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El genoma ocultoCuando se daban por conocidos casi todos los datos del ADN,

han aparecido dos capas amplias de informacin en los cromosomas,en buena parte ocultas, que afectan a la herencia,

el desarrollo y la enfermedad

W. Wayt Gibbs

Hace unos veinte aos, los astrnomos estaban con-vencidos de que la rotacin de las galaxias no sepoda explicar slo a partir de las leyes de la gra-vedad y la posicin de los cuerpos celestes. Poco apoco empezaron a admitir que el universo no es-taba tan vaco como pareca, sino que deba con-

tener algn tipo de materia obscura. Aunque se desconocan sucomposicin qumica y su funcionamiento, no faltaban indiciosde su existencia. La investigacin de la materia oscura y, msrecientemente, la energa oscura oblig a revisar teoras admi-tidas; incluso a sustituirlas. Al propio tiempo, sin embargo, sedio un nuevo impulso a la astrofsica y la cosmologa.

Un fenmeno parecido comienza ahora a producirse en la ge-ntica molecular. En 2003 se celebr el quincuagsimo aniver-sario del descubrimiento de la doble hlice; el Proyecto GenomaHumano anunci tambin la terminacin del borrador de la se-cuencia del ADN de Homo sapiens. Se haba logrado domearel ADN in vitro. Eso se crea. Sin embargo, cuando se comparael genoma de especies sin parentesco prximo y se escudria elfuncionamiento de los cromosomas in vivo, se observan fen-menos inexplicables en el marco de las teoras vigentes.

Las revistas y los congresos cientficos han empezado a ha-cerse eco de nuevos datos que contradicen la idea aceptada deque los genes, segmentos de ADN que codifican protenas,constituyen la nica fuente de herencia y encierran los planosde la vida. Del mismo modo en que la materia oscura influyesobre el destino de las galaxias, el genoma oculto ejerce un con-trol del desarrollo y de los rasgos distintivos de los organismos,desde las bacterias hasta el hombre. El genoma contiene mu-cho ms que genes codificadores de protenas.

1. LOS LUNARES DE COLORMARRON OSCURO del irispodran deberse a la accin delgenoma oculto. Hay rasgos queno se transmiten mediante losgenes, sino a travs de modifi-caciones qumicas de los cromo-somas, cambios que se regulanen parte por fragmentos delADN redundante. A diferenciade las mutaciones genticas,estos rasgos heredables son amenudo reversibles; aparecenen unas clulas y no en otras.(La esfera blanca en el iris noes ms que el reflejo de la luzque ilumina el ojo.)JAM

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Nos hallamos muy lejos de conocer el alcance deese genoma oculto. S sabemos que existen al me-nos dos capas de informacin, amn de los genestradicionales. Una de ellas est entrelazada con elADN intergnico, las vastas secuencias no codifica-doras que interrumpen y separan los genes. Desechadasdurante largo tiempo por irrelevantes para la snte-sis de protenas, lo cierto es que muchas de estassecciones se han conservado, en su mayor parte in-tactas, en el transcurso de millones de aos de evo-lucin. Cabe, pues, suponer que desempearn algnpapel indispensable para el organismo. De hecho, unelevado nmero de las mismas se transcriben en va-riedades de ARN que realizan funciones muy diver-sas. Hay incluso quienes sospechan que las diferen-cias entre individuos de la misma especie, o inclusoentre especies, se originan en las variaciones de eseADN redundante, o chatarra por usar el vulga-rismo al uso.

Ms all de la secuencia de ADN, existe en loscromosomas otra capa de informacin harto ms ma-leable. Las marcas epigenticas, incrustadas en unamezcolanza de protenas y metabolitos, rodean, apo-yan y se unen al ADN. Operan a travs de cdigoscrpticos y mecanismos desconocidos. A diferenciade los genes, las seales epigenticas se asientan, seborran y se reescriben en instantes. Por tanto, mien-tras que las mutaciones genticas persisten durantetoda una vida, los errores epigenticos, implicadosen una lista creciente de patologas, pueden revertirmediante frmacos. Se estn ensayando ya ciertostratamientos basados en esta estrategia para pacien-tes de leucemia.

