EICOSANOIDESIntroducción

Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolípidos. No se encuentran preformados en los tejidos si no que se sintetizan de novo precursores en función de la demanda existente. Intervienen en el control de muchos procesos fisiológicos y en la reacción inflamatoria.

Los primeros son sintetizados a partir del ácido araquidónico liberado directamente a partir de fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 o bien en un proceso de dos pasos en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa. Los principales eicosanoides son los prostanoides (las prostaglandinas , los tromboxanos) y los leucotrienos aunque también se producen otros derivados del araquidonato como por ejemplo las lipoxinas.

Síntesis

El paso inicial es la liberación de araquidonato en un proceso que puede tener lugar a partir de fosfolípidos por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2), esta enzima puede generar no solo ácido araquidónico sino también lisogliceril-fosforilcolina, el precursor del factor activador de plaquetas otro mediador de la inflamación.La PLA2 citosólica se activa por fosforilación como respuesta a acontecimientos de transducción de señales desencadenados por numerosos estímulos. Por ejemplo el daño celular desencadena este proceso de activación .

El ácido araquidónico libre se metaboliza de diferentes formas:- Ciclooxigenasa ácida grasa (COX): existen dos isoformas principales, COX-1 y

COX-2 que lo transforman en prostaglandinas y tromboxanos.

- Lipooxigenasas: varios subtipos generan leucotrienos, lipoxinas u otros compuestos.

Prostanoides

La COX-1 se encuentra en la mayor parte de las células como una enzima constitutiva que sintetiza prostanoides de acción reguladora en la homeostasis, mientras que COX-2 no está presente en condiciones normales y es inducida por un estímulo inflamatorio y por lo tanto, podría desempeñar una función más importante en el tratamiento antiinflamatorio.Ambas enzimas catalizan la incorporación de dos moléculas de oxígeno a cada mólecula de araquidonato para dar lugar a endoperóxidos muy inestables: PGG2 y PGH2 . Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rápidamente en PGE2, PGI2, PFG2alfa y TXA2, los cuales constituyen los productos finales con actividad biológica.

Acciones de los prostanoides:

Los prostanoides afectan a la mayoría de los tejidos presentando una serie de efectos :- La PGD2 provoca vasodilatación, inhibe la agregación plaquetaria, relaja el

músculo liso gastrointestinal, el útero y modifica la liberación de hormonas hipotalámicas-hipofisarias. Su efecto broncocostrictor es el resultado de su acción sobre receptores TP.

- PGF2 alfa produce contracción del miometrio en los seres humanos y broncoconstricción en otras especies como perros y gatos.

- PGI2: causa vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria, liberación de renina y natriuresis.

- Tromboxano A2 provoca vasoconstricción agregación plaquetaria y broncoconstricción.

- La PGE2 tiene las siguientes acciones:

1. sobre receptores EP1 origina contracción del músculo liso bronquial y gastrointestinal

2. sobre receptores EP2 provoca broncodilatación , vasodilatación , estimulación de la secreción líquida intestinal y relajación del músculo liso gastrointestinal

3. sobre receptores EP3 produce contracción del músculo liso intestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, aumento de la secreción de moco gástrico, inhibición de la lipólisis, inhibición de la liberación de nuerotransmisores autónomos y estimulación de la contracción del útero grávido humano.

Función de los prostanoides en la inflamación:

La respuesta inflamatoria va siempre acompañada de liberación de prostanoides, siendo el producto predominante PGE2 y PGI2 . En las zonas de inflamación aguda la PGI2 y la PGE2 son generadas por los tejidos y los vasos sanguíneos locales.En la inflamación crónica los monocitos y los macrófagos liberan también PGE2 y TXA2, los prostanoides actúan estimulando unas respuestas y reduciendo otras, además potencian el efecto de la histamina y la bradicina (sustancian que aumentan la permeabilidad de las vénulas postcapilares).De forma similar no provocan dolor por sí mismas si no que sensibilizan las fibras aferentes tipo C (potenciando el efecto de la bradicina).Las prostaglandinas de la serie E también ejercen efectos pirógenos (aparición de fiebre) se encuentran a concentraciones elevadas en el LCR durante una infección y existen indicios de que el aumento de la temperatura está mediado en realidad por la liberación de PGE2.

No obstante algunas prostaglandinas tienen efectos antiinflamatorios en algunas ocasiones, por ejemplo PGE2 reduce la liberación de enzimas lisosómicas , la generación de metabolitos tóxicos del oxígeno por parte de los neutrófilos y la liberación de histamina de los mastocitos. Existen diversos prostanoides para uso clínico (ej: gemeprost para finalizar el embarazo)

LEUCOTRIENOS

Los leucotrienos son sitetízados por leucocitos (de ahí viene leuco) y contienen un sistema trieno conjugado de dobles enlaces (trienos). Se sintetizan a partir del ácido araquidónico a través de vías catabolizadas por la lipoxigenasa. La principal enzima es la 5-lipoxigenasa, que al ser activada se asocia a una proteína llamada FLAP (proteína activadora de la lopoxigenasa) la 5-lipoxigenasa añade un grupo hidroperóxido al carbono 5 del ácido araquidónico lo que induce la síntesis del leucotrieno. Esta sustancia puede transformarse en LTB4 que es el precursor de los leucotrienos que contienen cisteinil : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4 son los llamados leucotrienos sulfidopéptidos. El LTB4 es producido por los neutrófilos mientras que los cisteinil leucotrienos se sintetizan por eosinófilos, mastocitos como basófilos y macrófagos.

