El Inicio de la Farmacocinética Clínica

7/26/2019 El Inicio de la Farmacocintica Clnica

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Historia Farmacocinetica Clinica

Article in LATIN AMERICAN JOURNAL OF PHARMACY January 2007

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1 author:

Paulo Caceres Guido

Paediatric Hospital Dr. Juan P. Garrahan

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462 ISSN 0326-2383

PALABRAS CLAVE: Farmacocologa, Farmacocintica, Historia, Monitoreo Teraputico de Drogas.KEY WORDS: Drug Monitoring, History, Pharmacokinetics, Pharmacology.

* Autor a quien dirigir la correspondencia.E-mail: [email protected]

Latin American Journal of Pharmacy(formerlyActa Farmacutica Bonaerense)

Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 462-7 (2007)

Notas al Editor

Recibido el 22 de julio de 2006Aceptado el 28 de enero de 2007

El Inicio de la Farmacocintica ClnicaPaulo Arturo CCERES GUIDO

Unidad de Farmacocintica Clnica. rea de Farmacia.Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan.

Combate de los Pozos 1881 (CV: C1245AAM). Ciudad de Buenos Aires. Argentina.

RESUMEN. El origen de la Farmacocintica Clnica es multidisciplinario. En el siglo XX Widmark expre-sa matemticamente la relacin entre concentracin plasmtica y actividad farmacolgica. Desde la fisio-loga Teorell publica en 1937 dos artculos, mostrando modelos con base fisiolgica. De 1940 a 1960 se de-sarrollan las bases fisiolgico-matemticas de la farmacocintica. En 1953 Dost introduce la palabraPharmakokinetik. En 1962, en Alemania, tiene lugar el primer simposio que lo incorpora en su ttulo.Desde la dcada del 1960 hasta comienzos del siglo XXI, la aplicacin de nuevos descubrimientos en elcampo de la qumica y la informtica desencadenar un incremento en cantidad y calidad de trabajos far-macocinticos. As, no es aventurado afirmar que la Farmacocintica Clnica, junto a aportes de otras dis-ciplinas de las Ciencias Farmacuticas, se desarrollar an mucho ms en el futuro prximo, dando herra-mientas muy tiles para el crecimiento de la farmacoterapia.

SUMMARY. The Beginning of Clinical Pharmacokinetics. The origin of Clinical Pharmacokinetics is multidis-ciplinary. In 20th century Widmark expresses mathematically the relationship between plasma concentration andpharmacological activity. From physiology additional steps for this discipline are given when Teorell (1937)publishes two articles that show pharmacokinetic models with physiological base. From 1940 to 1960 the physio-logical-mathematical bases of Clinical Pharmacokinetics are developed. Dost introduced in 1953 the word Phar-

makokinetik. In 1962, in Germany, takes place the first symposium that incorporates this term officially. From1960 to beginnings of XXIth century, the application of new discoveries in the field of chemistry and computerscience triggered a substantial increase in the amount and quality of work about pharmacokinetics. It is possibleto anticipate that Clinical Pharmacokinetics, together with other pharmaceutical scientific disciplines, will be de-veloped still much more in the next future, giving very useful tools for the development of pharmacotherapy.

INTRODUCCINLuego de la Revolucin Cientfica de media-

dos del siglo XVII, donde se produjo la rupturaentre los fundamentos metodolgicos y episte-molgicos que procedan de la Grecia clsica,aparecieron las primeras tentativas para elaborarteoras mdicas y filosofas novedosas. En aque-

llos aos William Harvey confirma la circulacinde la sangre y la existencia de los capilares(1628), Antonie Van Leeuwenhoek enfoca gl-bulos rojos y espermatozoides entre una miradade maravillosas observaciones (1673), FranoisDelabo estudia el papel de la bilis y la saliva yRen Antoine Ferchauld de Raumurs progresaen el conocimiento de los mecanismos de la di-gestin (1713) 1.

El crecimiento del conocimiento cientfico eslento hasta mitad del siglo XIX, exceptuando al-gunos casos como el de Marie Franois XavierBichat, mdico francs que a fines del sigloXVIII refunda la biologa, la anatoma y la fisio-loga, despojndola de ideas preconcebidas, im-puestas por siglos (creaciones brillantes de la

imaginacin, nacidas en los gabinetes, peronunca junto al lecho del enfermo) 1.

LOS PRIMEROS TRABAJOS SOBRE DISOLU-CIN, ABSORCIN Y CONCENTRACIN SAN-GUNEA

En 1847 Buchanan describe la actividadanestsica del ter en Physiologic effects of theinhalation of ether, entendiendo que su accin


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dependa de la concentracin arterial y de lacantidad inhalada 2.

