El farmacéutico del futuro - SEFH · Rec om en d ac iones p ara pac ien tes c o n AR : in ic io P...
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ARTRITIS REUMATOIDE
Arantza Ais Larisgoitia Esther Ramírez Herráiz
Grupo de Trabajo Enfermedades Inflamatorias Inmunomediadas
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
POSICIONAMIENTO DE LOS TRATAMIENTOS BIOLOGICOS
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos?
OBJETIVO
¿Qué fármacos utilizar ante el primer fracaso terapéutico?
¿Qué fármacos utilizar ante múltiples fracasos terapéuticos?
Guías ACR para el tratamiento de la AR
FUERTE CONDICIONAL
FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES
METODOLOGÍA ACR 2015
Clasificación de las recomendaciones basado en Metodología GRADE y un posterior proceso de consenso grupal
para calificar la fuerza de las recomendaciones
7 recomendaciones 15 recomendaciones
AR temprana
Los clínicos están seguros de que los beneficios de la
intervención superan los daños
Incertidumbre sobre el balance de beneficios y daños
y/o variabilidad significativa en los valores y
preferencias del paciente
AR establecida
11 preguntas 18 preguntas
Guías EULAR para el tratamiento de la AR
A B C D
Estudios nivel 1 consistentes
Estudios consistentes nivel 2 o
3 o extrapolaciones de
estudios nivel 1
Estudios nivel 4 o
extrapolaciones de estudios
nivel 2 o 3
Estudios de nivel 5 o estudios
no consistentes o no
concluyentes de cualquier
nivel
4 principios generales y 12 recomendaciones
AR temprana y establecida
Se generaron las tablas de resumen de hallazgos y se determinaron los niveles de evidencia utilizando los estándares de
Oxford Centre of Evidence-Based Medicine
METODOLOGÍA EULAR 2016
Un grupo de trabajo con representación internacional tomó decisiones basadas en la evidencia de 3 revisiones sistemáticas
de literatura, desarrollando 4 principios generales y 12 recomendaciones
POTENCIA DE LAS RECOMENDACIONES
Guías Guipcar para el tratamiento de la AR
• AR temprana: duración de la enfermedad/síntomas < 6 meses
• AR establecida: duración de enfermedad/síntomas > 6 meses
• Actividad enfermedad según DAS28(VSG):
– Remisión: <2,6
– Baja actividad: ≥2,6 - <3,2
– Moderada actividad: ≥3,2 - ≤5,1
– Alta actividad: >5,1
• Objetivo terapéutico: remisión o baja actividad enfermedad
Repasando términos clave ACR
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
• FAME sintético convencional: MTX, LEF, HCQ,SSZ
• FAME biológico: incluye originales y BS
• FAME sintético dirigido: baricitinib y tofacitinib
• Fracaso a FAME: por ineficacia o efectos adversos
• Fracaso secundario a FAMEb: pérdida de eficacia con el tiempo
Repasando términos clave ACR
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos?
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos?
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? ACR
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
TNFi ± MTX o No-TNFi (abatacept, tocilizumab, rituximab)± MTX
Recomendaciones para pacientes con AR temprana: inicio Fuerza
4. Si actividad Moderada-Alta tras FAME monoterapia (± GC) usar: combinación de FAMEs o TNFi o
no-TNFi (± MTX), en lugar de continuar con FAME en monoterapiaFuerte
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? ACR
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
Recomendaciones para pacientes con AR temprana: inicio Fuerza
5. Si actividad Moderada-Alta tras FAMEs usar:
- TNFi monoterapia sobre tofacitinib monoterapia
- TNFi + MTX sobre tofacitinib + MTX
Condicional
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? ACR
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
TNFi ± MTX o No TNFi (abatacept, tocilizumab, rituximab)± MTX o
Tofacitinib ± MTX
Recomendaciones para pacientes con AR establecida: inicio Fuerza
4. Si actividad Moderada-Alta tras FAME monoterapia usar: combinación de FAMEs o añadir TNFi o no-TNFi
o tofacitinib (± MTX), en lugar de continuar con FAME en monoterapiaFuerte
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? EULAR
Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, Buirmester G, Chatzidionysiou K, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with shynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update.