Acciones de los leucotrienos

El sistema respiratorio: se provoca una contracción dependiente de la dosis del músculo broquiolar humano in vitro.LTE4 es menos potente que LTC4 y LTD4 pero su efecto dura más tiempo. Todos ellos causan un aumento de la secreciónn de moco. Administrados en aerosol in vivo reducen la conductancia específica de la vía respiratoria y la velocidad de flujo espiratorio máximo.Sistema cardio-vascular: el LTC4 o LTD4 administrados por vía intravenosa provocan un breve descenso de la presión arterial, dando constricción significativa de los vasos de resistencia coronarios. Por vía tópico-nasal el LTD4 aumenta el flujo sanquíneo nasal y la permeabilidad vascular local.En la inflamación: se pueden encontrar LTB4 en los exudados inflamatorios y en tejidos en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la psoriasis. Los cisteinil leucotrienos se detectan en el esputo de la bronquitis crónica en cantidades biológicamente activas.

LIPOXINAS

Los productos de la 15-lipoxigenasa, son conocidos como lipoxinas que actúan sobre receptores específicos en leucocitos polimorfonucleares para oponerse a la acción de LTB4 proporcionando señales de parada hacia la reacción inflamatoria.El ácido acetil salicílico estimula la síntesis de estas sustancias.

FUNCIONES FISIOPATOLÓGICAS ATRIBUÍDAS A LOS EICOSANOIDES

Los eicosanoides están implicados en la mayoría de las funciones orgánicas, y tanto estímulos fisiológicos como no fisiológicos pueden aumentar sus acciones.Asociamos la producción de eicosanoides a la regulación y control de procesos patológicos como la fiebre, el dolor, la inflamación, el asma, la aterosclerosis y otras enfermedades; pero también la asociamos a la regulación y control de funciones biológicas importantes como el equilibrio electrolítico, la presión arterial, la agregación plaquetaria y el trabajo de parto.

Sistema cardiovascular

La permeabilidad vascular y el tono están influidos por la síntesis local de prostaglandinas, en especial la prostaciclina (PGI2) que es sintetizada fundamentalmente en el endotelio vascular y actúa sobre receptores IP para provocar vasodilatación e inhibir la agregación plaquetaria (por lo que comparte acción con el óxido nítrico).

La producción de PGI2 y PGE2 en la circulación perinatal, ayuda a mantener el conducto arterioso abierto; por lo que es posible inducir su cierre en lactantes prematuros mediante inhibidores de ciclooxigenasa, o bien prolongar su persistencia en recién nacidos con enfermedades en los que convenga esperar un desarrollo mayor para realizar un intervención quirúrgica, mediante prostaglandinas.

Además, la administración exógena de PGI2 produce hipotensión y taquicardia refleja. Mientras que la infusión de PGE2 tiene efecto vasodilatador en la mayoría de los lechos sanguíneos, aumentando los flujos sanguíneos locales (especialmente en el riñón) y disminuyendo la presión arterial.

La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano. El tromboxano (TX) A2 procede principalmente de las plaquetas y actúa sobre receptores TP para inducir la agregación plaquetaria y una potente vasoconstricción.

La PGD2 procede de los mastocitos y actúa sobre receptores DP para dar lugar a vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria. Sin embargo, en concentraciones más altas produce respuestas vasoconstrictoras; y en la circulación pulmonar es siempre vasoconstrictora.

Los leucotrienos son potentes vasoconstrictores y disminuyen significativamente el flujo sanguíneo en la mayoría de los lechos vasculares. Pequeñas cantidades de LTC4 o LTD4 administradas por vía intravenosa provocan un rápido y breve descenso de la presión arterial, así como una constricción significativa de los vasos de resistencia coronarios. Si se administran por vía subcutánea, son igual de potentes que la histamina para originar un habón y un halo rojizo. Por vía tópica nasal, LTD4 aumenta el flujo sanguíneo nasal y la permeabilidad vascular local.

Sangre

- Plaquetas: El proceso de agregación plaquetaria está inducido por la estimulación de los trombocitos. Dicha estimulación, es precedida por la liberación de ácido araquidónico y la formación de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formación de trombos intravasculares.

La agregación plaquetaria es inhibida por la PGD2 y por la PGE2 en concentraciones altas, ya que en bajas la estimula.

La síntesis de tromboxano está aumentada en los fumadores. Y en pacientes con infarto de miocardio están aumentados los metabolitos urinarios de TXA2, pudiendo evitarse con la administración de aspirina en dosis bajas.

