A finales del siglo XIX, con las guerras, la peste blanca(tuberculosis), las epidemias de cólera y otras con una al-tísima mortalidad, la sociedad está dividida entre los queesperan el fin del mundo y los que esperan una panacea oremedio absoluto. Esto les llevaba a la búsqueda de los re-medios conocidos en el campo de la inmunología: un anti-cuerpo eficaz que desarrollara y potenciara las defensas delhuésped.

Gracias a la aportación de investigadores como Pasteury Koch, que demostraron la teoría de los gérmenes comocausantes de las enfermedades, cada una por uno específico,surge la figura del bacteriólogo alemán Paul Ehrlich, quedesarrolló el campo de las tinciones hasta lo que más tardeva ser el “mundo de la quimioterapia” con la aparición denuevos antibióticos como las sulfamidas y la penicilina.

Ehrlich nació en marzo de 1854 en Silesia (Alemania).Recibió la mayor parte de su educación en la Universidadde Breslau, donde le fascinaron las propiedades de las tin-ciones, y después en la de Estrasburgo. Fue estimulado enel estudio de las relaciones entre los compuestos químicosy las células humanas por Weigert, famoso patólogo alemán,primo de su madre, que introdujo las técnicas de tincióncon anilina, producto muy importante en la industria ale-mana de aquel tiempo.

Dotado de un gran entusiasmo, con actitudes juvenilesy una imaginación fantástica, fue capaz de mostrar con susprimeros experimentos cómo determinados tintes pueden

ayudar en la identificación de las células y la definición desu fina estructura. No cabe duda de que, hasta el final de suvida, la mayor alegría de este hombre residía en contemplarlos más brillantes colorantes y en prepararlos él mismo.

Aunque la opinión general de sus profesores era la de“mal estudiante”, terminó aprobando sus exámenes y com-pletó sus estudios en la Universidad de Leipzig, graduán-dose en 1878 a la edad de 24 años, y donde se doctoró conuna tesis sobre la teoría y práctica de la tinción histológica.Más adelante dirigió el Hospital de la Caridad en Berlín, yallí tuvo la oportunidad de continuar sus experimentos e in-novar con diferentes tinciones biológicas.

En sus primeras investigaciones tomó azul de metileno,su colorante favorito, y depositó un poco en la vena auri-cular de un conejo. Observó cómo se extendía la colora-ción azul por todo el cuerpo del animal hasta que de pron-to, misteriosamente, tenía una especial apetencia por las cé-lulas ganglionares del conejo. Descubrió un colorante quese fijaba de forma selectiva tan sólo en un tejido de los mu-chos que tiene el organismo de un animal, por lo que llegóa pensar que debía haber algún colorante que se fijase se-lectivamente a los microorganismos patógenos, tiñéndolosy destruyéndolos, sin dañar los tejidos humanos. A partirde este momento comienza la búsqueda del remedio paradestruir el agente etiológico de las enfermedades sin afec-tar al huésped, la búsqueda de la Magischen Kuger, pro-ducto con toxicidad selectiva para los microorganismos.

Rev Esp Quimioterap, Marzo 2006; Vol.19 (Nº 1): 90-92© 2006 Prous Science, S.A.- Sociedad Española de Quimioterapia

Historia

Ehrlich y el concepto de “bala mágica”

A. Calvo

Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid

A partir de este hallazgo, Ehrlich definió las siguientescondiciones que debería reunir una “bala mágica”: poseeracción antimicrobiana, ser activa sobre los microorganis-mos a baja concentración y presentar mínima toxicidad pa-ra el huésped, y por tanto un alto índice terapéutico, así co-mo no permitir el desarrollo de resistencias.

En 1890, Ehrlich se fue a trabajar con Koch al institutoque éste dirigía en Berlín, donde estableció algunos de losfundamentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia.Ehrlich vertía continuamente sobre Koch torrentes de ci-fras y experimentos para indicarle sus progresos: “Puedotrazar una curva que refleje el incremento de la inmunidaden los ratones; es un experimento tan exacto como cual-quier otro experimento físico”. Estaba dispuesto a dibujarlos gráficos de sus teorías en cualquier lugar, como el sue-lo del laboratorio, su propia pechera o la de sus colegas queno podían escapar. Al mismo tiempo, era el científico másexacto del mundo en sus experimentos, y esa exactitud leayudó a fabricar la “bala mágica”. Proseguía sin parar consus experimentos y trabajos, buscando la exactitud. Insistíaen que debe haber leyes matemáticas que rijan el modo deactuar de los venenos, vacunas y antitoxinas. Tal era suimaginación, que inventaba nuevas leyes para explicar losfracasos que iban surgiendo en sus experimentos.

