Efectos del tratamiento antihipertensivo en pacientes mayores de 65 años de edad: un meta-análisis de estudios

aleatorios controlados

Javier Rezola Gamboa C S Son Pisà

antecedentes

• La prevalencia de la HTA aumenta progresivamente con la edad

• Mayor en las mujeres 70% vs 65 % en personas ≥ 65 años

• Aunque varios ensayos clínicos han informado de resultados beneficiosos del tratamiento de la hipertensión en los ancianos, estos estudios no han aportado un valor específico de TA que se podría utilizar como un objetivo para el tratamiento.

• El estudio realizado en persona as muy ancianas con HTA moderada-severa (HYVET) mostró que la reducción de la TA a 150/80 junto a dosis bajas de tiazida con o sin un inhibidor de la ECA (IECA) redujo la mortalidad por todas las causas y accidentes cerebrovasculares no fatales.

• La evidencia sobre el objetivo óptimo TA proviene de ensayos con asignación de los pacientes al azar a un tratamiento especificado versus otro fármaco o régimen o placebo.

• En el presente estudio fue diseñado para realizar un revisión sistemática ECA prospectivos y valorar el efecto del tto antihipertensivo sobre la mortalidad cardiovascular, mortalidad por todas las causas , los accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cardiaca y su correlación con la reducción de la PA en pacientes mayores de 65 años de edad.

material y método

• Estrategia de búsqueda – Búsqueda en bases de datos electrónicas, Tesauro , Limitaciones: humanos, idioma

inglés publicados hasta diciembre 2012.

• Selección de estudios – Incluyó estudios prospectivos aleatorizados q en el objetivo primario y secundario

incluyeran mortalidad CV, mortalidad por todas la causas, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardiaca, artículos originales en revistas científicas en inglés revisadas por pares.

– Exclusión los ensayos que no informaran sobre cualquiera de las siguientes variables: número de eventos tanto en los grupos tratamiento y control , la duración del estudio, descripción de las características relevantes de la población de estudio, incluyendo el género, la edad, estado hipertensión , descripción del tratamiento concomitante, y la diferencia entre el inicio y final del tto en la PAS y la PAD en los grupos intervención y control. Los ensayos que estudiaron agentes antihipertensivos que actualmente no se utilizan para el tratamiento de la HTA en personas ancianas ( ej, metildopa, deserpidina, bethanidine).

• Obtención de los datos y calidad – Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos autores

utilizando un protocolo y presentación de informes estandarizado. Los desacuerdos se resolvieron mediante arbitraje.

– Se contactó con los autores en los casos de datos dudosos.

– Se utilizaron criterios de medición de calidad de los estudios, considerándose de baja calidad si presentaban 2 o más criterios considerados importantes o riesgo de sesgo incierto.

• Resultados valorados – El resultado primario fue la diferencia entre las tasas de los grupos tto

y control en:

• mortalidad por todas las causas,

• mortalidad CV,

• accidente cerebrovascular

• insuficiencia cardiaca.

resultados

• Se incluyeron estudios de pacientes hipertensos con una edad media > 65 años

• 55285 en grupo control y 55569 grupo intervención con un seguimiento medio 3,44 años, la edad media del grupo intervención era 71 años.

• Los estudios incluidos se analizaron en dos subgrupos: los estudios que compararon el grupo de tratamiento versus placebo no farmacológico, y los estudios que compararon dos grupos de tratamiento con diferentes efectos sobre el control de TA.

• En el primer subgrupo (S-1) tratamiento vs no tratamiento

– La TA disminuyó :

• Grupo tto de 176,6/88,6 mmHg inicio a 149,3/77,4 mmHg final

• Grupo control 176,7/88,4 mmHg inicio a 162,8/83,1 mmHg final

• En el segundo subgrupo (S-2) tratamiento vs tratamiento 2

– La TA fue menor en una de las ramas , estudio heterogeneidad entre

los estudios resultó significativo (p<0,001):

• Principal diferencia entre grupos TAS -2,37 mmHg (95% IC -0,42 a -4,31, p=0,02)

• Principal diferencia entre grupos TAD -0,73 mmHg (95% IC 0,05 a -1,45, p=0,05)

