EFECTOS NO TERAPÉUTICOS

DE LOS FÁRMACOS

DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR

DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010

Efectos Indeseables de los Fármacos

EFECTOS

DESEABLE

(Terapéutico)

NO DESEABLE

Reacciones Adversas

No Nocivo

(Efecto Colateral)

Nocivo

(Efectos Tóxicos)

Farmacológicos Metabolitos Tóxicos

Idiosincracia* Iatrogenia

Patológicos

Genotóxicos

V.gr. Anemia aplásica por

cloranfenicol

V.gr. Hormonas, inmunosupresores

Reacciones

Alérgicas*

Dependencia

Vgr. Resequedad de boca

por anticolinérgicos,

hipocalemia por diuréticos

Cualquier reacción indeseable, que se presenta con las dosis

normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento,

profilaxis o diagnóstico de una enfermedad.

Tiempo de aparición: Inmediatamente, a lo largo del tratamiento,

después de suspender la medicación.

Frecuencia de aparición: poco o mucho.

Dependientes de la dosis: sobredosificación.

Evitables por ajuste de dosis o no.

Severidad (absoluta o relativa): triviales, graves mortales.

Presente en 10-20% de los pacientes hospitalizados

Mortalidad de 0.24 – 0.9% en pacientes hospitalizados

Reacción Adversa

Mecanismos de Producción

Consecuencia de la acción del fármaco.

Efecto farmacológico exagerado por causas FC.

Casos esporádicos e independientes de la dosis. Inmunológico (alergia) o farmacogenético (idiosincrático).

Consecuencia de contacto prolongado (a dosis terapéuticas). Adaptación celular, mecanismos de rebote, etc.

Factores Responsables

Intrínsecos al paciente: edad, sexo, genética, etc.

Extrínsecos al paciente: “médico”, ambiente.

Intrínsecos al fármaco: efectos colaterales, interacciones, mal uso (iatrogenia).

Reacción Adversa

Características

No hay relación con el efecto farmacológico buscado.

Existe un periodo de latencia entre la primera exposición al fármaco (macromolécula o hapteno) y la reacción.

No hay relación con la dosis.

La reacción desaparece al suspender la medicación.

Sintomatología de reacción inmunológica. • Fiebre

• Erupciones cutáneas. Eritema, urticaria

• Alteraciones snaguíneas. Trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica

• Shock anafiláctico

• Alteraciones respiratorias. Broncoespasmo, rinitis

• Enfermedad del tejido conjuntivo

• Enfermedad del suero

Reacciones Alérgicas a los Fármacos

Tipo I. Anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata (fármaco vs IgE fijados a células). Liberación de mediadores inflamatorios.

Tipo II. Citotóxico (hapteno vs anticuerpos circulantes). Activación de complemento y lisis celular.

Tipo III. Inmunocomplejos (hapteno vs IgG circulante y posterior deposición en paredes vasculares). Fiebre del suero (fiebre, artritis, neuritis, etc).

Tipo IV. Hipersensibilidad diferida (hapteno sensibiliza a linfocitos). La infiltración de linfocitos provoca inflamación tisular (v.gr. dermatitis por contacto).

Reacciones Alérgicas a los Fármacos

DEPENDENCIA Y TOLERANCIA

A LOS FÁRMACOS

DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR

DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010

Efectos Indeseables de los Fármacos

EFECTOS

DESEABLE

(Terapéutico)

NO DESEABLE

Reacciones Adversas

No Nocivo

(Efecto Colateral)

Nocivo

(Efectos Tóxicos)

Farmacológicos Metabolitos Tóxicos

Idiosincracia* Iatrogenia

Patológicos

Genotóxicos

V.gr. Anemia aplásica por

cloranfenicol

V.gr. Hormonas, inmunosupresores

Reacciones

Alérgicas*

Dependencia

Vgr. Resequedad de boca

por anticolinérgicos,

hipocalemia por diuréticos

0 1 2 3

La

ten

cia

(s

)

0

5

10

151a.

2a.

3a.

4a.

5a.

6a.

7a.

8a.

9a.

10a.

0 1 2 3

0

5

10

151a.

2a.

3a.

4a.

5a.

6a.

7a.

8a.

9a.

10a.

Dipirona 600 mg/kg Morfina 3.1 mg/kg

Tiempo (h)

0 1 2 3

La

ten

cia

(s

)

0

5

10

15 1a.

2a.

3a.

4a.

5a.

6a.

7a.

8a.

9a.

10a.

Morfina + Dipirona

(D’Amour y Smith, 1941)

Modelo “tail-flick”

Efecto Analgésico (administraciones repetidas)

Disminución de la Respuesta a los

Farmacos

Respuesta Inicial Desensibilización Recuperación

DESENSIBILIZACIÓN

HOMÓLOGA DESENSIBILIZACIÓN

HETERÓLOGA

Agonista Agonista Agonista

Agonista en:

Receptor B

Receptor A

Agonista

en Receptor A

Agonista

para Receptor A o B

Reaplicar

Agonista en

Receptor A o B

Agonista

en Receptor A Agonista

para Receptor A o B

Disminución de la Respuesta a los

Farmacos

Disminución de la Respuesta de los

Farmacos

Regulación de Receptores

• Ciclo de vida de los receptores

• Regulación a la baja o “Down-

regulation”. Endocitosis

Lisis. Vgr. Ligandos peptídicos,

insulina, opioides.