- Leucocitos:Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de leucotrienos y prostaglandinas. Los neutrófilos activados liberan LTB4 mientras que otros glóbulos blancos (monocitos basófilos, linfocitos) y macrófagos sintetizan prostaglandinas, además de leucotrienos.El LTB4 es un potente factor quimiotáctico que estimula también la degranulación, la agregación y el paso de neutrófilos a través del endotelio.

Los leucotrienos peptídicos alteran principalmente la permeabilidad vascular, en respuesta a un proceso inflamatorio.

La PGE2 inhibe funciones de los leucocitos como la formación de leucotrienos, su proliferación celular, la expresión de respuesta inmunológica y la liberación de linfocinas.

Funciones fisiopatológicas de los eicosanoides a nivel renal.

Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras: glomérulo, túbulo colector, asa de Henle, células intersticiales, arterias y arteriolas. Su síntesis se va a ver incrementada por la acción de la Angiotensina II, la HAD (hormona antidiurética), las catecolaminas y en situación de isquemia.

Los eicosanoides van a actuar en el riñón de diferentes maneras:-Controlan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular (FG), al producir vasodilatación. -Ejercen un efecto natriurético, al inhibir la reabsorción tubular del cloruro sódico.-Favorecen la diuresis, interfiriendo con la acción de la HAD.-Estimulan la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón.

La regulación del flujo sanguíneo renal se produce por acción de las prostaglandinas. La PGE2 y la PGI2 aumentan el flujo sanguíneo, con lo que producen un incremento de la diuresis y la natriuresis. Su síntesis a nivel renal se ve favorecida por acción de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina) pero también por otros factores, tales como la estimulación nerviosa simpática, la constricción de la arteria renal y la infusión intraarterial de bradicinina. Por otro lado, PGE2, actuando sobre el receptor EP1 a nivel tubular, da lugar a la inhibición de la HAD, con lo cual se produce una disminución en la reabsorción de agua y sodio, estimulándose así la diuresis. Por el contrario, el TXA2 disminuye el flujo sanguíneo renal y, consecuentemente, el filtrado glomerular.

Otra de las acciones de las protaglandinas tiene lugar a nivel de las células yuxtaglomerulares renales, las cuales por acción de PGI2, PGE2 y PGD2 producen renina. Uno de los más potentes estimuladores de la secreción de la misma es la prostaciclina (PGI2).

En el síndrome de Bartter, que se caracteriza por hiperreninemia, hiperaldosteronismo e hipopotasemia, habiendo presión arterial normal y una disminución de la sensibilidad a la angiotensina, se atribuyen estas modificaciones a un incremento de prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 y PGI2. Se observa mejoría con la administración de inhibidores de la COX en estos pacientes.

Los leucotrienos tienen un efecto constrictor en la mayor parte de los vasos. En la vasculatura renal manifiestan respuestas variadas. Sus efectos a nivel renal no han sido estudiados de forma extensa, pero probablemente estos mediadores influyan en las modificaciones funcionales renales que tienen lugar en las enfermedades inflamatorias, por ejemplo.

Por último, Los EET y el 20-HETE son producidos en los vasos sanguíneos y los túbulos proximal y porción medular de la rama ascendente del asa de Henle del riñón. Los EET tienen una acción diurética y natriurética, debido a la vasodilatación que ejercen en la microcirculación renal.

Por la contra, el 20-HETE ejerce una potente acción de vasoconstricción y tiene unos efectos complejos sobre la natriuresis y la diuresis. Por un lado, al ser sintetizado en los vasos sanguíneos renales va a incrementar la presión arterial por medio de sus efectos vasoconstrictores, mientras que su producción a nivel de las células tubulares renales ejerce un efecto antihipertensivo, de caída de la presión arterial, mediante el aumento de la natriuresis por inhibición de la absorción de sodio.

Los efectos vasculares del 20-HETE se ven antagonizados por el 19-HETE.

A nivel de los sistemas endocrino y reproductor.

Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel, principalmente:-Transporte del esperma.

-Regulación de los cambios en el flujo sanguíneo de las mucosas genitales.-Motilidad de las trompas.

La PGE2 y la PGF2ason sintetizadas por las vesículas seminales. La próstata y los testículos sintetizan sólo pequeñas cantidades. El semen de los hombres fértiles contiene cerca de 400 μg/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces más PGE que PGF. El hombre con bajas concentraciones de PGs en el líquido seminal es relativamente infértil. Las PGs del líquido seminal facilitan el transporte del mismo debido a sus acciones sobre el cuello uterino, produciendo su dilatación, sobre el cuerpo del útero, aumentando su motilidad, y sobre las trompas, que facilitarían el ascenso del esperma. De esta manera, la presencia de PGs en el semen favorece la fecundación y la implantación del blastocisto. No se conocen bien los factores que regulan la concentración de estos mediadores en el líquido seminal, pero se piensa que su producción vendría regulada por la testosterona. Se comprobó que grandes dosis de aspirina reducían el contenido de PGs en el semen. No se han hallado en el mismo ni tromboxanos ni leucotrienos.