FAME biológico (todos) o
FAME sintético dirigido (tofacitinib, baricitinib)
Recomendaciones para pacientes con AR : inicio Potencia
8. Si objetivo no alcanzado con la primera estrategia con FAMEc, en presencia de factores de mal
pronóstico, debe ser considerado añadir FAME biológico o FAME sintético dirigido (A); La práctica actual
podría ser comenzar con biológico (D)
A y D
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? EULAR
Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, Buirmester G, Chatzidionysiou K, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with shynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update.
FAME biológico IL-6 (tocilizumab, sarilumab) o
FAME sintético dirigido (tofacitinib, baricitinib)
Recomendaciones para pacientes con AR : inicio Potencia
9. FAME biológicos y sintéticos dirigidos deben combinarse con FAMEc; en pacientes que no puedan usar
FAMEc, usar IL-6i y sintéticos dirigidos pueden tener algunas ventajas frente a otros biológicos A
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? Guipcar
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
Recomendaciones para pacientes con AR: inicio Grado
4. En pacientes con artritis reumatoide con fracaso a metotrexato en monoterapia, ¿es más eficaz añadir
un FAME biológico o terapia combinada con FAME convencionales?
En pacientes con artritis reumatoide y fracaso a metotrexato en monoterapia, se recomienda el uso de
terapia combinada con FAME convencionales o un tratamiento biológico, en función de las características
del paciente
5. En pacientes con artritis reumatoide tras el fracaso a FAME convencionales, ¿es más eficaz añadir un
FAME biológico o un FAME dirigido?
En pacientes con artritis reumatoide y fracaso a FAME convencionales se recomienda el uso de terapia
combinada, con un biológico o con terapia dirigida, en función de las características del paciente
C
B
5: El GEG apoya el uso de FAMEd en alternativa a FAMEb aunque solo existen comparaciones con ADA, no con otros FAMEb
ni otras dianas.
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? Guipcar
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
8: El GEG considera que la ausencia de datos de eficacia de un FAMEb sobre otro pone de manifiesto la conveniencia de
decisión individualizada de la diana a bloquear y el fármaco.
Recomendaciones para pacientes con AR: inicio Grado
6. En pacientes con artritis reumatoide, ¿cuál es la eficacia de la combinación de cualquier FAME biológico
con otro FAME convencional distinto a metotrexato?
En los pacientes con artritis reumatoide e indicación de tratamiento biológico que presentan
contraindicación o intolerancia a metotrexato, se aconseja leflunomida en combinación con terapia biológica
8. En pacientes con artritis reumatoide, ¿hay diferencias de eficacia entre los distintos FAME biológicos
utilizados en primera línea?
En los pacientes con artritis reumatoide no es posible recomendar un determinado agente biológico en
primera línea cuando se usa asociado a metotrexato
En caso de monoterapia se recomienda el uso de un IL6i frente a un TNFi B
B
B
¿Cuándo iniciar con Terapia Biológica y con qué fármacos? Guipcar
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
Recomendaciones para pacientes con AR : inicio Grado
9. En pacientes con artritis reumatoide, ¿cuál es la eficacia de los FAME dirigidos en monoterapia frente a
un FAME convencional en monoterapia o frente a un FAME biológico en monoterapia?