Como afirma Carmen Sapienza, de la Universidadde Temple, aumenta el convencimiento de que lo quepuede ocurrir en el genoma, termina por suceder.Sapienza comenz a investigar los fenmenos epi-genticos cuando nadie les prestaba particular atencin,por considerrseles anomalas menores.

Los peligros del dogmatismo

Llevar aos, quiz dcadas, construir una teoraque explique fundadamente la interaccin entreADN, ARN y seales epigenticas en un sistema auto-regulador. Pero resulta claramente necesario encontrarun nuevo modelo terico que sustituya al dogma cen-tral de la biologa, en el que se ha basado, desde losaos cincuenta, la gentica molecular y la biotecno-loga. A tenor del mismo, el ADN se transcribe en ARNy ste se traduce en protenas, encargadas de la ma-yora de las funciones biolgicas. La informacin gen-tica se almacena en las hebras arrolladas de ADN,concretamente en las bases qumicas adenina (A), ti-mina (T), guanina (G) y citosina (C), que se emparejanpara formar los peldaos de la escalera de ADN (Ccon G y A con T). Un gen est constituido por unasecuencia determinada de bases, de uno de los ladosde la escalera, que especifica una protena.

La sntesis de protenas, expresin de los genes, dis-curre en cuatro pasos. Primero, una enzima se une alcromosoma y se desliza a lo largo del gen, transcri-biendo la secuencia de una hebra del ADN en una he-bra sencilla de ARN. A continuacin, los intrones, seg-mentos del ARN transcrito inicial no codificadores, seeliminan; los fragmentos restantes se empalman paraformar ARN mensajero. El ARN mensajero sale en-tonces del ncleo y pasa al citoplasma, se encuentracon los ribosomas, que lo traducen en una cadena deaminocidos. Por fin, cada cadena se pliega en funcinde las interacciones entre sus aminocidos, formandouna estructura tridimensional intrincada, caractersticade cada protena.

Esta estructura tridimensional les confiere una granversatilidad. Unas protenas forman msculos y rga-nos; otras constituyen enzimas, que catalizan, meta-bolizan o sealan. Las hay tambin que regulan genesal unirse a secciones especficas del ADN o del ARN.No es sorprendente, por tanto, que el dogma centralde la gentica molecular considere, con escasas ex-cepciones, que una secuencia de ADN constituye ungen slo si se traduce en una protena.

Cuando se dice que el genoma humano consta deunos 27.000 genes, se alude, por lo comn, a los ge-nes que codifican protenas. Se trata de una cifra pro-visional, pues las estimaciones oscilan entre 20.000 y40.000. Con todo, confirma que no existe una corres-pondencia clara entre la complejidad de una especie ysu nmero de genes. La mosca del vinagre tiene me-nos genes codificadores que un nemtodo; el arroz tienems que el hombre. En cambio, la cantidad de ADNno codificador s parece acompasar a la complejidaddel organismo. Participa de esta idea John S. Mattick,de la Universidad de Queensland en Brisbane.

En los organismos superiores, hombre incluido, losgenes se dividen en exones, fragmentos codificadoresde protenas, e intrones, extensos fragmentos que nocodifican. En los cromosomas humanos, los exones re-presentan menos del 2 por ciento del ADN. Por tanto,los 3000 millones de pares de bases que porta cadaclula de nuestro cuerpo deben cumplir alguna otra

Resumen/Genes ocultos Desde hace tiempo, los genticos han centrado

su atencin en la escueta regin del ADN quecontiene las instrucciones para la sntesis de pro-tenas. El ADN restante que, en el caso de los hu-manos, alcanza el 98 por ciento del total, se des-cartaba por redundantes. Pero el descubrimientode muchos genes ocultos que operan a travs delARN, y no de las protenas, ha puesto en cuestinese punto de vista.

Tales genes de slo ARN, cortos y difciles deidentificar, desempean, en algunos casos, funcio-nes importantes en la salud y el desarrollo de losorganismos.

Intervienen tambin formas activas de ARN en laregulacin de una capa epigentica de informacinheredable que reside en los cromosomas, aunquefuera de la secuencia de ADN.

misin. Sin embargo, los intrones y las largas secuenciasde ADN intergnico se han considerado siempre ma-terial redundante, chatarra evolutiva.