En los órganos reproductores femeninos, cabe destacar por su importancia el efecto de las prostaglandinas sobre el útero. Se ha sugerido que las PGs uterinas producen la luteólisis. La PG más importante en los procesos de ovulación, menstruación, luteólisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2a, aunque también participan la PGE2 y la PGI2. La PGF2a tiene una propiedad constrictora sobre el miometrio y los elementos contráctiles (actina-miosina) del folículo maduro. Esto explica las acciones sobre la ruptura folicular (ovulación) y sobre las contracciones menstruales en el útero no embarazado. En la mitad del ciclo, esto es, en la ovulación, aparece un pico elevado de PGF2a que coincide con los niveles máximos de LH. Si no hubo fecundación, al final del ciclo, se completa la involución del cuerpo amarillo (luteólisis) con bajos niveles de progesterona y LH y un pico elevado de PGF 2a que inicia la menstruación. En el útero embarazado los niveles de PGF2a son insignificantes, hasta las 24 horas anteriores al inicio de trabajo de parto, donde se produce un aumento de oxitocina, siendo estas dos sustancias las responsables del inicio del parto, junto con una caída de los niveles de progesterona. No obstante, la progesterona es la gran moduladora de la respuesta contráctil del músculo liso uterino. Las prostaglandinas mantienen el tono, la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la oxitocina. La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta antagoniza estos efectos durante el embarazo. El uso de inhibidores de la COX prolonga la gestación. Por sus potentes acciones oxitócicas, la PGE2 y la PGF2a, junto con sus análogos, pueden ser empleados para terminar el embarazo en cualquier estadío. La PGF2a se utiliza por su efecto luteolítico en veterinaria, para sincronizar la ovulación.

Por último, se han atribuido los síntomas de dismenorrea primaria (dolor pélvico crónico de origen ginecológico, que se presenta durante el periodo menstrual) a la liberación de prostaglandinas, respondiendo mejor a los inhibidores de la COX que a los analgésicos opiáceos.

En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actúan como mediadores entre estímulos nerviosos y glándulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in

vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secreción de neurohormonas. Las PGE promueven la liberación de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina (TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin embargo, tales efectos farmacológicos no se observan en pacientes que reciben PGE. Los productos obtenidos por la vía de la lipooxigenasa también afectan a la liberación de hormonas.

Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la lipólisis y presenta efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

Sistema nervioso.

El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2a), pero la función exacta de los mismos es desconocida. El hipotálamo sintetiza PGE2 y su concentración aumenta en el LCR durante la fiebre inducida por pirógenos. Si se administran antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se inhibe la formación de prostaglandinas y se reduce la fiebre. Las PGs, especialemente la PGE2, también inhiben la liberación de noradrenalina en las terminaciones postsinápticas del sistema simpático, desempeñando un importante papel en la neurotransmisión. Este efecto es revertido por los AINEs. El efecto vasoconstrictor de los inhibidores de la COX podría atribuirse a la inhibición de la síntesis de las PGs vasodilatadoras PGE2 y PGI2, efecto que se acompaña de un aumento de la liberación de noradrenalina. El cerebro sintetiza leucotrienos y tromboxanos en condiciones patológicas, traumatismos, procesos inflamatorios y neurológicos, pero no lo hace en condiciones fisiológicas. Por otro lado, las PGs son también importantes mediadores en procesos de hiperalgesia y dolor, provocando una disminución del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas periféricas a estímulos físicos, químicos y humorales (por ejemplo, calor, histamina y bradicinina). El LTB4 es un potente hiperalgésico.

Papel de la PGE2 en la fiebre: La PGE2 produce un aumento de la temperatura corporal cuando se aplica en los ventrículos cerebrales. La fiebre puede ser producida por distintos agentes etiológicos: destrucción tisular, infección viral e infección bacteriana, entre otros. Los leucocitos ante estos estímulos producen y liberan pirógeno endógeno, IL-1 (y, en menor cantidad, interleucina 6, factor de necrosis tumoral e interferón) el cual actúa sobre el centro termorregulador, en el área preóptica del hipotálamo anterior, produciendo la liberación de PGE2. En esta zona existen neuronas termodetectoras que son las encargadas de recibir señales de cambios térmicos en el organismo. Cuando existen pirógenos, esas interleucinas liberan PGE2 en el hipotálamo anterior, activando neuronas termorregulatorias sensibles al frío y deprimiendo neuronas sensibles al calor en el área preóptica, estableciéndose una base fisiológica para la regulación del punto fijo de temperatura en el termostato. Se pierde el punto fijo, y se eleva la temperatura en un grado o más, de acuerdo al estímulo. Las drogas tipo aspirina, al inhibir a la cicloxigenasa, inhiben la síntesis de PGs, de forma que las neuronas termodetectoras se recuperan y pueden enviar señales periféricas de pérdida de calor (vasodilatación, transpiración,

perspiración, etc) y señales centrales a las neuronas insensibles, recuperándose la temperatura corporal.