S-1 S-2 > 70 años PAS <160 mmHg

Todas causas mortalidad

OR 0,85; 0,78-0,92 p<0,0001

NS

S-1 OR 0,86; 0,79-0,94 P<0,001

S-1 NS

S-2 NS

S-2 Excluido

Mortalidad cardiovascular

OR 0,78; 0,70-0,88 P<0,0001

NS

S-1 OR 0,79; 0,70-089 P<0,0001

S-1

NS

S-2 NS

S-2 Excluido

Acc cerebrovascular

OR 0,63; 0,56-0,71 P<0,0001

OR 0,91; 0,85-0,98 P< 0,007

S-1 OR 0,64; 0,56-0,73 p<0,0001

S-1 NS

S-2 NS

S-2 Excluido

Insuficiencia cardiaca

OR 0,54; 0,44-0,66 P<0,0001

OR 0,91; 0,86-0,96 P<0,001

S-1 OR 0,53; 0,43-0,66 P<0,0001

S-1 NS

S-2 NS

S-2 Excluido

S-1: subgrupo tratamiento vs no tratamiento ; S-2: subgrupo tratamiento vs tratamiento 2 NS: no significativo ; Excluido : no analizado

• Se descartó el sesgo de publicación mediante Funnel plot y el Test de Egger previo a la realización del meta-análisis.

• En el análisis de meta-regresión no mostró que existiera una relación significativa entre la edad y los efectos del tto sobre:

– Mortalidad por todas las cosas (p= 0,672)

– Mortalidad cardiovascular (p= 0,783)

– Accidente cerebrovascular (p=0,692)

– Insuficiencia cardiaca (p=0,514)

discusión

• En un esfuerzo en analizar el efecto antihipertensivo en mayores de 65 años hemos realizado una revisión sistemática de 18 estudios prospectivos aleatorizados .

• En el análisis por subgrupos (S-1-- tratamiento vs no tratamiento) sugiere una importante mejoría de todas las causas de mortalidad, mortalidad CV, ACVA e IC cuando la TA disminuyó en 27,3/11,3 mmHg

• En el subgrupo (S-2-- tratamiento vs tratamiento 2) que compara dos regímenes antihipertensivos con una TA basal de 157/86 mmHg la reducción a menos de 140/80 mmHg redujo modestamente los ACVA e IC. Ambos grupos presentaron una reducción similar de riesgo.

• En los mayores de 70 años el efecto benéfico del tto antihipertensivo permaneció significativo en el subgrupo S-1.

• El análisis de meta-regresión mostró que la diferencia en la TAS pero no la edad se asoció de manera inversa con la mortalidad por todas las causas y cardiovascular, ACVA e IC.

• Los cambios en el tto de TAD se asociaron de forma inversa con la mortalidad CV y ACVA.

• Nuestros resultados son consistentes con los hallazgos en el estudio HYVET que mostró la eficacia del tto antihipertensivo en mayores de 80 años en la mortalidad CV, accidente cerebrovascular fatal y no fatal e insuficiencia cardiaca.

• Una revisión de la Cochran en 2009 de 15 estudios que incluyeron 24.000 sujetos mostró que el tto mejoró las tasas de mortalidad por todas las causas, cardiovascular y cerebrovascular.

• Entre la población anciana los resultados CV varían directamente con la TAS y la presión del pulso (dif > 65 mmHg), mientras su asociación con la TAD no esta clara; por los estudios SHEP e INVEST sabemos que los eventos CV aumentan significativamente cuando TAD< 60 mmHg. Nuestro estudio mostró una reducción de la mortalidad CV y ACVA pero la TAD permaneció por encima de los 70 mmHg.

• Entre los estudios revisados solo dos tenían especificado un tto objetivo en su diseño , ambos incluyeron población japonesa de bajo y medio riesgo CV (<20%) VALIS---valsartán y JATOS---ACA con un seguimiento de 3,1 y 2 años respectivamente: la reducción de la TAS menos de 140 mmHg o entre 140-159 mmHg no presentó diferencias significativas entre los dos grupos en los objetivos compuestos primarios.

• En el segundo subgrupo (tratamiento vs tratamiento 2) el estudio ACCOMPLISH sugiere mayor beneficio cardiovascular y renal en la asociación ACA-IECA que la de IECA-HCTZ. Que una combinación resulte mejor que otra independientemente de la reducción de la TA es una hipótesis que requiere más estudios.

• El documento de consenso presentado en 2011 por la ACC/AHA en la que afirma que le objetivo recomendado en los mayores 65 años es 140/90 mmHg, esta basada en la opinión de expertos y no en datos de ensayos clínicos.