En aquellos pacientes con indicación de tratamiento con FAME biológico o FAME dirigido en los que por
cualquier razón no se pueden utilizar combinados con FAME convencionales, el grupo elaborador considera
que el uso de inhibidores de JAK en monoterapia es una alternativa terapéutica adecuada
√
9: El GEG estima que para utilizar JAKi en monoterapia en AR de reciente comienzo y naive a FAMEc se necesitan ensayos
clínicos que los comparen así como estudios farmacoeconómicos
¿Qué fármacos utilizar ante el primer fracaso terapéutico? ACR
Combinación FAME convencional o TNFi ± MTX o
No TNFi ± MTX
Actividad Moderada Alta
Ver algoritmo AR establecida
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015
Recomendaciones para pacientes con AR temprana sintomática Fuerza
6. Si actividad Moderada-Alta tras FAME o biológico añadir GC a dosis bajas Condicional
7. Si brotes: añadir ciclo corto GC (< 3 meses) a la menor dosis posible durante el menor tiempo posible Condicional
Combinación FAME convencional o TNFi ± MTX o
No TNFi ± MTX o Tofacitinib ± MTX
Actividad Moderada Alta
¿Qué fármacos utilizar ante el primer fracaso terapéutico? ACR
No-TNFi ± MTX Otro no-TNFi ± MTX
Fallo a 1 TNFi Fallo a 1 no-TNFi
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015
Recomendaciones para pacientes con AR establecida: primer fracaso terapéutico Fuerza
5. Actividad Moderada-Alta tras TNFi en pacientes que no están con FAMEs; añadir 1 o 2 FAME en lugar de continuar con
TNFi en monoterapia. Fuerte
6. Actividad Moderada-Alta tras 1 solo TNFi; usar biológico no-TNFi ± MTX sobre otro TNFi ± MTX o sobre tofacitinib ± MTX Condicional
7. Actividad Moderada-Alta tras 1 solo no-TNFi; usar otro biológico no-TNFi ± MTX sobre tofacitinib ± MTX Condicional
¿Qué fármacos utilizar ante múltiples fracasos terapéuticos? ACR
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015
Recomendaciones para pacientes con AR establecida: múltiple fracaso terapéutico Fuerza
8. Actividad Moderada-Alta tras múltiples TNFi (2﹢ ); primero usar un biológico no-TNFi ± MTX sobre otro TNFi o tofacitinib ± MTX Condicional
9. Actividad Moderada-Alta tras múltiples TNFi y el uso de un biológico no-TNFi no es una opción; usar tofacitinib ± MTX sobre otro
TNFi ± MTX Condicional
10. Actividad Moderada-Alta tras usar al menos 1 TNFi y al menos 1 no-TNFi; primero usar otro biológico no-TNFi ± MTX sobre
tofacitinib. Si la actividad continúa Moderada-Alta; usar tofacitinib ± MTX sobre otro TNFi Condicional
11. Actividad Moderada-Alta tras FAME, TNFi o biológico no-TNFi; añadir ciclo corto GC (< 3 meses) a la menor dosis posible durante
el menor tiempo posibleCondicional
12. Si brotes en pacientes con FAMES, TNFi, biológico no-TNF; añadir ciclo corto GC (< 3 meses) a la menor dosis posible durante el
menor tiempo posibleCondicional
¿Qué fármacos utilizar ante múltiples fracasos terapéuticos? ACR
No-TNFi ± MTX o TNFi ± MTX
Otro no-TNFi ± MTX
Actividad Moderada Alta
Actividad Moderada Alta
Fallo a TNFi y no-TNFi
Fallo a múltiples
TNFi
Fallo a múltiples no-TNFi
Otro no-TNFi ± MTX o Tofacitinib ± MTX
No-TNFi ± MTX o Tofacitinib ± MTX
Actividad Moderada
Alta
TNFi ± MTX (si naive a TNFi) o Tofacitinib ± MTX
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015
¿Qué fármacos utilizar ante fracaso terapéutico? EULAR
Fracaso por falta de eficacia y/o toxicidad en Fase II
Cambiar de FAME biológico Reemplazar cualquier primer FAME b por cualquier otro FAMEb (abatacept
o IL-6i o rituximab o 2º TNFi); o usar un JAKi
Lograr mejoras a los 3 meses y
objetivo a los 6 meses
SI
NO
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Recomendaciones para pacientes con AR y fracaso terapéutico Potencia
10. si fallo a FAME biológico o FAME sintético dirigido debería ser considerado el uso de otro FAME biológico o FAME sintético
dirigido; Si ha fallado 1 TNFi, los pacientes pueden recibir otro TNFi u otro fármaco con otro mecanismo de acción
Fallo a FAMEb: A
Fallo a FAMEsd: D
¿Qué fármacos utilizar ante fracaso terapéutico? EULAR
El GT decidió no distinguir entre fallo a uno o más biológicos. Actualmente no hay estudios que den respuesta a:
¿2º JAKi si fallo a 1er JAKi?
¿2º IL-6i o Inh ligando IL-6 si fallo a tocilizumab?
