l idad genét ica para daño renal

por lo que se determinó la presencia do este antecedente.

I) Infección Urinaria, os infecciones ur inar ias repe l idas son factor de riesgo para

nefropatía; sin emoargo, no esta bien es tab lec ido el numero de infecciones o su

frecuencia con relación a la aparc ión d e nef ropat ia . Por otro lado, la p resenca

de infección urinaria produce pérdida d e p ro te ínas urinarias en ferma transitoria.

Por lo tanto, previo a su inclusión al es tud io se real izó examen general de cr na

y si fue el caso urocult ivo para determinar la p resenc ia de infección urinaria. Se

determino además el antecedente de infecciones- ur inarias previas.

m) Ejercicio, dado que .a actividad f ís ica favo. 'ece la apar ic ión de proteinuria por

lo la muest ra ur i rar ia se colectó después de al menos 72 horas de la reslizac ón

ce ejercicio.

n) hna l -nente , se ver i fee la adherenc ia a t ra tamiento a través del conteo

mensual de los medicamentos ent regados y por entrevista con el famil iar más

cercano con f inalidad de verif icar la ingesta de los m ismos (55).

-1.2 4 Control de las variables confusoras.

Las var iables confusoras se contro laron en el d iseño metodológico por

restr icción y en la fase de análisis estadíst ico por estrat i f icación.

4.3 PROCEDIMIENTOS

Poste.'ior a la aprobación por la Comis ión de Tesis y por el Comi té Académico

de la Facultad de Medic ina de la L A N L y previa reunión de estandar ización con

los integrantes del equipo, se invito a los pacientes con DM tipo 2 que acudieron

regularmente a los clubes de diabéticos de la unidades de atenc ión médica del

IMSS en la c iudad de Durango, Dgo., México, eri el per iodo comprendido de

sept iembre del 2UCJU a sept iembre del 2ÜU2, a participar en el estudio

expl icándoles los objet ivos del mismos asi como los potenciales beneficios y

efectos colaterales que pueden presentarse con 1a administ rac ión de las tres

dosis de 400 mg de pentoxif i l ina al día, sol ici tándoles su aprobación para

participar a t ravés de una carta de aceptación informada. Se realizó valoración

card iovascu 'sr la cual incluyo el registro electrocarúiográfico convencional,

además se determinaron enzimas hepáticas para eva lúa ' la posibi l idad de

contra indicación "'ormal para la prescripción de pentoxif i l ina.

En condic iones básales y previo a su inclusión al estudio se elaboró historia

ciinica completa, determinación de índice de masa corporal, medic ión de

presión arterial y examen general de or ina para establecer la presencia de los

criterios de inclusión, a aquellos que reunieron los criterios de inclusión se les

invito a participar en la fase de tratamiento intensivo basado en ejercicio, dieta y

modif icación de su esquema 'armacológico. En virtud que el 100% de los

pacientes tuvieron g lucemias mayores de 200 mg/dl, esta fase de estabil ización

duro seis meses, al final de la cual se obtuvieron g lucemias igual o menores de

160 mg/d' en 45 (75 %).

Poster iormente se realizó el p r o c c s o de a leator ización para la asignación al

grupo correspondíante, se indicó a los pac ien tes q j e suspendieran todo t ipo de

ejercicio f isico p rogramado durante 7 2 horas y se les citó a laboratorio para

toma de muestra de sangre venosa e n cond ic iones de 10-12 horas de ayuno y

sa les dieron ind icac iones precisas pa ra la colecta de su O'ina durante 24 horas.

Las muestras bio lógicas fueron p r o c e s a d a s en un autoanai izador de química

clínica (Express 55C CIBA Corning, Over l i ny Ohio) Posterior a esta medición

basal se inició t ra tamiento (pentoxi t i l ina 400 r r y cada 8 horas) Vs (placebo

inerte cada 8 horas) .

El seguimien 'o y las medic iones s e rea l izaron con una periodicidad mensual,

durante 4 meses. Durante este oe r íodo se p rogramaron citas pa 'a moni toreo de

la presencia de efectos adversos de la pentoxi f i l ina. Tanto el médico tratante

como el paciente desconoc ían su a s i g n a c i ó n al grupo de t ratamiento o placebo.

Las proteínas ur inar ias se cuant i f i caron por el método de ácido sulfosalicil ico y

por re fe iomet r ia

El anál is is cual i tat ivo para de te rm ina r el patrón de excreción urinaria de

proteínas se real izó por e lec t 'o fores is en ge l de Dodecí lsul fato de sodio (SDS) -

pc l iac i lamida (PAGE) en cond ic iones no reductoras, en geíes vcrt icalcs en

placa con gradiente cont inuo de 7 a 15 % de acr i lamida en el gel seoarador y

C.1 % de SDS en el gel concent rador , u t i l izando el s istemo amort iguador Tris -

Glicina de acuerdo a LaGmmli (56) . S e co locaron 5 j ig de proteínas en cada

carril y se apl ico corr iente constante de 17 mA. A finalizar la corrioa, los celes

fueron teñidos con azul de C o o m a s s i e R-250 al 0 .1% disuelto en ácido

tr icloroacético al 50 % y se aclararon en ácido acético al 7 %. Las m u e s t r a s de

orina con escaso contenido de proteínas pueden pasar inde tec tab les en la

tinción de Coornassie por lo q j e poster iormente los geles se t ineron c o n nitrato

de plata (57).