• Sobreregulación o “Up-

regulation”. Síntesis de novo

Exteriorización. Tratamiento

continuo con antagonistas.

Desensibilización de Receptores

Desensibilización

Es la pérdida de respuesta de una

célula a la acción de un ligando, como

resultado de la acción de este ligando

sobre la célula. La desensibilización

determina que la célula quede

protegida frente a la estimulación

excesiva o prolongada.

• Tolerancia Aguda (Taquifilaxia).

Vgr. Opioides endógenos.

• Tolerancia Crónica. Vgr. Fármacos

opioides (morfina) después de

administración continua, agonistas

beta-adrenérgicos (terbutalina).

Mecanismo de desarrollo de Tolerancia e

Hiperalgesia por Morfina

Taquifilaxia

a) Efectos Excitatorios b) Efectos Inhibitorios

Tolerancia a los Fármacos

Tolerancia Farmacodinámica • Aguda

• Crónica

Tolerancia Farmacocinética

Consideraciones Generales

Los psicofármacos se usan frecuentemente bajo patrones

sociales aceptados (cafeína, alcohol, nicotina, fármacos

de prescripción)

Su uso excesivo (mal uso) puede conducir a:

Toxicidad aguda

Complicaciones médicas secundarias

DEPENDENCIA O ADICCIÓN

Dependencia a los Fármacos

Dependencia a los Fármacos

Definiciones

Mal Uso (Abuso). Empleo del fármaco en forma

inconsistente con las indicaciones médicas o sociales.

Dependencia (Adicción). Proceso enfermizo caracterizado por el uso continuado de una sustancia psicoactiva a pesar de su riesgo físico sicológico o social.

Tolerancia. Respuesta disminuida después de una exposición continua a una dosis particular de fármaco.

Tolerancia Cruzada. La tolerancia a un fármaco confiere tolerancia a otros de la misma clase.

Dependencia Física. Puede tener un origen terapéutico (morfina para el dolor, insulina para la diabetes)

Principales Fármacos “mal usados”

TIPO RECEPTOR AFECTADO

Analgésicos Narcóticos Opioide

(morfina, heroína)

Depresores del SNC GABA

(alcohol, barbituricos, solventes) Canales de Ca2+

Ansiolíticos GABA

(benzodiacepinas)

Estimulantes psicomotores NA, DA, ACh

(anfetamina, cocaína, nicotina)

DA

(D2)

Factores de Atención en la

Dependencia a los Fármacos

La dependencia. Está ampliamente explicada por las propiedades de reforzamiento del fármaco.

Los sujetos vulnerables pueden: – Ser impulsivos, con baja tolerancia a la frustración.

– Tener desórdenes depresivos o de ansiedad (historial de automedicación para aliviar el discomfort emocional).

– Tener susceptibilidad genética (explica hasta un 60% en la incidencia de alcoholismo).

– Mal uso costo económico y social

Patrón de uso. Mayores dosis por tiempo prolongado = mayor dependencia física.

Tratamiento. – Eliminación total.

– Cambio de uso compulsivo a moderado (minimización de riesgo).

Dependencia al Alcohol

Dependencia Física (4 - 5 %) síndrome de abstinencia (casos severos: alucinaciones, convulsiones).

Tratamiento Farmacológico durante el retiro del fármaco: – Benzodiacepinas para las convulsiones agudas.

– Beta-bloqueadores para disminuir la excesiva actividad simpática.

– Disulfiram para generar aversión al uso.

– Naltrexona para disminuir el hábito (“demanda”).

Dependencia a Opioides

Morfina, petidina y heroína generan tolerancia y

dependencia física.

Uso clínico como analgésicos generan tolerancia

pero no dependencia/adicción.

Intoxicación aguda (sobresosis): contracción de

pupilas, depresión respiratoria, coma.

Tratamiento:

– Antagonistas opioides de vida media corta

(naloxona).

– Retiro síndrome de abstinencia agudo.

– Cambio de patrón de uso: metadona o naltrexona

Tx de dependencia a Opioides

Induction Dosing Guidelines

Methadone Dose Range Country (Ref)

Initial dose not to exceed 30 mg, or 40 mg total first

day.

USA (Federal Register 2001)

TIP #43 (2005)

FDA Advisory 2007

AATOD 2008

ASAM / CSAM (in progress)

Initial dose 10-30 mg if tolerance is low or uncertain;

10-20 mg is more appropriate

UK (Drug Misuse and Dependence Guidelines 2007)

Initial dose 10-20 mg if opioid tolerance is low or

uncertain; 25-40 mg if tolerance is high

Europe (Verster and Buning 2000)

20-30 mg/d at first, more than 30 mg on first day only

in patients with tolerance threshold know to be quite

high

EUROPAD Italia (Maremmani et al 2002)

Initial dose 20-40 mg, based upon estimated

tolerance and documented drug use 3-days prior

Australia (Humeniuk et al 2000)

Up to 40 mg British Columbia

20-40 mg Alberta, Canada

10-30 mg first three days, high risk patients started

on no more than 10-20 mg

Ontario, Canada ( College of Physicians 2005)

20-40 mg Quebec, Canada

10-30 mg Nova Scotia

10-30 mg Newfoundland

Adapted from Leavitt SB, Methadone Dosing & Safety in the Treatment of Opioid Addiction, ATF 2003

¡¡ Gracias por su atención !!

jpurizar@uaslp.mx