Otra de las acciones de los eicosanoides sobre el sistema nervioso la realiza la PGD2, la cual induce el sueño actuando sobre los receptores DP de distribución cerebral en las leptomeninges.

A nivel gastrointestinal:

La mayoría de los eicosanoides contraen el músculo liso longitudinal y circular. Por otro lado la PGE2, la cual contrae el músculo liso longitudinal pero relaja el músculo liso circular.La PGE2 y la PGF2 provocan fuertes contracciones provocando dolor, diarrea, nauseas y vómitos. Dichos efectos se ponen de manifiesto cuando la PGE2 se utiliza en forma oral para inducir el aborto.La PGE2 y la PGI2 disminuyen el volumen de secreción gástrica, acidez, pepsina, produciendo vasodilatación en la mucosa gástrica, con un aumento de la secreción de moco. Por eso de consideran prostaglandinas citoprotectoras. Estas propiedades citoprotectoras de las prostaglandinas deben tenerse en cuenta para evitar la lesión de la mucosa gástrica, y en especial a la hora de utilizar AINES (los cuales están contraindicados en pacientes con úlcera gástrica).

A nivel respiratorio

Diversos tipos de eicosanoides son liberados en procesos alérgicos, como la PGD2, PGH2 y el TXA2, los cuales son potentes broncoconstrictores.Los leucotrienos LTC4, LTD y LTE, liberados durante el proceso inflamatorio, actúan sobre un receptor específico llamado Cist. LT1, produciendo los siguientes efectos: broncospasmo, aumentos de secreción mucosa y de la permeabilidad vascular, edema de las vías respiratorias. Todos estos signos y la función pulmonar deteriorada mejoran en pacientes tratados con antagonistas de dicho receptor, aliviando de este modo los síntomas producidos por el asma.Los leucotrienos presentan un efecto más potente y una acción broncoconstrictora más prolongada que la histamina.

A nivel inflamatorio

Las prostaglandinas y los leucotrienos participan activamente en la respuesta inflamatoria. Los prostanoides, en general: inhiben la proliferación y la función de los leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunológica.La PGE2 potencia el efecto vasodilatador de la histamina y la bradicinina, favoreciendo el aumento del flujo sanguíneo al área inflamada. Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y aumenta la temperatura corporal (fiebre) inducido por citoquinas. Su efecto antiinflamatorio se manifiesta por la disminución de la actividad de células que participan en el proceso inflamatorio; la PGE2 disminuye la liberación de enzimas lisosomales, la generación de leucotrienos y de radicales libres en los neutrófilos y la

liberación de histamina de los mastocitos. La PGD2 es un potente agente quimiotáctico presente en los mastocitos.Los leucotrienos cisteínicos tienen efectos significativos sobre la permeabilidad vascular. El LTB4 es un potente agente quimiotáctico, que promueve la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular y su migración, estimula la producción de superóxidos en polimorfonucleares y moviliza además otros importantes mediadores inflamatorios, con producción de edema. El LTC4 y el LTD4 son potentes agentes quimiotácticos para los eosinófilos y, en concentraciones altas, promueven la formación de radicales libres de oxigeno, estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma.Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes e inhibidores de las funciones de diferentes leucocitos, razón por la cual se las considera sustancias moduladoras del proceso inflamatorio, el uso de AINE, fármacos que inhiben la síntesis de estos compuestos, alivia los síntomas de la inflamación, razón por la que constituyen la mediación de elección.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMOS DE INHIBICIÓN CICLOXIGENASA

Los fármacos pueden ser Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE), o ANTIRREUMATOIDES (glucocorticoides, modificadores de la enfermedad FARME).

Los AINE que también son ácidos semejantes al acido acetilsalicílico son los fármacos mas utilizados permiten alivio sintomático del dolor y inflamación en artropatías crónicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide), pero también son usados en entidades inflamatorias más agudas, como las lesiones, las fracturas, esguinces en actividades físicas, también en Dolores odontológicas, postoperatorio, cefaleas, migraña…

Sin embargo los AINE también tienen sus efectos secundarios como sean: irritación gástrica, alteración renal, inhibición de plaquetas con riesgo de hemorragia, e mas grave puede promover efectos trombóticos, infarto del miocardio…

Estos efectos secundarios se cree que están relacionados con la acción principal de los fármacos – inhibición de la enzima COX-1, COX-2, COX-3.

La COX-1 es una enzima constitutiva que se expresa en la mayoría de los tejidos, incluyendo las plaquetas sanguíneas, actúa en la homeostasis, ocupándose de la síntesis de las prostaglandinas que están implicadas en la protección gástrica, la agregación de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulación de la hemodinámica renal. La COX-1 tiene así como funcione el mantenimiento del organismo.