Tal visin comienza a tambalearse. Se est descu-briendo un nmero ingente de genes con un come-tido claramente funcional, aun cuando no determinenninguna protena y produzcan slo ARN. El trminogen ha recibido siempre una definicin bastanteborrosa. Estos genes que slo producen ARN aadenobscuridad a su significado. Para evitar confusiones,se tiende, de un tiempo a esta parte, a evitar el voca-blo gen; para referirse a cualquier segmento que setranscriba en ARN algunos prefieren la expresinunidad de transcripcin.

Durante el Congreso Internacional de Gentica quetuvo lugar en julio de 2003 en Melbourne, ClaesWahlestedt, del Instituto Karolinska de Estocolmo, hizopblicos sus resultados; de acuerdo con sus estima-ciones, fundadas en el estudio exhaustivo del genomadel ratn, habra entre 70.000 y 100.000 unidades detranscripcin, la mitad de las cuales sin funcin codi-ficadora. Si anda en lo cierto, por cada secuencia deADN que determina una protena, habra otra queopere exclusivamente a travs de formas activas deARN; formas que no constituyen meros anteproyectosde protenas, sino que alteran de forma directa el com-portamiento celular.

Lo que se predica del ratn podr, a buen seguro,aplicarse al hombre y a otros organismos. En el InstitutoNacional estadounidense de Investigaciones sobre elGenoma Humano se han comparado extractos de ge-nomas del hombre, vaca, perro, cerdo, rata y siete es-pecies ms. Mediante anlisis por computador se hanidentificado 1194 segmentos que presentan, en diver-sas especies, variaciones slo menores. De lo que seinfiere que se trata de secuencias que contribuyen a laadaptacin evolutiva de las especies. Lo ms sorpren-

dente es que slo 244 de estos segmentos se encuen-tran en el interior de una secuencia nucleica codifica-dora de protenas. Alrededor de dos tercios de las se-cuencias conservadas residen en intrones; el resto seencuentra disperso entre el ADN intergnico.

No sera de extraar que el concepto de ADN cha-tarra se convierta en un ejemplo clsico de cmo ladoctrina admitida puede desvirtuar la interpretacin delas observaciones. Haber ignorado la posibilidad de queestas secuencias no codificadoras transmitieran infor-macin paralela en molculas de ARN ha constituidouno de los grandes errores sufridos por la biologamolecular.

Ms que un mensajero

Con la nueva perspectiva, comienzan a descubrirseen el ARN una amplia gama de misiones celula-res. Igual que las protenas, algunos transcritos de ARNinteraccionan con otros fragmentos de ARN, con ADN,con protenas e incluso con molculas pequeas. Ahorabien, si las protenas operan de un modo analgico, elARN lo hace, siguiendo la metfora, de un modo di-gital. Las protenas se unen a sus molculas diana porsemejanza estructural, es decir, como la llave a su cerra-dura. El ARN, en cambio, se caracteriza por una se-cuencia especfica, como los cdigos postales. As, unfragmento de ARN puede moverse sin rumbo hastatropezar con un ADN (u otro ARN) que tenga una se-cuencia complementaria. Los dos brazos de la esca-lera unen entonces sus peldaos: las bases C empare-jadas con las bases G, las T o U con las A.

Los pseudogenes, copias defectuosas de genes fun-cionales, ofrecen un buen ejemplo de la potencia in-fravalorada del ARN. La investigacin del ADN hu-mano ha puesto de manifiesto la existencia de un nmero

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2. GRANDES DIFERENCIAS en el aspecto y la salud de losorganismos pueden deberse a pequeos cambios en los ge-nes. Las plantas Arabidopsis, por ejemplo, tienen hojas enforma de cuchara (izquierda), pero cuando, por manipula-

cin gentica, se interfiere en la accin de un microRNAproducido por un gen de slo ARN, las Arabidopsis mutan-tes desarrollaron defectos toscos (derecha). El microARNcontrola los niveles de actividad de numerosos genes.

similar de genes y de pseudogenes. Durante decenios,los pseudogenes se haban considerado fsiles molecu-lares, restos de genes degradados por mutaciones ydesechados en el curso de la evolucin. Pero hace poco,el equipo dirigido por Shinji Hirotsune, de la Universidadde Saitama, public el descubrimiento del primer pseu-dogn funcional.