La adhesión al t ratamiento se determinó por conteo mensua l de los

medicamentos entregados y entrevista con el famil iar más cercano.

La información fue capturada para su procesamiento e interpretación e n formato

de dbase y poster iormente exportada al oaquete estadíst ico SPSS.

Se registro una pe'd ida oor cambio de lugar de residencia en el grupo de

placebo, al final del periodo rie 4 meses se anal izo la in formac 'ón se los 39

pacientes part icipantes, Figura 1.

4.4 ANALISIS ESTADÍSTICO

Los datos fueron ana' izados con el paquete estadístico S P S S 10.0. Las

diferencias entre los grupos se estableció con f de Student para muestras

independientes (U de Mann-Whitney) pars las var sbles numér icas y con x2

(Prueba exacta de F sher] para las variables colectadas en fo rma nomina l . El

nivel do signif icancia estadística se estableció con valores de p < 0 .05

Los resultados se expresaron corno medidas de tendencia central y dispersión

(de acuerdo a la distr ibución de la muestra).

4.5 C O N S I D E R A C I O N E S ET ICAS

Se contó con la aprobac ión de la Comis ión Nacional de Invest igación Científ ica

y ética (registro 99-161-0030) del Instituto Mexicano del Seguro Social y se

recabó f irma de consent imiento in formado y voluntar io de todos os

part icipantes (Anexo 1)

La información recabada fue manejada basándose en criterios de estricta

ccnf idcncia l dad.

4.6 R E C U R S O S H U M A N O S

En el desarrol lo del proyecto part ic iparon los invest igadores de la Unidad de

Invest igación Médica en Epidemio logía C f n i c a del IMSS en la c iudad de

Duranco asi como el persona de laboratorio adscrito a la m isma y el personal

encargado de los c lubes de diabét icos de las u r i dades ce atención méd ca del

Instituto Mexicano del Segu ro Social ( IMSS) de la c udad de Dura rgo .

La deso lac i ón de los su jetos en estudio se presenta en el capítulo de Sujetos

Materia! y Métodos

4.7 R E C U R S O S M A T E R I A L E S

El estudio se realizó en la Unidad de Invest igación Médica en Ep idemolog ía

Clínica de. IMSS en Durango, con apoyo de la Unidad de I rvest igac iór en

Enfermedades Nefro lógicas del Hospital do Especia l idades del IMSS Siglo XXI,

en las cuales se cuenta con los recursos tecnológicos necesarios para rea izar

las medic iones requer idas.

4.8 NECESIDADES F INANCIERAS

Las necesidades f inancieras se resolvieron a través del programa de apoyo

f inanciero para el desarrol lo de Tesis de Doctorado y Maestría del fondo de

fomento a la invest igación del IMSS.

CAPITULO 5

RESULTADOS

Se rea izó escrut in io en 7 4 9 pacientes con DM tipo 2, de los cuales a 60 (8%)

que reunieron los criterios de inclusión se les inv tó a participar en la fase de

tratamiento intensivo bssado en ejercicio, dicta y modif icación de su esquema

fa 'maco lóg ico previo al in ic io do la fase de intervención con pentoxf i l ina. En

virtud que la tota l idad de los pacientes tenían glucemias de ayuno mayores de

200 mg/dl, es ta fase de estab i l izac ión tuvo una duración de seis meses, al final

de la cual 4 5 (75 %) ds los pacientes lograron alcanzar una glucemia de ayuno

igual o menor de 180 mg/d l . De estos pacientes, 40 (88.8%) aceptaron

par t iepar en el estudie por lo que fueron aleatorizados pa 'a su asignación a los

grupos que recibieron pentoxi f i ina o placebo, Figura 1

Se registró una pérdida ( 5 % ) en e) grupo de placebo ya que el paciente cambio

su ucar de res idencia. No se registraron efectos adversos serios en ninguno de

los dos grupos. En el g r u p o con pentoxifTina se registre cefalea leve que no

requirió mane jo especi f ico y cedió espontáneamente en 4 oacientes (20 %),

mientras que en el g rupo p lacebo no hubo manifestaciones secundaras ni

eventos adversos de n ingún t ipo.

La tabla 1 mues t ra las caracter íst icas antropométr icas de les grupos en estudio;

en condic iones basales, n o se registraron diferencias signif icativas entre los

grupos para ninguna de las var iables estudiadas.

La taola 2 muestra los resultados de laboratorio en condic iones basa es en

arribos grupos. De igual manera, que en las variables antropométr icas, no hubo

d i ' e rencas estadíst icamente signif icativas entre ambos grupos.

Al final de las 16 semanas de seguimiento los niveles de proteínas en orina, en

las personas que recibieron pentoxif.l ina, d isminuyeron de 69.8 ± 4-0.6 ng/min a

20 ± 23.5 ng/min mientras que en el g r j o o placebo no se reyisíraron cambios

signif icativos, var iando sus valores de proteinuria de 67.7 ± 41.4 ^g/min a 65.2 ±

38.1 n g / m h ent re el inicio y fina' del estudio, rabia 3.