La COX-2, es inducida en las células inflamatorias activadas, onde se destacan las principales citocinas inflamatorias, como sean a interleucina (IL)-1 y el factor de neurosis tumoral alfa (TNF-alfa). La COX-2 es responsable de los mediadores responsables por la inflamación, sin embargo hay reservas de COX-2 en el Sistema Nervioso Central y otros tejidos cuya función se desconoce.

La mayoría de los AINE tradicionales inhiben ambas isoenzimas (COX-1, COX-2), aunque inhiben en distinto grado cada una.

Se cree que la acción inflamatoria de los AINE están relacionadas con su inhibición de la COX-2, mientras que sus efectos que afectan el aparato gastrointestinal se deben, en gran parte, a su inhibición de la COX-1.

AINE

Acciones farmacológicas

Los antiinflamatorios no esteroideos, también llamados, fármacos semejantes al ácido acetilsalicílico, se encuentran entre los fármacos más ampliamente utilizados. Los tres tipos principales de efectos terapéuticos son los siguientes:

Efecto antipirético

Disminución de la temperatura, cuando se encuentra elevada, en un sujeto enfermo (fiebre).Se piensa que los AINE son antipiréticos en gran medida gracias a su efecto de inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo. Durante una reacción inflamatoria, las endotoxinas bacterianas, provocan la liberación de un pirógeno a partir de los macrófagos, IL-1, el cual estimula la generación, en el hipotálamo, de prostaglandinas del tipo E y estas a su vez, causan la elevación del ponto de ajuste para la temperatura. La COX-2 desempeña aquí

una función, ya que es inducida por IL-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos, en el hipotálamo.Los AINE pueden tener un efecto antipirético adicional por mecanismos que todavía no conocemos.

Efecto analgésico

Los AINE son eficaces frente al dolor leve o moderado, en particular asociado a la inflamación o al daño tisular. A nivel de los tejidos periféricos producen alivio sintomático del dolor y inflamación a través de una disminución de la síntesis de prostaglandinas (sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios), que esta aumentada en procesos como: artritis, bursitis, dolores de origen vascular y muscular, odontalgia, dismenorrea, dolores de puerperio, dolor de metástasis óseas. También ofrecen alivio del dolor en entidades inflamatorias más agudas, como las lesiones, las fracturas y los esguinces. En combinación con los opiáceos, reducen los dolores postoperatorios. Además son capaces de aliviar la cefalea por disminución del efecto vasodilatador de las prostaglandinas sobre la vasculatura cerebral. A nivel central (acción peor caracterizada), los AINE actúan posiblemente en la medula espinal, pues las lesiones inflamatorias inducen liberación de prostaglandinas en la medula, lo que facilita la transmisión de las fibras aferentes del dolor hacia neuronas de recambio en el asta dorsal.Dado que algunos AINE pueden adquirirse sin prescripción médica, a menudo se utilizan para otros tipos de dolor y molestias leves.

Efectos antiinflamatorios

Los AINE reducen principalmente aquellos componentes de las respuestas inflamatoria e inmunitaria en las que las prostaglandinas, sintetizadas en su mayoría por la COX-2, desempeñan una función destacada. Entre ellas figuran: vasodilatación, edema y dolor.

Limitaciones

Como grupo en general, carecen de efectos en otros aspectos de la inflamación, como la migración de leucocitos, la liberación de enzimas lisosómicas y la producción de radicales libres de oxígeno, que intervienen en los trastornos inflamatorios crónicos.

Principales efectos secundarios

Irritación gástrica; alteración de la hemodinámica renal en un riñón alterado; tendencia a propagar la hemorragia, por inhibición de la función de las plaquetas, incremento de la probabilidad de acontecimientos trombóticos, a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandina I2.

Mecanismo de acción inhibidora da Cicloxigenasa

Las principales acciones de los AINES se desarrollan a través de la inhibición de la oxidación del ácido araquidónico por las enzimas COX de ácidos grasos.

Estas son enzimas bifuncionales: – La primera función es la actividad dioxigenasa que incorpora dos moléculas de

oxígeno a la cadena de ácido araquidónico en C11 e C15, originando Endoperóxido PGG2.

– La segunda función es la actividad peroxidasa de de la enzima que convierte el intermediario en PGH2, posteriormente transformado por una isomerasa, reductasa o sintasa de manera especifica en otros prostanoides.

Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman dímeros en las membranas intraleculares. Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen un gran canal hidrófobo al que se anclan el acido araquidónico y otros ácidos grasos para la reaccíón de oxigenación. Gran parte de los AINES solo inhiben la reacción inicial de dioxigenación, actuando como inhibidores “competitivos” reversibles. Inhiben rápidamente a la enzima COX-1, mientras la inhibición de la COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible. La inhibición por los AINES se hace formando enlaces de hidrógeno con un residuo de arginina de la posición 120, lo que impide el acceso de los ácidos grases que actúan como sustratos en el dominio catalítico. Sin embargo, el cambio del aminoácido (isoleucina a valina en la posición 523) cambia la estructura de acceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo voluminoso que no existe en la COX-1. Por este motivo fármacos portadores de grupos laterales voluminosos presentan mayor selectividad por la isoforma COX-2.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES

Debido a la relación de las AINE con las prostaglandinas, cabe esperar que se produzcan efectos relativos a la citoprotección gástrica, la agregación de plaquetas, la autorregulación vascular renal y la inducción del parto entre otros, siendo, eso sí, los más relevantes entre todos los anteriores, aquellos referidos a trastornos digestivos.La suma conjunta de todos supone una carga de efectos adversos considerable, siendo, tan solo, los asociados a úlceras, perforaciones y hemorragias, responsables de más de 100.000 ingresos al año en países del primer mundo como EE. UU. Es común ver reflejados estos problemas en individuos ancianos debido a que en muchos casos están sometidos a intensivos tratamientos con AINE, sobre todo en el caso de artropatías; asociadas a largos periodos de administración y altas dosis, donde se presentan por lo tanto una elevada incidencia de efectos secundarios sobre el aparato digestivo, principalmente, y también sobre el hígado, el riñón, el bazo, la sangre y la médula ósea. Actualmente se evita parte de estos efectos con nuevos fármacos selectivos para la isoforma COX-2 con menor toxicidad gastrointestinal.

TRASTORNOS DIGESTIVOS:Como ya hemos dicho son los más frecuentes. Derivan principalmente de los efectos producidos por la inhibición de la COX-1 gástrica responsable de la protección de la mucosa y de inhibir la secreción gástrica. El daño se produce de manera independiente de la vía de administración y puede verse incrementado de forma local en el caso de algunos de ellos, tales como el ácido acetilsalicílico, en que la composición del mismo puede producir efectos directos sobre la mucosa gástrica. Para evitar estos problemas se ha optado por administrar análogos de prostaglandinas como misoprostol, reduciendo así el daño, o por la utilización de inhibidores específicos de COX-2. Sin embargo esto último, en algunos casos, puede acarrear problemas en personas dependientes de la COX-2 como principal fuente de PGI2, prostaglandina reguladora de la función cardiovascular, que, aunque comúnmente se encuentra asociada a la COX-1, puede variar en algunos individuos. SI este mecanismo se encuentra alterado pueden aumentar los episodios trombóticos como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. A pesar de que en personas que no precisan de la inhibición de las plaquetas los fármacos específicos por la COX-2 continúan siendo un adelanto, se han retirado la mayoría del mercado y han perdido parte importante de su reputación. Podemos citar entre otros celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.

RECCIONES CUTÁNEAS:

Exantemas producidos principalmente por el ácido mefenámico y por el sulindaco. Podemos apreciar desde erupciones leves, urticaria y reacciones de fotosensibilidad hasta trastornos más graves y potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente)

EFECTOS ADVERSOS RENALES:

En sujetos normales no son comunes pero en algunos casos podemos observar insuficiencia renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, debida principalmente a la inhibición de la síntesis de PGE2 y PGI2 que afecta al mantenimiento de la hemodinámica renal y a la vasodilatación. Son más propensos a esto neonatos y ancianos. EL consumo crónico de AINE puede generar una nefropatía por analgésicos presentando nefritis crónica y necrosis papilar renal. El mayor causante de esto fue la Fenacetina, hoy en día se utilizan metabolitos de menor toxicidad tales como el paracetamol.

OTROS EFECTOS:

Algunos sujetos pueden presentar problemas en el SNC, alteraciones de la médula ósea y trastornos hepáticos, estando este último generalmente asociado a una disfunción renal anterior. La sobredosis de paracetamol produce insuficiencia hepática y un 5% de los pacientes tratados con AINE pueden presentar asma sensible al acido acetilsalicílico.

ALGUNOS AINES IMPORTANTES

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Fue uno de los primeros fármacos sintetizados y, actualmente representa uno de los que se

consumen con más frecuencia en todo el mundo.

Ácido acetilsalicílico en trastornos no inflamatorios

Los efectos beneficiosos del ácido acetilsalicílico no se limitan a la inflamación, sino que se

amplían a otros trastornos: trastornos cardiovasculares a través de la acción antiagregante en

dosis bajas y cáncer de colon y recto.

Aspectos farmacocinéticos

Es un ácido débil por lo que se encuentra protonado en el estómago, lo que facilita su

absorción a través de la mucosa, siendo que la mayoría se absorbe en la mucosa gástrica. Sin

embargo, la mayor parte se absorbe en íleon, debido a la extensa superficie de

microvellosidades. Se hidroliza rápidamente por acción de esterasas en el plasma y los tejidos

–en particular, en el hígado- para transformarse en salicilato. El 25% del salicilato se oxida; una

parte se conjuga para convertirse el glucorónico o sulfato, antes de ser excretado, y el 25% se

excreta sin sufrir modificación alguna; la tasa de excreción es más elevada en la orina alcalina.

La semivida plasmática del ácido acetilsalicílico dependerá de la dosis administrada, aunque, la

duración de la acción no presenta una relación directa con la semivida plasmática, debido a la

naturaleza de la reacción a través de la cual inhibe la actividad COX.