Hirotsune buscaba obtener ratones transgnicos queportaran el gen sex-lethal (Sxl) de la mosca del vina-gre. La mayora de los ratones respondieron bien a lapresencia de ese gen forneo, que controla la deter-minacin sexual y la expresin de los genes ligadosal sexo. Pero en una cepa, el intruso hizo gala de sunombre: todos los ratones de la misma murieron an-tes de la madurez. El gen Sxl se haba insertado enmedio de un pseudogn y lo haba alterado. Este pseu-dogn, makorin1-p1, es una copia jibarizada de ma-korin1, un gen antiguo que los ratones comparten conla mosca del vinagre, nemtodos y otras muchas es-pecies. Aunque se ignora la funcin de makorin1, s

se sabe que los ratones poseen grandes cantidades depseudogenes de makorin1 y que ninguno de ellos de-termina protenas. Si estos pseudogenes no codifican,cabe preguntarse por qu mueren los ratones que pier-den uno de ellos.

Por alguna razn, se desactiva makorin1 y por loque parece slo l cuando se bloquea makorin1-p1.Con otras palabras, el ARN constituido a partir delpseudogn controla la expresin del gen real, cuyasecuencia remeda, aun cuando los dos residan en cro-mosomas diferentes. Por tanto, pseudo no es el prefi-jo que mejor describe la actividad de makorin1-p1.

Resulta todava prematuro avanzar que muchos pseu-dogenes originan un ARN activo. Pero existe una pl-tora de otras fuentes dispersas por las regiones obs-curas del genoma. A cada gen codificador de una protenale corresponde una secuencia de ADN complementa-ria que se asienta en el otro brazo de la escalera y quehabitualmente no se transcribe en ARN. Se la deno-mina a veces copia de seguridad, porque la clula re-curre a ella para reparar una lesin del gen.

En algunos casos, sin embargo, esta cadena com-plementaria acta por su cuenta: mientras el gen seest transcribiendo en ARN mensajero, su alter egoproduce un ARN antisentido, dotado de una secuenciacomplementaria. Cuando un ARN normal se encuen-tre con su correspondiente ARN antisentido, las doshebras se unirn para formar una doble hebra que im-pide la sntesis gnica de la protena.

Se saba que bacterias y plantas podan fabricarARN antisentido. Muchos pensaron que, de darse enlos mamferos, constituira una rareza. Pero en abrilde 2003, Galit Rotman y su grupo de la empresaCompuGen, de Tel Aviv, acabaron con tal singulari-dad. Tras una exhaustiva inspeccin de las bases dedatos del genoma humano, llegaron a la conclusin deque al menos 1600 genes humanos (probablementemuchos ms) tenan una cadena complementaria queproduca ARN antisentido.

Estos ARN en liza podran suprimir un gen a travsdel bloqueo de su ARN mensajero. Rotman, sin em-bargo, sospecha que se sirven del mecanismo de in-terferencia del ARN (iARN), un sistema de seguridadque las clulas animales y vegetales utilizan para si-lenciar genes. Cuando en una clula aparece ARN dedoble hebra, las enzimas lo trocean en fragmentosque reciben el nombre de ARN de interferencia pe-queos (ARNip). Las dos hebras de ARNip se de-senrollan entonces y una de las cadenas se encarga deencontrar e incapacitar cualquier molcula de ARNmensajero que se una a su secuencia. Este sistemacensor protege las clulas contra los virus, que a me-nudo vacan su carga en forma de ARN de doble he-bra. Adems, constituye una herramienta muy tilpara los investigadores ya que les permite silenciar avoluntad cualquier gen [vase Interferencia de ARN,por Nelson C. Lau y David P. Bartel; INVESTIGACINY CIENCIA, octubre de 2003].