La figura 2 y la tabla 4 muestran las var iaciones de 'os valores de proteínas

urinarias antes y después de iss 16 semanas de t ratamiento para ambos

grupos. Los pacientes que recibieron pentoxif i l ina presentaron una disminución

signif icativa en la tasa de excreción urinaria de proteínas a partir del segundo

mes ce tratamiento, mientras que los pacientes del grupo placebo no mostraron

cambios.

Respecto a los valores séricos de creatinina, a pesar de que se encor t ra ron

dentro de los l imites de normal idad, en los pacientes que recibieron pentoxif i l ina

se observó una disminución signif icativa de 1.0 t 0.2 a 0.82 ± 0.2 mg/dL (p =

0.03) entre el Picio y final del estudio, mientras que e r os oacientes del c r j p o

de placebo no hubo carnb'os signif icativos variando sus valeres de creatirncna

sérica de U 82 ± 0.2 a G 9 ± 0.2 mg/dL (p = 0.29), tabla b.

Análisis eiectroforético de proteínas urinarias. El perfi l electroforético

exhibido por las proteínas urinarias de los pacientes con diabetes en ambos

g r j p o s f j s mixto (glomerular- tubular) , apreciándose sendas bandas de

proteínas correspondientes a los siguientes pesos moleculares: 150, 132, 77,

66, 54, 41, 36, 27, 20, 14.3 y 12 KDal, compat ib les Inmunoglobul ina G,

ceruloplasmma, transterr ina. albúmina, a1 antitr iosina, a1 g lucoprote 'na acida,

inhibidor de colagenasa, a1 microglobulina, inhibidor de tripsina, l izosima y R?

microglobul ina, perfi les representat ivos se muestras en la Figura 3 (carrilcs A-l),

y Figura 4 (carri es A-J).

La Figura 5 representa el gel teñido con azul bril lante de C o o n a s s i e de un

paciente bajo tratamiento con pentoxifi l ina, en el que se aprecia una banda de

proteina en el rango de los 66 KDal que corresponde a albúmina, destacando

su reducción significativa tanto en su intensidad como on su grosor en el tercero

y cuarto mes de tratamiento.

Las f iguras 6, 7 y 8 representan geles teñ dos con nitrato de plata y

cor responden a tres pacientes bajo tratamiento con pentoxifi l ina, en ellos

podemos apreciar disminución de la intensidad en algunas bandas

(correspondientes a los pesos moleculares de 150, 132, 77 y 66 KDal) y la

dusd ja r i c i cn de otras (correspondientes a os pesos moleculares de 54, 41,36,

27, 21, 14.3 y 12 KDal) a partir del segundo mes de tratamiento, reducción que

es más notoria en el cuarto mes ce tratamiento. Por peso molecular estas

oandas co r responden a Inmunogbbu l ina G, Ceruloplasmina, Trans'err ina,

Albúmina, a1 Anti tnpsina. u1 Glucoproteina ácida, Inhibidor de colacenasa, a1

Microglobul ina, Inhibidor de tripsina, Lizosima y Ii2 Microglobu' ina.

Las figuras 9 y 10 corresponden a dos pacientes en el grupo con placebo, en

las que se aprecia la ausencia de cambios tanto en la intensidad como el grosor

de las bandas de proteínas.

CAPITULO 6

DISCUSIÓN

Los ha lazgos de este trabajo pueden ubicarse en dos vert ientes: por un ado,

son confirmatorios de reportes previos en los que se indica que la pentoxif i l ina

reduce la tasa de excreción urinaria de proteínas en pacientes con diabetes

meli itus tipo 2 (45, 58), y por otro lado, el análisis del oatrón de excreción

u r r a r a de proteinas revela la existencia de un patrón mixto, con pérdida de

proteínas tanto de elevado como de bajo peso molecular, sobre el que actúa la

pentoxif i lma d isminuyendo la excreción urinaria de a m b o s t ipos de proteina,

sobre todo de proteínas de bajo peso molecular.

Con respecto a primer hallazgo, desde los finales de la década de Ins fiH's se

ha destacado la importancia del desarrol lo de nefropat ia en los pacientes con

diabetes t ipo 2, señalando que el intervalo promedio entre el inicio de la

diabetes y el desarrol lo de proteinuria es de 9.5 años (59;. No obstante, en el

9.2% de ios pacientes con diabetes la proteinuria aparece en el t ranscurso de l

primer año del diagnóstico y en el 12.3% de los casos dentro de los p rmeros 5

años de la enfermedad metabòl ica (59). Si consideramos que la presencia de

proteinas en la orina as un marcador de progresión de en fe rmedad renal y

cardiovascular (2, 15), y que éstas compl icaciones son las principales causas

de incapacidad y muerte en el oaciente con diabetes, es indudable que deoen

de reforzarse las intervenciones dirigidas a la prevención y/o t ratamiento

temprano de la proteinuria. En este sentido, en los últ imos años, las evidencias

acumuladas tanto en es tud ios "¡n vitro", co r ro en an,males y ensayos clínicos

controlados, muestran la e f icac/a de la oentoxif / l ina en la reducción de la tasa

de excreción renal de p ro te ínas en di ferentes nefropat ias (45, 58, 60-67). En

esto trabajo, los pac ientes q u e recibieron pentoxif i l ína durante cuatro meses

redujeron su tasa de exc rec ión urinaria de proteínas e r 33%. mientras que en

aquel los en e grupo p l a c e b o no se modif icó. A d e m á s la pentoxif i l ína fue bien

tolerada, sin efectos s e c j n d a r i o s o adversos que mot ivaran la suspensión del

fármaco. Considerando lo anter ior , así c o m o la existencia de una asociación

entre las compl icac iones microvasculares renaies y las al teraciones

hemoreológicas de la d i a b e t e s , se puede estab 'ecer la recomendac ión de

utilizar pentoxif i l ína como u n fá rmaco de pr imera l inea en el t ratamiento de la

microproteinuria diabét ica (58) .