¿eficacia y seguridad de TNFi si fallo a FAMEb con diferente diana? ¿cambios entre otras dianas?
El GT deja claro en sus recomendaciones:
cualquier biológico (incluido otro TNFi) podría usarse si fallo a TNFi previo
si falla un 2º TNFi; usar un fármaco con otro modo de acción
un biosimilar no debe usarse si el biológico de referencia u otro biosimilar de la misma molécula ha fallado
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¿Qué fármacos utilizar ante fracaso terapéutico? Guipcar
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
10: El GEG si fallo a 1 TFNi no prioriza si otro TNFi o un no-TNFi ya que la evidencia no ofrece datos concluyentes de superioridad
11: El GEG da respuesta incluyendo al total de posibilidades de fallo a biológicos previos y la priorización entre biológico o dirigido
individualizada para cada paciente
Recomendaciones para pacientes con AR y fracaso terapéutico Grado
10. En pacientes con artritis reumatoide tras respuesta inadecuada al primer TNFi, ¿es más eficaz un segundo TNFi u otro FAME
biológico no TNFi?
En pacientes con artritis reumatoide tras respuesta inadecuada al primer TNFi, se puede usar un segundo TNF o un biológico dirigido a
otra diana terapéutica, en función del tipo de ineficacia y de las características del paciente
11. En pacientes con artritis reumatoide tras el fracaso al primer aTNFi, ¿es más eficaz un segundo FAME biológico o un FAME dirigido?
En pacientes con artritis reumatoide, tras el fracaso a tratamiento con fármacos biológicos, independientemente del número y
mecanismo de acción, puede utilizarse tanto un fármaco biológico como un fármaco dirigido
D
B
Diferencias entre los anti TNF
Vashisht P, O’dell J. Not all TNF inhibitors in rheumatoid arthritis are created equal: important clinical differences. Expert Opinion on Biological Therapy. 2017. 17:989-999
Infecciones oportunistas: ETANERCEPT
Infecciones fúngicas: ETANERCEPT
Enfermedad inflamatoria ocular: ADALIMUMAB, INFLIXIMAB
Deseo gestacional/embarazo/lactancia: CERTOLIZUMAB
Situaciones especiales: ICC ACR
Recomendaciones para pacientes con ICC Fuerza
Combinación FAME convencional o FAME biológico no TNFi o tofacitinib en lugar de TNFi Condicional
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
Recomendaciones para pacientes con empeoramiento ICC en tratamiento con TNFi Fuerza
Combinación FAME convencional o FAME biológico no TNFi o tofacitinib en lugar de otro segundo TNFi Condicional
Situaciones especiales: Cáncer ACR
Cáncer cutáneo Fuerza
FAME convencional en lugar de FAME biológicos y en lugar de tofacitinib
Condicional
Desorden linfoproliferativo tratado previamente Fuerza
Rituximab en lugar de TNFi Fuerte
Combinación FAMEc o abatacept o tocilizumab sobre TNFi Condicional
Singh JA, Saag KG, Bridges L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rhematology Guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care and Research. 2015.
Situaciones especiales: Cáncer GUIPCAR
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
16. En pacientes con AR y antecedentes de cáncer, ¿cuál es el tratamiento más seguro? Grado
En pacientes con AR y antecedente de cáncer a los que se vaya a iniciar tratamiento biológico, se recomienda valoración individualizada y consensuada con el paciente, oncólogo y otros especialistas implicados. No existe evidencia para recomendar ningún tratamiento biológico específico
C
16: El GEG considera que no existe evidencia robusta que identifique el riesgo de tratar o no a pacientes con antecedentes
de neoplasia y AR con TNFi.
Situaciones especiales: Infecciones serias
Infecciones serias ACR Fuerza
Usar combinación FAMEc en lugar de TNFi o usar abatacept en lugar de
TNFi Condicional
15. Infecciones graves GUIPCAR Grado
En pacientes con AR que han sufrido infección grave durante el tratamiento biológico, se recomienda el uso de abatacept. Si se prefiere utilizar TNFi se recomienda etanercept
D
Situaciones especiales: Afectación pulmonar GUIPCAR
Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis reumatoide. Madrid. Sociedad Española de Reumatología. 2019.