Sin embargo, ni los pseudogenes ni los ARN anti-sentido pueden explicar el perfil foliar de Arabidopsis,una mala hierba de la familia de la mostaza. Sus ho-jas recuerdan la forma de una cuchara. Segn un ar-

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Progresin de la genticaDESDE QUE LA INVENCION de la tcnica del ADNrecombinante posibilit el desarrollo de la inge-niera gentica, la investigacin opera hacia atrs.Se escoge un gen de inters, se le estudia en uncultivo celular o en un organismo, se observan loscambios provocados con su presencia y, por fin, sededuce la funcin del gen. Se trata de un enfoquereduccionista, clsico y potente.

Pero a medida que la fraccin oculta del genoma(las secuencias funcionales del ADN que se suponanredundantes) gana protagonismo, se pone sobre eltapete un problema desconocido, a saber, que esagentica retrgrada desemboca en un tnel. De ahel inters creciente por un nuevo enfoque de sen-tido contrario: progresivo. Se trata de identificar losgenes, clsicos o no, con unas tcnicas que miranhacia adelante.

En este contexto, la compaa Phenomix, de LaJolla, ha puesto en funcionamiento una lnea deproduccin de ratones mutantes. En cada grupo deratones, las mutaciones aleatorias de su genomadesactivan no slo genes que codifican protenas,sino tambin otros genes ocultos que slo produ-cen formas activas de ARN.

Photomix ha comenzado a la vez con ratones sa-nos y con otros con patologas anlogas a las hu-manas diabetes, asma, artritis o enfermedad deParkinson. Algunas mutaciones inducen o alivianlos sntomas de estas alteraciones en el ratn. Serealiza entonces un barrido gentico para determinarlas mutaciones responsables de tales efectos. Esttodava por ver si este nuevo enfoque inspirar undiseo de frmacos ms eficaz. De momento, esagentica progresiva ha sacado ya a la luz fenme-nos genticos insospechados: los pseudogenesfuncionales, por ejemplo.

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Transcrito de ARN del gen

ARNm maduro

MicroARN

Secuencia del riboconmutador

IntrnSeccin codificadora

Estadoinactivo

EstadoactivoSecuencia codificadora

de protena

Molculadiana

Protenaresultante

Ncleo celular

ARNm

Secuenciano codificadora

El ARN antisentido se une al ARNmcomplementario y bloqueael mecanismo de sntesis proteica.

El mecanismode interferencia del ARNprocesa el microARN...

ARN antisentido

Gen

... y lo usa para destruirselectivamente ARNm producidopor genes determinados.

ARN riboconmutador

ADN complementario

Gencodificadorde protena

ARNm interceptado

Intrndegradado

Los riboconmutadores, una forma deARN recientemente descubierta, actancomo conmutadores genticos de preci-sin. Producidos en muchos casos apartir de ADN intergnico, se pliegan enestructura compleja. Una parte del ARNplegado se une a una molcula diana.Otra parte contiene el cdigo para sinte-tizar una protena. El riboconmutador seactiva y produce la protena slo en pre-sencia de su molcula diana.

GENES SINGULARESLOS GENES, de acuerdo con la doctrina admitida,constituyen segmentos de ADN que codifican prote-nas funcionales. Sin embargo, esas secuencias inte-gran slo un 2 por ciento del genoma humano. Elresto corresponde a ADN que no se dedica a ese

menester, pero que dista de resultar superfluo. Estnapareciendo muchos genes no codificadores que ori-ginan formas de ARN sorprendentemente activas; en-tre ellas, las silenciadoras o reguladoras de genescodificadores.

El ARN antisentido se origina a partir de la hebra del ADN complementa-rio situada en el lado opuesto de un gen codificador. Los ARNantisentido pueden interceptar el ARN mensajero transcrito a partirdel gen (ARNm), evitando la traduccin a protena.

Los genes codificadores de protenas contienen secuenciassin funcin codificadora, los intrones. Los intrones se podandel transcrito inicial de ARN; las secciones codificadorasse empalman entonces para generar un ARNm maduro.