• A la luz de nuestros resultados, muestran un beneficio potencial el objetivo de reducir TA < 150/80 mmHg no siendo compatible con la reducción a un nivel < 140 mmHg.

limitaciones

• En la mayoría de los estudios incluidos los sujetos eran asignados a dos o más tipos de tratamiento. El estudio tipo preferido para abordar el objetivo óptimo de TA sería la asignación aleatoria de los sujetos a dos o más objetivos de TA y tratarlos con el mismo régimen antihipertensivo.

• Nuestros resultados también están sujetos a limitaciones inherentes a cualquier meta-análisis basado en la combinación de los datos de diferentes ensayos con diferentes criterios de inclusión, diferentes diseños, duración de seguimiento con diferentes tasas de abandono y pacientes de diferentes poblaciones.

• Al igual que en otros meta-análisis la falta de datos de cada estudio no permitió ajustar el análisis por el cumplimiento del tto asignado.

• Además, los regímenes antihipertensivos y las dosis utilizadas en los estudios individuales fueron diferentes y pueden tener efectos diferentes sobre los resultados.

conclusión

• El tto de la TA a un objetivo de 150/80 mmHg o la disminución de la TA > en más de 25/10 mmHg disminuye de forma efectiva la mortalidad por todas las causas y cardiovascular, ACVA e IC.

• Diferentes regímenes antihipertensivos con igual reducción de la TA tienen similares efectos cardiovasculares.

• La reducción de la TAS esta más relacionada con la disminución del riesgo CV en sujetos mayores de 65 años, que la reducción de la TAD.

EFFECTS OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT IN PATIENTS OVER 65 YEARS OF AGE:

A META-ANALYSIS OF RANDOMISED CONTROLLED STUDIES Alexandros Briasoulis, Vikram Agarwal, Dimitris Tousoulis, Christodoulos Stefanadis

Heart 2014;100:317–323. doi:10.1136/heartjnl-2013-304111

Los peligros de las medidas de

resultado compuestas no específicos en los ensayos clínicos

De acuerdo con las directrices internacionales, las

medidas de resultado en un ensayo clínico deben abordar:

– los riesgos y los beneficios de un tratamiento,

– si es relevante para los pacientes, y

– ser lo suficientemente frecuente como para que el juicio sea factible.

• En un intento por responder a estos objetivos muchos investigadores seleccionan los resultados como: – mortalidad por todas las causas,

– todos los ingresos hospitalarios, o

– cualquier evento adverso.

Estos resultados pueden considerarse como resultados compuestos.

• Mortalidad por todas las causas, es una medida frecuente ya que

se cree que proporciona el efecto neto del tto, parece más relevante para el paciente que la mortalidad por causa específica y proporciona más resultados aumentando la potencia estadística

• Otros métodos para aumentar la potencia estadística son, la utilización de definiciones amplias de caso y pruebas sensibles.

• En los últimos años varios trabajos han examinado y debatido el uso de los resultados compuestos en ensayos clínicos. Un resumen podemos encontrar en un informe reciente de la Red Europea de Evaluación de Tecnologías Sanitarias:

– Si el tratamiento tiene efectos diferentes en los distintos elementos del resultado, el efecto

neto sobre el resultado compuesto es difícil de interpretar.

– También complica las decisiones de manejo de pacientes, planteando la cuestión de que componente particular del resultado es más relevante para cada paciente.

• Sin embargo, en el debate en curso se ha prestado poca atención al hecho de que, mediante la inclusión de los eventos que no están causalmente relacionadas con el tratamiento (ya sea mediante el uso de un resultado compuesto o

por la clasificación errónea de los acontecimientos debida a una definición amplia de caso), comporta que:

– el efecto global de la ensayo se diluye hacia el valor nulo

Explicación de los efectos del tratamiento con un modelo de mecanismo causal

• Para que un paciente experimente un resultado de salud específico, un

conjunto particular de los acontecimientos, condiciones o características se deben producir---Mecanismo causal--- que se considera suficiente para producir el resultado de la salud.

El mismo resultado de salud podría ser producto de: diferentes mecanismos causales que comparten algunas de las causas componentes

y

Diferentes resultados: podrían surgir de mecanismos causales similares.

Diríamos que un resultado de salud tiene una relación causal con el tratamiento si algunos mecanismos causales contienen causas componentes que están bloqueados por el tratamiento.

Presentamos un hipotético caso con tres resultados: rojo, azul y verde. Asumimos que el mismo número de pacientes se ha distribuido en ambos grupos, por lo que el riesgo relativo es la relación entre los resultados del paciente.