Es necesario señalar que el e fecto de pentoxif i l ina sobre la microproteinur ia del

paciente con diabetes es independ ien te de los niveles séricos de glucosa y de

los valores de la presión ar ter ia l [67,G8). Aún cuando no fue objetivo de este

trabajo, dicno hallazgo t a m b i é n se dccumentó , ya que tanto en condiciones

basales como al final de la intervención, los niveles de glucosa y las cifras de

presión arterial entre a m b o s g rupos rio most raron di ferencias signif icativas.

El mecanismo a través d e i cua l la pentoxif i l ina d isminuye la tasa de excreción

urinaria de proteínas no se conoce con precis ión. Al resoecto, los primeros

mecanismos postulados suger ían que el efecto renoprotector de la pentoxif i l ina

se debía a la reducción e n la l iberación de óxido nítrico por los macrófagos

act ivados lo que d isminuye la congest ión vascular y la presión del fi ltrado

glomcrular (45, 66), y/o a un efecto directo v inculado a sus propiedades

reológicas (65). S,n embargo, en los últimos años, estudios tanto in vitro como

en modelos animales han mostrado que la pentoxif i l ina es un fá rmaco con

propiedades ant i -TNF-aipha por lo que su acción protectora esta v inculada a

sus efectos anti inf lamatorios (69, 70).

Recientemente se demostró que en las enfermedades renales crónicas existe

un aumento de la oermeabi l idad glomerular a las proteínas que se acompaña

de inf lamación tubulointersticial y progresión a ¡a insuficiencia renal crónica (71).

Se ha postulado que como consecuencia del incremento de la permeabi l idad

glomerular, las proteínas se f i l t 'an a través del complejo capilar g lomerular en

cant idades excesivas ejerciendo un efecto tóxica, re lacionado al menos en

parte a su acumulación en el ci toplasma de las células del túbulo contorneado

proximal durante el proceso de reabsorc.ón a lo largo de la nefrona (71-77). Las

principales o r ote inas urinarias vinculadas a este efecto tóxico sobre las células

túbulointerst ic ialcs son la IgG, la a'búmina y la transferr ina ( 7 4 / 8 ) .

En este trabajo, el análisis cualitativo del patrón de excreción de proteínas

urinarias muestra que entre las proteínas da e levado peso molecular (patrón

glomerular) presentes en la orina de los pacientes con diabetes se encuent ran

proteínas (59, 70) de 150 KDal, 77 KDal y 66 KDal compat ib les con IgG,

transferr ina y a lbúmina, que como se ccmentó renglones atrás, son las

principales proteínas q j e al pasar la barrera glomerular inducen lesiones y

cambios tubulointersticiales.

El mecemsmo a través del cual la presencia de estas proteínas produce el daño

celular no se ha di lucidado del todo (79), una hipótesis establece que las células

tubulares expuestas a la proteinuria liberan proteínas de m a t i z , citocinas y

qui rvoreactantes (71. 75). Estas substancias vasoact ivas e inf lamatorias

formadas en cant idades excesivas son l iberadas pr incipalmente en ei

compartí TI i en 'o baso'stcral , y favorecen el reclutamiento y act ivación de células

inf lamatorias en el intersticio renal (71). Entre los principales mediadores

inf lamatorios producidas por las células tubulointerst iciales se encuentran el

factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina 1 (IL-1), la proteina-1

quimioreactante de los mono l i tos , la IL-8, el factcr plaquetario de crecimiento,

la endotel ina-1 y el factor de crecimiento endotel ial vascular (VEFG) (59, 74-80).

En este contexto, dado aue la pentoxif i l ina disminuye la producción de citocinas

proinflamatorias, atenúa el proceso nflamatorio intersticial y la infi ltración celular

(69, 70, 81-83), y supr ime la prolife-ación de células mesangia les glomerulares

y de f ibroblastos interst,cíales (83), su efecto renoprotector pudiera estar

v inculado a su efecto anti inf lamatorio y a la disminución de la proliferación

celular mesarg ia l en el y lomerulo (83).