Aunque muchos intrones se degradan,algunos contienen elementos activos

como los microARN, que utilizanla interferencia del ARN para con-trolar otros genes.

tculo que Detlef Weigel y su equipo, del InstitutoMax Planck de Biologa del Desarrollo en Tubinga,publicaron en Nature en agosto de 2003, la plantadebe sus elegantes curvas simtricas, en parte, a unmicroARN.

Descubiertos hace unos aos en los nemtodos, losmicroARN son cadenas cortas de ARN no codificadorque se doblan sobre s mismas, a la manera de hor-quillas. En Arabidopsis, la maquinaria de la interfe-rencia de ARN captura el microARN producido por elgen JAW como si se tratara de un virus. Pero la se-cuencia de JAW se empareja con un grupo de genesque producen protenas, miembros de una familia quecontrola la forma y el tamao de la planta. El censorcelular desactiva cada uno de ellos recortando casi porcompleto el ARN mensajero que transcriben. As, elJAW, un gen diminuto que slo produce ARN, sirvede palanca para que las clulas de Arabidopsis ajus-ten el volumen de un conjunto de genes codifica-dores de protena cruciales. Cuando Weigel y los su-yos crearon plantas transgnicas en las que los microARNno podan realizar su funcin, los nuevos vegetalesenfermaron y se deformaron.

En pocos aos, se han encontrado centenares demicroARN; slo en el hombre, ms de 150. Parecenconstituir una buena herramienta de control genticopara los organismos. Alrededor de la mitad de losmicroARN del hombre tambin aparecen, en forma casiidntica, en el ADN de un pez de la familia Tetrao-dontidae, aun cuando las dos especies tomaron distin-tos caminos evolutivos hace 400 millones de aos.

Sigue sin comprenderse qu hacen en el hombreesos 150 microARN. Anna M. Krichevsky, de la fa-cultad de medicina de Harvard, sospecha que podrandesempear un papel importante en el desarrollo delcerebro, por lo menos. En su laboratorio se han va-lido de un chip de genes para identificar, en neuronas

de ratn, hasta 44 clases diferentesde microARN. En septiembre de2003, Krichevsky seal que losniveles de nueve microARN se re-gulaban con suma precisin a me-dida que se desarrollaba el cerebrodel mrido. Para Diya Banerjee, dela Universidad de Yale, nos encon-tramos en la antesala de una explo-sin de conocimientos en el nuevodominio que se ha abierto.

Analgico y digital

Si se nos permite la imagen, lasprotenas vendran a ser los per-cherones de la clula, en tanto queel ARN activo porta a veces la fusta.El ARN se desenvuelve con la efica-cia de una protena en operacionesde catlisis, sealizacin y activa-cin. Para sorpresa de no pocos, in-terviene incluso en determinadas en-fermedades hereditarias.

Los genticos clnicos se esforzaron a lo largo dems de nueve aos en descubrir el gen de la hipopla-sia de cartlago y cabello. Esta enfermedad recesiva seidentific entre los amish: uno de cada 19 lleva unacopia del gen defectuoso, causante de un enanismo pocohabitual. Los que sufren esta enfermedad no slo tie-nen una baja estatura, sino que adems corren un ries-go elevado de padecer cncer y trastornos inmunitarios.Maaret Ridanp, de la Universidad de Helsinki, siguila pista de este gen hasta el cromosoma nueve, se-cuenci una regin extensa del mismo y estudi, unopor uno, los diez genes codificadores de protenas si-tuados en aquella zona. Ninguno de ellos causaba laenfermedad.

Por fin, en 2001, Ridanp y sus colaboradoresidentificaron el responsable: un gen que slo produceARN, el RMPP. El ARN transcrito a partir del RMPPse une con protenas para formar una enzima queacta en el interior de las mitocondrias, orgnulos ge-neradores de energa de la clula. Basta un cambio enuna sola base de este ARN para imponer la diferenciaque separa una talla y salud normales de una estaturay vida cortas, si la misma mutacin se hereda de am-bos padres. Recientemente, se ha descubierto que es-tos ARN analgicos, que se repliegan, lo mismo quelas protenas, en formas complejas, resultan esencia-les para el funcionamiento de enzimas que protegenlos cromosomas y escoltan seales proteicas segrega-das hacia el exterior de la membrana celular.