En 1862, William Proctor, el llamado Padrede la Farmacia Norteamericana, afirma que la

razn por la cual las pldoras podan atravesarel estmago sin disolverse dependa del estadodel paciente, de la composicin de la pldora yde la naturaleza de la cubierta. En 1897, Noyesy Whitney publican en The Rate of Solution ofSolid Substances in Their Own Solution, las le-yes sobre los factores que afectan a la velocidadde disolucin y la ecuacin lleva sus nombres 3.Estos autores postulan que el rango de disolu-cin se controla a travs de la capa de solucinsaturada que rodea inmediatamente la superficiede la partcula slida. Esta teora es optimizadapor Nerst y Brumer en 1904, quienes aplican laley de difusin de Fick, que relaciona el gra-diente de concentraciones a ambos lados deuna membrana, las caractersticas de la misma ysi el soluto es un in, el gradiente elctrico.

En 1902, Hance sugiere que el hecho de queun comprimido contenga la dosis de frmacoapropiada no significa necesariamente que sevaya a producir el efecto teraputico previsto 3.

Por otro lado, en 1913, Lenor Michaelis yMaude Menten publicarn la ecuacin cinticaque describe la hidrlisis enzimtica de la saca-rosa en fructosa y glucosa, aunque el estudio

experimental comienza con Adrian Brown,quien en 1902 ensay su proceso bioqumico 2.

FISIOLOGA, MATEMTICA, METABOLISMOY FRMACOCINTICA

En 1919, el investigador sueco E. M. Wid-mark expresa en lenguaje matemtico la rela-cin entre concentracin plasmtica y actividadfarmacolgica. En los aos 20 desarrolla ideassobre el anlisis cintico de la eliminacin defrmacos y el estudio de dosis mltiples, publi-cando en 1932 una monografa sobre la cintica

del metanol y los procesos saturables, con con-ceptos que seran base del desarrollo de la cin-tica no lineal 3,4.

En 1924, Widmark junto al tambin sueco J.Tandberg elaboran las ecuaciones de modelosmonocompartimentales, tanto para dosis mlti-ples en bolo como para infusin continua 2 . Enmarzo de ese ao, en su Laboratorio de Fisiolo-ga Aplicada de la Universidad de Yale, HowardHaggard escribe sus hoy clsicos artculos queson parte de la historia contempornea de la fi-siologa y la farmacocintica, analizando los me-canismos de absorcin, distribucin y elimina-

cin del ter etlico, ahondando en los procesos

de redistribucin en el sistema nervioso centraly en su relacin cintico-dinmica 5.

En 1929, uno de los aos ms trascendentesen la historia moderna de las ciencias biomdi-

cas, cuando Alexander Fleming comunica el ha-llazgo de la penicilina, nace uno de los concep-tos ms importantes en el rea de la cintica dedrogas, la eliminacin o clearance renal, de lamano de Moller, Jolliffe, Smith y Hamilton. En1931 W. F. Hamilton introduce el concepto deTiempo Medio de Residencia, lo que involucratanto a los procesos de liberacin-absorcin, co-mo a los de disposicin (distribucin, metabolis-mo y excrecin), significando el tiempo medioestadstico que insumen las molculas adminis-tradas en su pasaje por el organismo 2.

Widmark teoriza, en 1932, sobre la expresinmatemtica que refleja la eliminacin del etanoldesde la sangre, definindola como de veloci-dad constante. Identifica un proceso farmacol-gico de eliminacin de orden cero, (mecanismosaturable) eliminndose una cantidad constantede frmaco por unidad de tiempo (velocidad deeliminacin constante). Esto lo hace en el con-texto de sus trabajos sobre principios y aplica-ciones de la regulacin mdico-legal del alco-hol, en Berln 2,4.

En la sucesin de hechos que alimentaron elcrecimiento de esta rama de la farmacologa du-

rante las dcadas del 20 al 40, aparece la figuradel patlogo Rafael Domnguez, prolfico cient-fico de principios del siglo XX, quien estudi lafarmacocintica de sustancias como manitol, xi-losa, galactosa, urea y creatinina. Sobre esta lti-ma, se bas en los trabajos de determinacin enorina y sangre que realizaba Otto Folin en la d-cada de 1910 en su Laboratorio de Bioqumicade la Escuela de Medicina de Harvard 6.

En el Hospital Saint Luke de Cleveland(EE.UU.), Domnguez introduce conceptos fun-damentales de la farmacocintica y puede atri-

bursele la definicin de volumen de distribu-cin, as como la formulacin matemtica de laestimacin del rango de absorcin de sustanciasen funcin del tiempo 7.