Los hal lazgos relacionados a la modif icación del patrón de excreción de

proteínas urinarias secundar ios al t -atamiento con 400 mg tres veces al d ia de

pentoxif i l ina vía oral que se documentan en este estudio, const i tuyen una

evidencia indirecta del efecto benéfico de la pentoxif i l ina a nivel

túbulointersticial. Es a s \ que desoués de 4 meses de tratamiento, los pacientes

que recibieron pentoxif i l ina disminuyeron en forma signif icativa la excreción

urinaria de proteínas de bajo peso molecular, que const i tuyen precisamente el

patrón de excreción tubular. Teniendo en cuenta que en estos pacientes se

documentó también una disminución importante en la excreción de proteínas de

elevado peso molecular (patrón glomerular), se pudieran plantear las s igu ientes

hipótesis sobre el mecanismo a través de cual la pentoxif i l ina d i sm inuye la tasa

de excreción urinaria da proteínas: 1) la pentoxifi l ina modif ica la p res ión del

fi ltrado glomerular (a través de sus efectos Teológicos, que ad i c i ona mente

d isminuyen la liberación del óxido nítrico (65,fif i)) y d isminuye la pro l i ferac ión

c c l j ar mesang al en el glcmórulo (a t-aves de la regulación de exp res ión del

gen que codifica la señal para la síntesis de factores de crecimiento t i su la r (83)).

eventos que reducen el paso de proteínas de elevado peso mo lecu la r a t r avés

de la barrera glomerular, disminuyendo E SU vez la concen t racón y t ipo cc

proteínas de elevado peso molecular presentes a nivel tubu lon ters t i c ia l , lo que

se t raduce en la reducción del proceso inflamatorio túbulo intcrst íc ia l

desencadenado por el proceso tóxico de la proteinuria a ese nivel; 2) a

pentoxif lina dsm inuye el proceso inflamatorio túbulointersticia! (a t ravés de la

reducción de factores proinflamatorios, principalmente TNF-u , a n ive l de las

cé l j i as tubulares de la nefrona (83)) atenuando la infi l tración d e células

inf lamatorias y d isminuyendo la f i l t racón de proteínas en el g l oméru lo . 3) El

efecto renoprotector de la pentox/fil ina se ejerce a través de la p r e s e n c i a de

ambos mecanismos. Al respecto, los hallazgos de nuestro es tud io or ientan

hacía esta ú t ima posibil idad, abriendo nuevas l ineas de invest igac ión en este

campo.

Además de IgG. Albúmina y transferrina, se identificó en la o r ina de los

pacientes con diabetes la presencia de proteína de peso molecu lar compat ib le

con otras proteínas tales como la ceruloplasmina, a -1 ant i t r ips ina, a-1

g'ucoprote ina acida, inhibidor de la colagenasa, a -1 microglobul ina, inmbidor de

tripsina, l izosima, y p-2 microglobulina, mismas que d isminuyeron o

desaparecieron si f inal del periodo de intervención con pentcxif i l ina. Se ha

descrito que las proteínas de peso molecular entro 30 y 100 Kdal presentes en

!a luz de los túmulos de la nefrona, pudieran sor los responsables del efecto

citotcxico y proin ' lamator io que se ha documentado a ese nivel de la nefrona

(77). 5 : n embargo, no hay estudios previos que reporten cuales proteinas

(además de la IgG, a lbúmina y t ransferr ina) están involucradas en el proceso

inflamatorio túbulointerst icial que se describe. De icual manera, no hay r e p e l e s

previos acerca de cuales proteinas son las que se pierden por la orina del

paciente con diabetes. La mayaría de los estudios se enfocan hacia el papel de

la a lbúmina, de manera que este es el primer reporte sobre el oatrón de

excreción urinaria de proteínas en la nefropatía diabética, destacando la

impor tanca del número de proteínas excretadas, la mayor ia de las cuales son

proteinas de fase aguda. Será necesario conducir es*udios específ icos

or ientados a la identif icación precisa del t ipo do p-oteinas y a su probable

repercusión clínica en el pac ente con diabetes.

C A P I T U L O 7

C O N C L U S I Ó N

Este estudio apor ts evidencias sobre el efocto benéf ico de la pcrtoxi f i l ina, 403

mg tres veces al d ia por vía orai, en la d isminución de .a tasa de excreción

urinaria de p ro te ínas en pacientes con nefropat ia diabét ica.

De igual manera , los resultados de este ensayo clínico apor tar evidencia del

patrón mixto (g lomerular y tubular) que t ienen las prote inas excretadas por orina

en los pac ien tes con diabetes, acerca del cual no existen reportes previos. Al

respecto, des taca la presencia de proteínas de elevado peso molecular (IgG,

a lbúmina y transferr ina) que ejercen un efecto toxico a nivel tubular, y de bajo

peso molecu lar (tales como a -1 antitr ipsina, a - 1 g lucoprote ina acida, inbibioor

de la co lagenasa , a-1 microglobul ina, inhibidor de tr ipsina, l izos'ma ; y p-2

microg lobu l ina) entre las que se cuentan proteínas de fase aguda v inculadas al

proceso inf lamator io descrito en la f .siopatogenia de la nefropat ia diabética.

F ina lmente, este estudio aporta evidencia acerca de que la pentoxif i l ina, 400 mg

tres veces al Oía por vía oral, reduce la excreción de proteínas de e levado peso

molecular (pat rón glomerular) y fundamenta lmente de las proteínas de bajo

peso molecu la r (patrón tubular), de lo caual tampoco existen reportes previos

en la l i teratura.