En aquella época, Ehrlich desarrolló su famosa teoríade la inmunidad de la cadena lateral, que establecía la ba-se química para la especificidad de la respuesta inmunita-ria. Sostuvo que las células presentaban en su superficiecadenas laterales (moléculas receptoras específicas), quesólo se unen a determinados grupos químicos de las toxi-nas, y algunas de las cuales son liberadas a la sangre en for-ma de antitoxinas circulantes, lo que hoy llamamos anti-cuerpos. Esta teoría inmunológica es la que verdaderamen-te le supuso el reconocimiento científico de la época, conla obtención, en 1908, del Premio Nobel de Fisiología yMedicina junto con el bacteriólogo ruso Élie Metchnikoffen reconocimiento al trabajo en el terreno de la química in-munológica. Con ello se inició una nueva etapa fructíferaen el desarrollo de la inmunología.

Pero no sólo eso, pues sus contribuciones fueron másallá de las tinciones. Como resultado de su labor investiga-dora también estableció unas claras diferencias entre losconceptos de inmunidad activa e inmunidad pasiva, ana-lizó las diferencias morfológicas entre linfocitos y leucoci-tos, estudió los mecanismos de transmisión de inmunidadde la madre al feto y dejó establecidas las bases del cono-cimiento de la inmunidad hereditaria, entre otras.

En pocos años llegó a ser director de un laboratorio desu propiedad, en 1896, llamado “Real Instituto para la In-vestigación y el Ensayo de Sueros”, situado cerca de Berlín,

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donde prosiguió trabajando con sus colorantes. Pero pron-to se trasladó a Francfort-sur-Mein, ciudad cercana a las fá-bricas en que los químicos más expertos producían gamasinterminables de bellos colores, y lejos del mundillo cientí-fico de Berlín. Además de todo el empeño, según Erhlich,entre los ingredientes básicos para fabricar una “bala mági-ca” se encuentran las cuatro G: Geld (dinero), Geduld (pa-ciencia), Geshick (inteligencia) y Glück (suerte).

En el año 1901 Ehrlich se documentó acerca de las in-vestigaciones de Alphonse Laveran, descubridor del palu-dismo, el mismo que reveló la técnica que permitía la trans-misión de las enfermedades tripanosómicas a los animalesde experimentación (ratas), manteniendo in vivo a los mi-croorganismos, así como la utilización de arsénico para sutratamiento, pero ninguno de ellos sanó por completo. Éstefue uno de los hechos que motivó a Ehrlich, con la colabo-ración de un médico japonés llamado K. Siga, en 1902, aemprender la búsqueda de la “bala mágica”. Probaron cer-ca de quinientos colorantes, y en 1903, cuando trabajabancon unos colorantes benzopurínicos, decidieron alterar unpoco el colorante utilizado para su mejor disolución en lasangre de los animales de experimentación, con lo que sedemostró la utilidad y escasa toxicidad del “rojo-tripan”.¡Habían salvado un ratón!

En 1906 tuvo un golpe de suerte con su nombramientocomo director del Instituto Séller de Quimioterapia, uncentro muy bien financiado y equipado, que le permitióavanzar en sus constantes experimentos. Así, en su labora-torio, provisto de largas hileras de frascos con etiquetas,otros manchados por el contenido del frasco, Ehrlich desa-rrolló distintos ensayos con diferentes colorantes como el“azul tripan”, el “violeta afridol”, el “verde malaquita” y la“tripanflavina”. No obstante, al final se decidió por loscompuestos orgánicos arsenicales, descubriendo el atoxil(sal sódica del ácido arsenical), del que observó que sepodía modificar dando lugar a un número insospechado decompuestos arsenicales sin estropear en absoluto la combi-nación de benceno y arsénico.

