EFECTOS DEL ALCOHOL EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL SISTEMA INMUNOLOGICOSOBRE EL SISTEMA INMUNOLOGICO

GARY G. MEADOWS, Ph.D. Director y Profesor Distinguido Dorothy O. Kennedy,

Centro de Prevención e Investigación del CáncerFacultad de Farmacia

Washington State University, Pullman, WA

Editor: STEPHEN B. PRUETT, Ph.D. Departamento de Biología Celular y Anatomía

Lousiana State University Medical Center, Shreveport, LA

• Revisión del sistema inmune y la respuesta inmune

• Efectos del alcohol sobre las enfermedades infecciosas y cáncer

• Efectos específicos del alcohol sobre las respuestas inmunes

OBJETIVOSOBJETIVOS

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNEFUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE

Proteger al cuerpo de:

• Sustancias ajenas• Agentes infecciosos

Eliminar: • Células desgastadas• Células mutantes

DISTRIBUCIÓN DE LOS TEJIDOS DISTRIBUCIÓN DE LOS TEJIDOS LINFOIDES EN EL CUERPOLINFOIDES EN EL CUERPO

INMUNIDAD INNATA (NO ESPECÍFICA):INMUNIDAD INNATA (NO ESPECÍFICA):participa en la respuesta inflamatoria participa en la respuesta inflamatoria

inicial a la infeccióninicial a la infección

Células Natural Killer

Complemento y otros mediadores inflamatoriosSolubles como citokinas, leukotrienos, y prostaglandinas

Fagocitosis: Neutrófilos y Macrófagos

Neutrófilos Macrófago

FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS NATURAL NATURAL KILLERKILLER

Vigilancia inmune contra el cáncer

Bloquear las metástasis tumorales hematógenas

Importantes en la respuesta inmune a algunas infecciones bacterianas, virales y fúngicas

Secretan citokinas (TNF-, GM-CSF, IFN-)

Cél. Natural Killer (NK)

INMUNIDAD ADQUIRIDA (ESPECÍFICA): INMUNIDAD ADQUIRIDA (ESPECÍFICA): Estimulada por la exposición a antígenosEstimulada por la exposición a antígenos

• Respuesta Inmune Humoral

• Respuesta Inmune Celular

RESPUESTA INMUNE HUMORALRESPUESTA INMUNE HUMORAL

Anticuerpos: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD

Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas, que se derivan de la activación de los linfocitos B durante la estimulación antigénica.

Los anticuerpos son críticos para matar bacterias y algunos virus

cadena liviana

cadena liviana

cadena pesada

cadena pesada

LA MAYORÍA DE LAS RESPUESTAS LA MAYORÍA DE LAS RESPUESTAS HUMORALES INVOLUCRAN:HUMORALES INVOLUCRAN:

Linfocitos BLinfocitos BLinfocitos T CD4 (células TLinfocitos T CD4 (células THH2)2)

Células presentadoras de antígenoCélulas presentadoras de antígeno

Antígeno: unión al receptor y activación de célula B por célula T

Antígeno: unión al receptor y coes- timulación de LT por cél.dendrÍtica

Linfocito T Linfocito B C. dendrítica Linfocito T

Proliferación y diferenciación hacia función efectora

Proliferación y diferenciaciónhacia función efectora

© 1999 Elsevier Science/Garland Publishing

Neutralización

Anticuerpo previene la adherencia bacteriana

Anticuerpo promueve la fagocitosis

Anticuerpo activa el complemento, que mejora la opsonización y lisa algunas

bacterias

Opsonización Activación de complemento

Secreción de anticuerpos por células plasmáticas

LA RESPUESTA INMUNE CELULAR ESTÁ LA RESPUESTA INMUNE CELULAR ESTÁ MEDIADA POR LINFOCITOS T ACTIVADOSMEDIADA POR LINFOCITOS T ACTIVADOS

Linfocitos T Citotóxicos CD8

Esenciales en la eliminación de virus

Célula infectada por virus LT citotóxico mata la cél infectada

Célula infectada Mató célula infectada

©1999 Elsevier Scieg

virus

Célula T citotóxica

©1999 Elsevier Science/Garland Publishing

LA RESPUESTA INMUNE CELULAR LA RESPUESTA INMUNE CELULAR INVOLUCRA:INVOLUCRA:

Linfocitos T CD4 (TH1)

Esenciales en la eliminación de bacterias intracelulares

activa

macrófago

bacteriasintra-celulares

bacterias intracel muertas

©1999 Elsevier Science/Garland Publishing

TH1 TH1

REVISIÓN DE LAS ACTIVIDADES DE REVISIÓN DE LAS ACTIVIDADES DE LOS LINFOCITOS T CD4 Y CD8LOS LINFOCITOS T CD4 Y CD8

Células T CD8:Péptido+CMH clase I

Células T CD4:Péptido + CMH clase II

LT citotóxicos (killer) Células TH1 Células TH2

citotoxinas

Células infec-tadas por virus

LigandoFas

Fas

citokinasLigandoCD40

CD40

bacteriaintra-

cellular macrófago

citokinasLigandoCD40

CD40

Toxinabacteriana

Célula BAntígeno-específica

IFN-GM-CSFTNF-

Ligando CD40Ligando Fas

IL-3TNF-(IL-2)