Este úl t imo hal lazgo aporta sustento indirecto a la hipótesis de que la reducción

de la p 'o te inur ia relacionada al t ratamiento con pentoxif i l ina se ejerce a través

de un m e c a n i s m o múltiple en eí que part icipan los ofectos ant i inf lamatonos. on

la reducción de la síntesis de células mesangiales y f ibrosis, así como los

efectos reológicos y en la disminución de la l iberación de óxido nítrico, lo que

abre nuevas líneas de investigación en el área.

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A N E X O S

A N E X O No. 1

Carta de C o n s e n t i m i e n t o informado para participar en el estudio.

E F E C T O DE L A P E N T O X I F I L I N A EN EL PATRON DE EXCRECION

URINARIA DE P R O T E I N A S EN PACIENTES C O N DIABETES TIPO 2 Y

M I C R O P ROTE IN U RIA.

Durango, Dgo. a de de 20Q_.

Por medio de la p resente acepto participar en el proyecto de Investigación

t i tulado: "Efecto de la pentoxif i l ina en el patrón de excreción urinaria de

proteínas en pac ien tes c o n diabetes t ipo 2 y microproteinuria'V registrado

a r t e la Comis ión Nac iona l de Investigación Científ ica y de Ética del Ins t in to

Mex icano del S e g u r o Socia l con Numero de Registro 99-161 -0030

El objetivo de es te estudio es: Determinar el efecto de la pentnx i f i ina en el

patrón de exc rec ión ur inaria de proteínas.

Se me ha exp l i cado que mi part ic ipación consist irá en: Recibir oor v ia eral 400

tng de per tox i f i lma (o p lacebo) tres veces al día y de colabo*ar en la colección

de orina de 24 horas y acudi r mensua imente a la Unidad de Invest igación

Medica de I rs t i tu to Mex i cano del Seguro Social

Declaro que so m e ha in formado ampl iamente soore los posibles r iesgos,

inconvenientes, moles t ias y benef ic ios der ivados de rni part icipación en el

estudio, que son los s iguientes:

Beneficios: D isminu i r la e l iminac ión de proteínas por la orina, y en esa medida,

intentar retardar la apar ic ión de daño renal, lo que podrá mejorar la calidad y

t iempo de mi vida.

Riesgos: Ocas ionalmente la Pentoxifi l ina da origen a dolor de cabeza, nausea o

vomito. Muy ocasionalmente origina palpitaciones y comezón y muy rara vez

puede originar hemorragia y trastornos de la función del hígado.

El invest igador principal (Dra. Martha Rudr iuuez Muran) se ha comprometido a

darme información oportuna sebre cualquier procedimiento altemat vo

adecuado que pudiera ser ventajoso para mi tratamiento, asi como a responder

cualquier pregunta y aclarar cualquier duda q j e le plantee acerca de los

procedimientos que se l levaran a cabo, 'os riesgos, beneficios o cualquier otro

asunto relacionado con la investigación o mi tratamiento.

Ent iendo que conservo el de recho de ret ra ime del estudio en cualquier

momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención

médica que recioo en el Instituto.

El Investigador principal me ha dado seguridades de que no se me identificará

en las presentaciones o publ icaciones que deriven de este estudio y de que 'es

datos relacionados cc r mi privacidad serán manejados en forma confidencial.

También se ha compromet ido a proporcionarme la información actualizada que

se obtenga du rante el estudio, aunque ésta pudiera hacerme cambiar de

parecer respecto a mi permanencia eri el mismo.

Nomore y f irma del paciente Nombre y ' i rma Investigador Responsable

Nombre y f irma del Testigo Nombre y f irma del Test igo

Teléfono 8 12 09 97 Teléfono Celular 044 618 110 78 60

A N E X O No. 2 H ISTORIA CLINICA DIRIGIDA

Nombre del Paciente

Apellido paterno Apellido Materno Nombréis)

Na de Afiliación

Cdad_ Gérero

Antecedente familiar de enfermedades reíales

Tiempo de Evolución de la Diabetes

A it. Farni lar de HAS u Nefropatia

Tratamiento actual de Id diabetes

Otros Medicamentos habituales

Complicaciones de la Diabetes

Tí'A Peso Tal la IMC T a b a q u i s m o

Ejercicio habitual, especifique

Síntomas y Signos Relevantes

nfeccijn Urinaria Urocultivo con

Resultados ce laboratorio y Gabinete de.

GLccmia Urea Creatinina BUN

Colestero' Triglicériüos

Proteinuria

Hemoglobina Glucosilada

HCG

Otras Observaciones

Grupa asignado

Microproteinuria de 24 hrs.

Medico Familiar Tratante^

Consultorio Turno

UMF

A N E X O No.3

HOJA DE CONTROL DE VISITA MENSUAL

Nombre dsi (la) Paciente

Apel l ido Paterno Apeado Materno

Afiliación No

Sintomas y Signos Relevantes

1 er mes_

2do mes

3er mes_

4to mes

Control de Laboratorio

Glucemia Colesterol Triglicéridos

1er mes

2do mes

3er mes

4to mes

Microoroteinuria (ng/mn)

1 er mes

2do mes

3er mes

4te mes

Nombréis)

Patrón de excreción de proteínas (KDa)

1 er mes

2do mes

3r mes

4-to mas

Toma su medicamento según indicación

1er mes

2do mes

3rmes

4to mes

Enzimas Pancreáticas.

TGO TGP F. Alcalina DHL

1er mes

4tn mes

Tabla 1 Ca ran:er ís t i ras demográf icas er cnrd ic iones básales.