En esta época, el zoólogo alemán Schaudrin descubrióun pequeño y pálido microorganismo con forma de saca-corchos, que llamó Spirocheta pallidum (Treponema palli-dum). Consiguió demostrar que era el agente causal de unaenfermedad repugnante de la época: la sífilis. Se trataba deuna enfermedad testimonio continuo de la perversión mo-ral, y era considerada como un castigo divino. Los investi-gadores intentaban tratar a los enfermos con remedios tantóxicos que tenían resultados mucho peores que la propiaenfermedad. Ante estos hechos, Ehrlich también quiso con-tribuir con sus experimentos frente a este microorganismocausante de la sífilis. De este modo, con sus constantes

pruebas con los distintos colorantes, el 31 de agosto de 1909llegó para Ehrlich el día más importante de su vida: juntocon el científico japonés Sahachiro Hata encontró su fa-moso preparado en el ensayo que hacía el número 606, yde ahí que se llamase así, aunque su nombre científico era“clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azobenzol”. Re-sultó, con toda evidencia, que estos experimentos se pue-den hacer frente a las espiroquetas inoculadas en un cone-jo, dando como resultado la destrucción absoluta e inme-diata con una sola inyección. ¡Ehrlich consiguió fabricar su“bala mágica”!

Como un alquimista consiguió algo todavía más extra-ño: convirtió una droga, el veneno favorito de los asesinos,en una sustancia capaz de salvar vidas humanas. Obtuvoun compuesto a partir del arsénico, que iba a hacer frenteal pálido microorganismo cuyo ataque era el castigo al pe-cado, y cuya mordedura causa la sífilis. Para Ehrlich sólose trataba de “un instante de buena suerte frente a siete añosde desgracias”.

El método de trabajo del 606 sirvió como base y mo-delo para la obtención de nuevos compuestos. Es una de lastécnicas que se emplean actualmente en la búsqueda denuevos antibióticos y compuestos por parte de la industriafarmacéutica.

A partir de este descubrimiento se pasó a ensayar enotros animales de experimentación (aves), y posteriormen-te en humanos, con muy buenos resultados. Así, en 1910,Ehrlich acudió al Congreso Científico de Koenigsberg, don-de expuso los horrores que la sífilis había producido en losenfermos y su posterior curación con una sola inyección

del 606. ¡Era milagroso! Con el tiempo Ehrlich denominóa este compuesto “salvarsán” (el arsénico que salva). Setrataba de un compuesto que mataba a las espiroquetas, pe-ro en cambio no reaccionaba con el cuerpo humano y re-sultaba inocuo. De esto surgió el término “toxicidad selec-tiva”. Posteriormente, en 1914, incorporó un nuevo deriva-do desarrollado a partir de la unión del salvarsán conaldehído bisulfito sódico, el derivado 914, al que denominóneosalvarsán, de similar eficacia y menor toxicidad.

El mundo científico de la época era seguidor y entu-siasta de la teorías de Erhlich, y así fue como asentó el mé-todo científico de la quimioterapia, con productos de sínte-sis proporcionados por la química orgánica que presentanuna toxicidad selectiva. Todo esto desencadenó el descubri-miento de nuevos compuestos, como la penicilina por Ale-xander Fleming (en 1928) y las sulfamidas por GerhardDomagk (que se introdujeron en la terapéutica antiinfeccio-sa en 1935). A éstas siguieron otros importantes compues-tos dotados de una potente actividad terapéutica, como de-terminados antibióticos antifúngicos, hormonas, anticoagu-lantes... La quimioterapia desbordó ampliamente los límitesde las enfermedades infecciosas y se ha ido extendiendoprogresivamente a todos los campos de la medicina.

BIBLIOGRAFÍA – Barberán, J., García Rodríguez, J.A., González, J., Prieto, J. Historia de

los antimicrobianos. SCM, Madrid 2003.– Mann, J. The elusive magic bullet. The search for the perfect drug.

Oxford University Press, New York 1999.– Herrell, W.E. Clínica de la penicilina y otros agentes antibióticos.

Espasa-Calpe, Barcelona 1947.

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