IL-4IL-5

Ligando CD40

IL-3GM-CSF

IL-10TGF-

©1999 Elsevier Science/Garland Publishing

Efector citotóxico Otrasmoléculas

Efector activador de MacrófagoOtras moléculasefectoras

Activador de cél. B OtrasMoléculas efectoras

PerforinaGranzimas

Ligando Fas

IFN-TNF-TNF-

CTL TH1 TH2

EFECTOS PRIMARIOS DEL ALCOHOL EFECTOS PRIMARIOS DEL ALCOHOL SOBRE EL SISTEMA INMUNESOBRE EL SISTEMA INMUNE

• Inmunodeficiencia: Mayor incidencia de enfermedades infecciosas

• Autoinmunidad: Contribuye a la disfunción hepática y nefropatía

LOS ABUSADORES CRÓNICOS DEL LOS ABUSADORES CRÓNICOS DEL ALCOHOL ESTÁN MÁS PROPENSOS ALCOHOL ESTÁN MÁS PROPENSOS

A: A: • Neumonía bacteriana• Septicemia (infecciones de la sangre)• Tuberculosis• Hepatitis C • VIH (?)

• Enfermedades menos comunes como: meningitis absceso pulmonar difteria celulitis

AUTOINMUNIDAD ASOCIADA A ABUSO AUTOINMUNIDAD ASOCIADA A ABUSO DE ALCOHOLDE ALCOHOL

• Hepatitis alcohólica

• Cirrosis hepática alcohólica

• Nefropatía asociada a depósitos de IgA

EL ABUSO DE ALCOHOL AUMENTA LA EL ABUSO DE ALCOHOL AUMENTA LA INCIDENCIA DE ALGUNOS CÁNCERES INCIDENCIA DE ALGUNOS CÁNCERES

• Cavidad oral y faringe• Laringe• Esófago• Hígado

EL CONSUMO DE ALCOHOL ESTÁ EL CONSUMO DE ALCOHOL ESTÁ MODERADAMENTE ASOCIADO CON:MODERADAMENTE ASOCIADO CON:

• Cáncer de mama• Cáncer colorrectal

CAMBIOS INMUNES EN ALCOHÓLICOS CAMBIOS INMUNES EN ALCOHÓLICOS SINSIN

ENFERMEDAD HEPÁTICAENFERMEDAD HEPÁTICA

• Aumenta1. IgA

• Disminuye o no cambia1. Linfocitos B

• Aumentan 1. IgA, IgG, IgM 2. Linfocitos T (persistentemente activados) 3. IL1, TNF, IL6, IL8 4. Neutrófilos y monocitos

• Disminuyen 1. Linfocitos B y T en la sangre 2. Respuesta a la tuberculina cutánea

(hipersensibilidad retardada)

CAMBIOS INMUNES EN ALCOHÓLICOS CAMBIOS INMUNES EN ALCOHÓLICOS CONCON

ENFERMEDAD HEPÁTICAENFERMEDAD HEPÁTICA

EFECTOS DE LA INGESTA ELEVADA DE EFECTOS DE LA INGESTA ELEVADA DE ALCOHOL EN LAS RESPUESTAS DE ALCOHOL EN LAS RESPUESTAS DE

ROEDORESROEDORES

Mayor mortalidad o gravedad de las enfermedades producidas por agentes infecciosos:

• Klebsiella• Streptococcus pneumoniae• Nippostrongylus• Salmonella• Listeria • Mycobacterium tuberculosis

EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA INGESTA EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA INGESTA ELEVADA DE ALCOHOL EN ANIMALESELEVADA DE ALCOHOL EN ANIMALES

1. Deteriora la producción de citokinas inflamatorias y respuestas inmunes no específicas (células natural killer, neutrófilos, macrófagos)

2. Menor actividad de las células natural killer asociada a mayor incidencia metástasis tumorales

3. Desbalance entre la producción de citokinas TH1 y TH2

A. Exposición aguda al alcohol (autolimitada)

TH1

TH2

IL12 InmunidadHumoral

Proliferación de células TCitokinas inflamatoriasProcesamiento y presentación de antígenosHipersensibilidad retardada

EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA INGESTA EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA INGESTA ELEVADA DE ALCOHOL EN ANIMALESELEVADA DE ALCOHOL EN ANIMALES

B. Exposición crónica al alcohol

1. Menor respuesta de linfocitos B dependiente de linfocitos T

2. Disminución dea) Actividad de células natural killerb) Proliferación inducida por IL2c) Actividad de células killer activadas por

linfokinas

3. La exposición prenatal lleva a deficiencias inmunes en la descendencia, primariamente en machos.

RESUMEN Y CONCLUSIONES - 1RESUMEN Y CONCLUSIONES - 1

• El alcoholismo lleva a menores respuestas inmunes que predisponen al alcohólico a enfermedades infecciosas y cáncer.

• Las deficiencias inmunes se vuelven más pronunciadas a medida que se compromete la función hepática y el estado nutricional.

• Las células cuyas funciones son moduladas incluyen: neutrófilos, monocito/macrófagos, linfocitos T CD4 (TH1 y TH2) y células natural killer.

La evidencia experimental sugiere que el consumo agudo de alcohol y la embriaguez suprimen temporalmente la respuesta inmune y deteriora las defensas del huésped

Implicancias:Mayor susceptibilidad a las enfermedades

infecciosas y cáncer

Agradecimientos: El Autor y Editor de esta conferencia agradecen a NIAAA por su apoyo

RESUMEN Y CONCLUSIONES - 2RESUMEN Y CONCLUSIONES - 2