Grupc A

n - 20

Grupo B

n = 20 P

Mu eres/Hombres (n) 10/10 14/6 0.312

T de evol D M (ores) 9.4 ± 7.5 8.07 - 4.7 0.511

Edad (años) 5 7 . 9 i 11.9 53.42 ± 12 0.246

Sistòlica (mrnHy) 129.4 + 12.6 128 + 10.2 0.6S7

Diastólica (mrnHgj 7 6 . 3 + 10.9 SO - 7 . 0 0.184

IMC (Kg/m1") 27.4 + 3.5 27.58 j. 5.3 0.913

ICC 1 0 x 0.2 0.94 ± 0.43 0.058

Gr jpo A sujetos en el grupo de tratamiento con pentoxif lina 4C0 mg c/8 h Grupu B sujetos en el gruoo control con placebo inerte c/8 K Los valores expresan Mudia ± Cesv ación Estándar

Tabla 2 Resu l tadas de laborator io en condic iones básales.

Gruoo A Grupo B

n = 20 n = 20

Glucosa (mg/dl) 149.4 ± 24.3 155 ± 23.D 0.631

Hb1 AC (%) 7.3 ± 0.7 7.b = 0.3 0.577

U-ea (mg/dl) 34.4 ± 7.6 34.58 n 6.8 0.927

Creat imna (mg/dl) 1.0 ± 0.2 0.82 j. 0.2 0.026

Pro te i ru r £ (ng/rnin) 67.7 ± 4 1 . 4 69.8 + 40.6 0.827

Colesterol-T ( r rc /d l ) 257.6 ^ 68.3 261 ± 59.9 0.868

HDL-C (mg/dl) 3 8 . 3 ^ 2 2 . 5 43.16 i 32.4 0 53g

LDL-C (mg/dl) ' 83 ± 54 170.48 i 47.6 0.446

Tngl/cér idos (mg/dl) 178.2 ± 104 237 = 133.Ö 0.137

A lbúmina Sèr ica (g/L) 5.30 ± 0 . 3 3 ¿ , B 5 ± 0 . 4 ° - 0 3

Grupo A sujutos en el grupc de tratamiento con pentoxifilina 400 mg c/B h Grupo B sujetos en el grupo control con placebo nerte c/8 i Los valores expresan Media í Desviación Estándar

Tabla 3 Resultados de Laboratorio después de 4 meses de tratamiento.

Grupo A

n = 20

Gruoo B

n = 19 P

Glucosa (mg/dl) ' 4 5 . 4 + 26.9 154 1 2 6 0 281

H b l A c (%) 7.21 ± 0.44 7 . 1 5 - 0 . 6 5 0.736

Urea (mg/dl) 3 2 . 4 1 4 . 4 32.4 + 7.3 0.33

Creat inina (rng/dl) 0.82 ± 0.2 0.9 + 0.2 0.33

Proteinuria (^g/m/n) 20 + 23.5 65.2 + 38.1 C.04

Coleste-ol-T (mg/dl) 248 r 52.2 224 i 46 0.12

HHI -C (mg/dl) 41.1 + 14.2 4 2 . 3 1 17.7 0.81

LHL-C (mg/dl) 175.8 i 48.4 ' 49 1 . 4 3 0.07

Trigi iceridos (mg/dl) 153.7 i 7¿ 161 + 1 0 1 0.92

Aibumina Serica (g/L) 4.7 -t 0.3 4.8 ± 0.3 0.14

Los valores expresan Media t Desviador Estánda Gruoo A 400 mg de oentoxif/l/na c/8 hrs. Grupo B o placebo inerte c/8 hrs.

Tab la 4 Var iac ión m e n s u a l de va lores de proteir.uria.

Mic rop ro te inu ra

(pg/min) Pentox i f i l ina* Placebo P

Basal 69 .8 ± 4 0 . 6 67.7 + 41.4 0.873

Primer m e s 56 .8 + 54 .2 69.7 ± 37 2 0.384

Segundo m e s 29 .3 ± 20.7 60.8 ± 37.4 0.002

Tercer m e s 2 1 . 4 ± 17.2 68.5 + 45.2 0.0001

Tinal 2 0 . 0 ± 23.5 65.2 ± 38.1 0.00006

Los valores expresan Media ± Desviación Estándar; "4üü mg c/'d hrs

Tabla 5 Resultados de laborator io de pruebas de función renal.

Grupo A

Proteinuria (ng/dl) 69.8 ± 40 .6

Creatimna (mg/dl) 10.0 ± 0.?

20.0 ± 2 3 . 5 0.0001

C.8? ± 0.2 0.01

Grupo B

"Prateinuna ng/dl 67.7 ± 41.4 6 ^ 2 ± 38/1 ' " 0 ^ 2

Creatinina mg/dl 0.82 ± 0.2 0.90 ± 0.2 0.84

Los valeres expresan Media t Cesv ación Estándar Grupo A 400 mg de pentoxfilina c/8 nrs. Grupo E plascbo inerte c/8 hrs.

Figura 1 D i a g r a m a de flujo.