Efectos adversos

Los salicilatos pueden producir efectos tóxicos tanto a nivel local como a nivel sistémico. El

ácido acetilsalicílico comparte con la mayor parte de los efectos adversos generales de los

AINES que se han enumerado anteriormente. Por otra parte existen ciertos efectos adversos

específicos, tales como:

Salicismo, caracterizado por acúfenos, vértigo, hipoacusia, náuseas y vómitos, como

consecuencia de una sobredosis.

Síndrome de Reye, enfermedad muy infrecuente en niños, que se distingue por una

encefalopatía hepática que sigue un proceso vírico, con una mortalidad del 20% al

40%.

La intoxicación por salicilatos se debe a alteraciones del equilibrio ácido-básico e el equilibrio

electrolítico. Estos compuestos pueden desacoplar la fosforilación oxidativa (sobretodo en el

músculo esquelético), lo que conduce a un mayor consumo de oxígeno, y por tanto, a una

mayor producción de dióxido de carbono. Esto estimula la respiración, lo que provoca una

hiperventilación y, consecuente, alcalosis respiratoria.

Las dosis más altas pueden provocar una depresión del centro respiratorio, lo que ocasiona

una retención de dióxido de carbono y, por tanto, un aumento de las concentraciones

plasmáticas de dióxido de carbono y consecuente acidosis metabólica. La acidosis metabólica

se puede complicar con la acumulación, a la vez, de metabolitos de los ácidos pirúvico, láctico

y acetoacético.

En el SNC, la estimulación inicial por salicilatos sigue, en último término, de coma y depresión

respiratoria además pueden provocar alteraciones de la hemostasia, debido a la disminución

de la agregación plaquetaria.

Interacciones importantes con otros fármacos

Warfarina

Probenecid

Sulfinpirazona

PARACETAMOL

Es uno de los analgésicos-antipiréticos no opiáceos más utilizado en todo el mundo. Su acción

analgésica-antipirética es debida a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el SNC

aunque su acción antiinflamatoria es débil y no comparte los efectos secundarios

gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.

Aspectos farmacocinéticos

Se administra por vía oral y se absorbe bien, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas

en 30-60 minutos.

La semivida de paracetamol en dosis terapéuticas es de 2-4horas, aunque en dosis tóxicas

puede extenderse a 4-8horas. Este fármaco se inactiva en el hígado y se conjuga para producir

glucurónico o sulfato.

Efectos adversos

Con dosis terapéuticas, los efectos secundarios son pocos e infrecuentes, aunque algunas

veces aparecen reacciones alérgicas cutáneas. La ingestión regular de dosis elevadas durante

un período prolongado aumenta el riesgo de lesión renal.

Las dosis tóxicas (10-15 g) provocan una hepatotoxicidad potencialmente mortal, debido a que

las enzimas hepáticas que catalizan las reacciones de conjugación se ven saturadas, haciendo

que el fármaco sea metabolizado por oxidasas de función mixta, produciéndose N-acetil-p-

benzoquinona imina que se inactiva por conjugación con glutatión, pero cuando éste se agota

se acumula y reacciona con constituyentes nucleófilos produciéndose la necrosis hepática y de

los túbulos renales.

Los síntomas iniciales de la intoxicación aguda por paracetamol consisten en náuseas y

vómitos, siendo la hepatotoxicidad una manifestación retardada que surge entre 24 y 48 horas

más tarde.

FARMACOS SELECTIVOS PARA LA CICLOXIGENASA 2

Las administración de fármacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes en los

que el tratamiento con AINE convencionales supondría un riesgo alto de efectos secundarios

gastrointestinales graves, y solamente se recetan después de haber evaluada los efectos

cardiovasculares. Aún así, podrían aparecer alteraciones gastrointestinales asociadas a estos

compuestos, posiblemente debido a la implicación de COX-2 en la cicatrización de úlceras

preexistentes.

CELECOXIB Y ETORICOXIB

Se administran por vía oral y se utilizan para el alivio sintomático de la artrosis y artritis

reumatoide.

Características farmacocinéticas

Se absorben bien, alcanzando una sus concentraciones plasmáticas máximas en 1-3horas,

ocurriendo su metabolismo en el hígado.

Efectos adversos

Algunos efectos adversos frecuentes son cefalea, mareos, exantemas cutáneos, edema

periférico causado por retención de líquidos. Al igual que los restantes inhibidores de la COX-2

puede provocar reacciones adversas cardiovasculares y hay que tener en cuenta que la COX-2

tiene un papel en la resolución de úlceras.

TRABAJO REALIZADO POR:

Marta Rico Pereira

Marta Ramos Vázquez

Sabela Rodríguez López

Tania Rodríguez Ares

Nazareth Rodríguez Novo

Sara Rial Frieiro

Laura Rodríguez Fernández

Sandra Rodríguez Carril

Domingos Rocha Sousa

Raquel Albina Rodrigues Lisboa

Miguel Rodrigues Almeida

Alexandra