Tal vez la forma ms curiosa de este ARN descu-bierta hasta la fecha la constituya el riboconmutador.Fue aislado en 2003 por Ronald R. Breaker, de laUniversidad de Yale. Lo mismo que otros muchos, tam-bin el equipo de Breaker se cuestionaba cmo pu-dieron sobrevivir, hace miles de millones de aos, losprimeros precursores qumicos en un mundo de ARN,es decir, antes de que existieran el ADN y las pro-

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3. IDENTICOS EN TODO, MENOS EN EL NOMBRE, estos ratones de una mismacamada y pertenecientes a una cepa endogmica comparten el ADN prcti-camente en su totalidad. Sin embargo, su color vara del amarillo dorado alcaoba. Ello se debe a las variaciones en las marcas epigenticas del ADN in-tergnico. El color del pelo de estos ratones no puede deducirse de las teo-ras genticas actuales.

tenas. El grupo de Yale imaginabaque tales protoorganismos necesi-taran los ARN para llevar a cabomisiones de sensores y conmutado-res que les facultaran responder acambios en el entorno y en su me-tabolismo. Para someter a pruebaesta hiptesis, se aprestaron a pro-ducir molculas de ARN con di-chas capacidades.

Crearon varios conmutadoressintticos de ARN, largas molcu-las de ARN que poseen al mismotiempo un extremo codificador yotro no codificador. Cuando el ARNse pliega, el extremo codificadorse vuelve sensible a una determi-nada molcula. El encuentro conesta diana provoca la activacindel conmutador; ello comporta queel otro extremo, portador de lasinstrucciones para la sntesis de pro-tena, cambie de forma. Por consi-guiente, el riboconmutador promuevela sntesis proteica, cual si se tra-tara de un gen normal, pero slotras alcanzar su molcula diana.

En su bsqueda de riboconmuta-dores, el grupo de Breaker no tarden hallarlos escondidos en el ADNintergnico. Estos conmutadoresgenticos de precisin se han extra-do de especies pertenecientes a todala escala orgnica. Probablemente,pues, estaban ya en el ltimo ante-pasado comn, en los albores de laevolucin.

En agosto de 2003, publicaronun estudio sobre una familia de ri-boconmutadores que regula la ex-presin de no menos de 26 genesde Bacillus subtilis; todos de sumaimportancia, al tratarse de genes queel microorganismo necesita para me-tabolizar el azufre y aminocidos.Breaker calcula que B. subtilis po-see al menos 68 genes, casi el 2 porciento del conjunto total, bajo elcontrol de riboconmutadores. Ensu laboratorio han comenzado ya asintetizar molculas hbridas anal-gico-digitales, aptas para la destruc-cin selectiva de grmenes.

La visin global

Amedida que se identifican nue-vos genes de ARN activo enlos intrones y el ADN intergnico,tanto tiempo olvidados, se desva-nece la imagen de poseer un lis-

tado completo para el hombre o cual-quier otra especie superior. A dife-rencia de los genes productores deprotenas, cuya secuencia est li-mitada por seales de inicio y fin,los genes de slo ARN varan tanto,que los programas informticos noconsiguen detectarlos en las se-cuencias de ADN.

Para estimular la tcnica, el Ins-tituto estadounidense de Investiga-ciones del Genoma Humano ha in-vertido 36 millones de dlares enun ambicioso proyecto: la Enciclo-pedia de Elementos de ADN. Entres aos, se pretende catalogar todotipo de protenas y ARN sintetiza-dos a partir de un escogido uno porciento del genoma humano.

Nadie sabe todava qu panoramagentico se nos abrir una vez salgaa la luz esa capa de informacinahora oculta. El ADN redundanteque antao se desech por ignorarsesu funcin, podra quiz convertir-se en el fundamento de la compleji-dad humana. As lo avalan pseudo-genes, ARN antisentido, microARNy riboconmutadores. El ARN activo,como se empieza a saber ahora, con-tribuye a controlar la estructura ge-neral de los cromosomas y algunasde sus modificaciones qumicas cru-ciales; dicho de otro modo, consti-tuye una nueva capa de informacinepigentica.

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Bibliografa complementaria