• Pe.itcxifilna

• Placebo

K D a l ^ i—>i Grupo con Placebo

Tinción con nitrato de Plata

K D a l

Grupo con Pentoxifilina

A B C D E F G H I J

Tinción con nitrato de Plata

Paciente con Pentoxifilina

K D a l

66

0 1

Meses

2 3 4

Tinción con azul de Coomassie

K D a l

Paciente con Pentoxifilina 150 « M É ® mmmm i £ V i l i ' f t N M i

132

77

54

41

36

27

M 0 1 2 3 4 Meses

Tinción con nitrato de Piata

Paciente con Pentoxifilina

M 0 1 2 3 4 Meses

54

41

36

27

2 1

12

KDai Paciente con Pentoxifilina éméÌÉB u à m i t i li in ili—a H

150

132

77 1

66 1

M 0 Meses

Paciente con Placebo

M 0 1 2 3 4 Meses

0 Meses

K D a l

150 132

Tinción con nitrato de plata

RESUMEN A U T O B I O G R A F I C O .

Marcha Rodríguez Mcrán.

Candidato al Grado de:

Doctor en Medicina.

T e s i s : E F E C T O DE LA PENTOXIFILINA EN EL P A T R Ó N DE EXCRECIÓN

URINARIA DE P R O T E Í N A S EN PACIENTES C O N DIABETES M E L U T U S

TIPO 2 Y MICROPROTEINURIA .

Campo de estudio: Ciencias de la salud, Endocrinología.

EDUCACIÓN: 1. Licenciatura: Médico Cirujano, Univers idad Juárez del Estado de

Durango (UJED), 1977. 2. Maestr ía en Ep idemo log ia Clínica, UJED, 1998. 3. Dip lomado en Desarrol lo Directivo. Inst tu to Mexicano del Seguro

Social, 1992. 4. D ip lomado en Investigación Clínica, UJFD, 1993. b. Diplomado en Epidemiología y Sistemas ce Salud, UJED 1994.

PERFIL EN INVESTIGACION: 1. Investigador Nacional Nivel I, Sistema Nacional de Investigadores

desde 1999. 2. Investigador Asociado D, Instituto M e x c a n o cel Seguro Social

( IMSS). 3. Investigador Clinico Adscri to a la Unidad de Investigación Médica

en Epidemiología Clínica del Hospital Genera l Regional No.1 del IMSS., Delegación Durarco .

4. Autor o coautor de 75 publ icaciones en revistas indexadas con revisión de pares.

5. Asesor de veinticuatro a lumnos tesis de Licenciatura, Cuatro de Especial idad y ocho de Maest r ia .

RECONOCIMIENTOS: 1. Revisor del Consejo Nac 'o ra l de Ciencia y Tecnología.

(CONACYT) . 2. Miembro de l Consejo "Técnico Consult ivo del Consejo de Ciencia

Tecnología del Estado de Durango. 3. Member of the Research Board of Advisors, Amer ican

Diographical I n s t a t e USA, 2000. 4. Revisor de:

Journal ot D iabetes and its Compl icat ions Drugs & Ag ing Arch ives Medica l Research

PREMIOS: 1. Primer lugar, Premio Nacional Gal lenus Merck, Jul io 1996 2. Primer lugar en invest igación epidemiológica, XVI Congreso

Nacional de Medic ina Interna, 1993. 3. Primer lugar de investigación Médica, XIX Congreso Nacional de

Medicina Interna, Nov iembre 1996. 4. Primer lugar al mejor trabajo More de investigación. XII Congreso

Anual de la Federac ión Mexicana de Diabetes, Marzo 1999. 5. Primer lugar de Investigación, XXII Congreso Nacional de

Medicina Interna, Guadala ara, Jal. : Noviembre 19SS. 6. Primer Lugar de Investigación, I I Competenc ia Internacional de

Invest igación en la Reunión Anual del Amer ican C o l e g e of Physicrans, At lanta Geo rgia, Marzo 2001.

7. Primer lugar de investigación, II Reunión Estata' del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Noviembre 2001.

8. Primer lugar I j g a r de invest igación Epidemiológica, III Competenc ia Internacional de Inves tga r ión en la Reunión Anual del Amer ican Col lege of Physicians, Hhiladelphia. Pennsylvama, Abri l 2002.

9. Pr imer lugar de invest igacón Clínica, III Competencia Internacional de Invest igación en la Reunión Anual del Amer ican Col lege of Physic ians, Fhilacieíphia. PennsylvRnia Abri l 2002.

' 0 . Primer I j g a r de invest igación clínica, XXV Congreso Nacional de Medicina Interna, Nov iembre 2002.

11. Premio al mejor t rabajo de investigación, XV Congreso Nacional de la Federac ión Mexicana de Diabetes, Marzo 2C03.

12 .Premio en el XXVI Congreso Nacional de Medicina Interna, Nov iembre 2003.

S O C I E D A D E S CIENTIF ICAS: 1. Miembro de la Asociación Amer icana de Diabetes. 2. M e n b r o de la Asociac ión Europea para el estud o de Diabetes. 3. Miembro t i tula r de la Federación Mexicana de Diabetes. 4. Miembro titular del Grupo Mex ica ro pa.ra el Estudio de Diaoetcs. 5. Miembro del grupo Multidiscipl inario para el Estudio y prevención

de la Diabetes de l Instituto Mexicano del seguro Social.

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