14. EPID GUIPCAR Grado
En los pacientes con AR y enfermedad pulmonar intersticial difusa que precisen tratamiento biológico se recomienda emplear como opción más segura abatacept
C
Como alternativa se puede utilizar rituximab D
Fármaco Posología 60 Kg 70 Kg 80 Kg 90 Kg 100 Kg
INFLIXIMAB Remicade 4 .6 0 2 5 .3 7 0 6 .1 3 7 6 .9 0 4 7 .6 7 1
INFLIXIMAB Flixabi 4 .1 4 2 4 .8 3 3 5 .5 2 3 6 .2 1 3 6 .9 0 4
INFLIXIMAB Inflectra 3 .7 7 4 4 .4 0 3 5 .0 3 2 5 .6 6 1 6 .2 9 0
INFLIXIMAB Remsima 3 .7 7 4 4 .4 0 3 5 .0 3 2 5 .6 6 1 6 .2 9 0
INFLIXIMAB Zessly 3 .4 5 2 4 .0 2 7 4 .6 0 2 5 .1 7 8 5 .7 5 3
ETANERCEPT Enbrel
ETANERCEPT Benepali
ETANERCEPT Erelzi
ADALIMUMAB Humira
ADALIMUMAB Amgevita
ADALIMUMAB Hulio
ADALIMUMAB Hyrimoz
ADALIMUMAB Imraldi
CERTOLIZUMAB 200 mg/2 semanas
GOLIMUMAB 50 mg/mes
RITUXIMAB Mabthera
RITUXIMAB Truxima
RITUXIMAB Rixathon
ABATACEPT SC Orencia 125 mg/semana
ABATACEPT IV Orencia 10 mg/Kg/4 semanas1 0 .9 1 9 1 2 .7 3 9 1 4 .5 5 8 1 6 .3 7 8 1 8 .1 9 8
TOCILIZUMAB SC Roactemra 162 mg/semana
TOCILIZUMAB IV Roactemra 8 mg/Kg/4 semanas 1 0 .9 1 9 1 2 .7 3 9 1 4 .5 5 8 1 6 .3 7 8 1 8 .1 9 8
SARILUMAB Kevzara 200 mg/14 días
TOFACITINIB Xeljanz 5mg/12h
BARICITINIB Olumiant 4 mg/24h
50 mg/semana
40 mg/2 semanas
2 g/6 meses
1 1 .3 9 4
1 3 .4 0 4
1 2 .0 6 4
COSTE ANUAL
Anti-TNF
8 .8 1 6
9 .9 1 8
8 .8 1 6
1 3 .4 0 4
1 1 .3 9 4
3mg/Kg/8 semanas
Modulación de estimulación selectiva de linfocitos T
Inhibición IL-6
Inhibición JAK
1 0 .9 5 9
1 0 .7 3 8
1 2 .2 6 4
1 2 .7 3 9
1 2 .7 3 8
1 3 .5 9 0
1 0 .0 1 3
8 .5 1 1
8 .5 1 1
1 2 .3 5 8
Anti-CD20
CONCLUSIONES
En inicios de tratamiento con Terapia (biológica + sintéticos dirigidos), ninguna Guía prioriza una diana terapéutica, sí emitiendo preferencia de selección de MTX como primer FAME convencional
La selección del Biológico o Sintético dirigido debe realizarse en una decisión consensuada entre el médico y el paciente, en el seno de una abordaje multidisciplinar según los criterios de eficiencia establecidos en
los protocolos de cada centro
Las guías EULAR y GUIPCAR recomiendan utilizar IL-6i o sintéticos dirigidos si se precisa monoterapia
En fallos a tratamiento biológico previo ACR recomienda cambiar de diana siempre que sea posible. EULAR reemplazar cualquier biológico por otro biológico
EULAR y Guipcar coinciden en que si fallo a 1 TNFi se puede utilizar otro TNFi u otra diana pero si
fallo a 2º TNFi, cambiar de diana terapéutica
ACR y Guipcar presentan concordancia en sus recomendaciones en situaciones especiales. EULAR no las contempla como apartado específico
GRACIAS [email protected] [email protected]