El tto puede prevenir algunos (pero no todos) los resultados de color rojo. En este ejemplo, el resultado rojo esta causalmente relacionada con el tratamiento, mientras que los resultados azules y verdes no lo son---DILUCION HACIA EL EFECTO NULO EJEMPLO: todas las causas de mortalidad es un resultado compuesto que combina ttos causalmente relacionados con algunos componentes de la muerte con otros no relacionados con el tratamiento.

La clasificación errónea de los resultados

• Muchos ensayos utilizan pruebas de diagnóstico para evaluar la presencia o ausencia de un resultado de salud.

• Cualquiera que sea el método utilizado para evaluar el resultado,

conllevará falsos positivos y falsos negativos. El número de falsos

positivos dividido por el número total de resultados positivos es la

proporción de falsos positivos.

Ejemplo de clasificación errónea de los resultados de un ensayo aleatorio controlado basado en el nivel de biomarcadores, 20 pacientes por círculo y suponiendo un total de 2000 pacientes asignados al azar en cada brazo. El efecto del tto sobre los resultados relacionados etiológicamente (circulos rojos) tiene un RR=0,5 RR=riesgo relativo, B= biomarcador, PFP= proporción de falsos positivos

Cualquiera que sea el verdadero valor del RR, el riesgo relativo estimado tiende hacia el valor nulo cuando la proporción de FP aumenta.

Discusión

• Los Resultados compuestos se utilizan a menudo para obtener

más eventos de resultado y por lo tanto aumentar la potencia estadística.

• Esto es razonable si todos los componentes del objetivo compuesto

son causalmente relevantes y los efectos del tratamiento son similares.

Si los efectos del tratamiento varían considerablemente

entre los componentes del resultado el ensayo proporciona una

respuesta más precisa, pero un efecto promedio irrelevante que no

representa ningún efecto clínico significativo.

• Por otra parte, si algunos componentes no están causalmente relacionadas con el tratamiento, el efecto del

tratamiento se diluye hacia el valor nulo, compensando la ganancia en precisión y no el aumento de la potencia del estudio.

• La solución real puede ser a aumentar el tamaño de la muestra

hasta que haya suficiente potencia para responder a la pregunta de

interés.

• Es tentador suponer que los objetivos como mortalidad por cualquier causa, cualquier ingreso en el hospital, la calidad de vida en general, o cualquier evento adverso, podría ser más relevante para los pacientes que una causa de muerte o un efecto adverso particular.

• Sin embargo, tales resultados compuestos no pueden proporcionar la información necesaria para el cuidado del paciente.

• En la práctica, cada paciente tiene un perfil de riesgo diferente para cada uno de los componentes del objetivo compuesto.

• También es tentador creer que todas las causas de mortalidad proporciona el efecto neto del tratamiento

• El efecto neto sobre un resultado compuesto de una población determinada depende de la frecuencia relativa de los componentes del resultado.

• Por lo tanto, las conclusiones hechas sobre la base del efecto sobre un resultado compuesto son aplicables a la población, donde se realizó el estudio y no son fácilmente generalizables a otras poblaciones.

• En un ensayo multicéntrico o multinacional, el efecto neto puede variar por hospital o país, incluso si los efectos específicos permanecen constantes.

• En la práctica clínica, los médicos a menudo prefieren las pruebas de diagnóstico de alta sensibilidad que tienen una baja proporción de resultados falsos negativos para asegurarse de que a pocos pacientes se les niega un tratamiento efectivo.

• Sin embargo, en los ensayos clínicos, es importante utilizar las pruebas de diagnóstico altamente específicos que tienen una baja proporción de resultados positivos falsos para evitar la dilución del efecto del tratamiento.

Resumen

• La utilización de los resultados no específicos o compuestos podría aumentar la proporción de eventos que no están causalmente relacionadas con la intervención.

• La inclusión de eventos que no están causalmente relacionadas con la intervención va a diluir el efecto estimado hacia el valor nulo y puede dar lugar a estimaciones más precisas equivocadas del efecto y una reducción de la potencia en el ensayo.

• Los efectos sobre los objetivos compuestos pueden no proporcionar la información necesaria para la atención de pacientes individuales.

• Las conclusiones hechas sobre la base del efecto sobre un objetivo compuesto no son fácilmente generalizable a otras poblaciones.

Dangers of non-specific composite outcome measures in clinical trials

David Prieto-Merino lecturer, Liam Smeeth professor,

Tjeerd P van Staa professor, Ian Roberts professor

BMJ 2013;347:f6782 doi: 10.1136/bmj.f6782