Paralelamente a estos desarrollos, desde ladcada de 1920, qumicos como Eduard Ken-dall, Ortiz de Montellanos y A.Correa comenza-ron estudios que seran la base para que farma-clogos como Bernard Brodie y Julius Axelrod,entre 1930 a 1950, sentaran, con numerossimostrabajos en animales y seres humanos, los pila-res del conocimiento respecto del metabolismode los frmacos. Brodie, considerado por mu-

chos como el iniciador de la farmacologa clni-

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ca y quien se desempeara durante el perodopost Segunda Guerra Mundial como jefe del De-partamento de Farmacologa Clnica del InstitutoNacional de Salud de los EE.UU., recibe el Pre-

mio Lasker en 1967 (un equivalente norteameri-cano del Premio Nobel) por sus extraordinariascontribuciones a esta rama de la ciencia. Cabemencionar que Axelrod, quien haba comenza-do sus estudios sobre metabolismo in vitro ein vivohacia mitad del siglo XX con anfetami-nas y catecolaminas, recibe en 1970 el PremioNobel de Medicina 8.

UNA NUEVA DISCIPLINAAs es como se van sucediendo aportes im-

portantes hasta la que hoy da es considerada lapiedra fundacional de la farmacocintica clnica

moderna. Esto se da con los trabajos publicadospor el biofsico y fisilogo sueco Torsten Teo-rell, quien en 1937 publica dos artculos, los pri-meros en mostrar un modelo farmacocinticocon base fisiolgica. La integracin con el mo-delo compartimental permite disearlos sobre labase de una estructura fisiolgica y anatmicareal, incorporando aquellos rganos, tejidos yregiones corporales de inters farmacolgicoy/o toxicolgico. Una vez desarrollado un mo-delo adecuado, se pueden extrapolar resultadosde una especie animal a otra, cambiando valo-

res de parmetros anatmicos y fisiolgicos co-rrespondientes a la especie considerada. Teorelldemuestra que este modelo reflejaba ms fiel-mente la realidad anatmico-fisiolgica del or-ganismo. Su objetivo fue desarrollar relacionesmatemticas generales desde las cuales fueraposible, para propsitos prcticos, describir lacintica de distribucin de sustancias en el cuer-po. Enfatiza sobre los cambios que la absorcinpoda generar en las concentraciones de sustan-cias en la sangre y en diversos tejidos, por loque las conclusiones de este tema podra tenerconsecuencias prcticas farmacolgicas y tera-puticas 9.

A pesar de expresarse con suficiente clari-dad, los dos trabajos que Teorell publica en1937 no son seriamente considerados por la eli-te de la fisiologa de la poca, siendo olvidadoshasta 25 aos ms tarde, cuando son reevalua-dos por sus aportes. Un primer reconocimientointernacional de sus contribuciones se dio en1972 en la Conferencia Internacional sobre Far-macologa y Farmacocintica que organiz elCentro Internacional Fogerty, del Instituto Na-cional de Salud (EEUU), en Bethesda 2.

Aunque los modelos compartimentales tie-

nen an muchas aplicaciones, actualmente la te-ora en la que se basan los modelos farmacoci-nticos fisiolgicos (Physiologically Based Phar-macokinetic Models) es motivo de mltiples ar-

tculos de investigacin en diversas disciplinasrelacionadas a la medicina, como as tambin aotras ramas del conocimiento, como la ingenie-ra, especialmente en el rea aeronutica 10.

En trminos de absorcin, la terminologa haido evolucionando con el correr de los aos.As, disponibilidad fisiolgica es lo que hoy co-nocemos como biodisponibilidad, es decir: lacantidad (o fraccin de dosis administrada) yvelocidad a la que un frmaco inalterado alcan-za un lquido biolgico 11.

La historia especfica de este punto, se re-monta a los trabajos que realizan en EE.UU. Da-

niel Melnick y Henry Field Jr., en parte gracias asubsidios de la Upjohn Company. En el Depar-tamento de Medicina Interna de la Escuela deMedicina de la Universidad de Michigan deter-minan la estabilidad de la tiamina en orina. Mstarde, ya trasladados a una compaa de investi-gacin de alimentos en Long Island, a principiosde los 40, junto a Melvin Hochberg y BernardOser, Melnick estudia las vitaminas del comple-jo B. Luego, el propio Oser, junto a Melnick yHochberg y otros colaboradores encaran los pri-meros estudios sistemticos sobre biodisponibi-

lidad en el rea de las vitaminas, entendiendoque la normativa de calidad entonces vigente,de las formas de dosificacin basada en estn-dares de contenido, pureza y potencia es insufi-ciente, e introducen el concepto de disponibili-dad fisiolgica 12,13.

Hoy la fraccin molar teraputicamente acti-va de la dosis administrada y la velocidad a laque sta alcanza sus sitios de accin representala biodisponibilidad teraputica, conceptoeminentemente terico dado que an no es po-sible verificar experimentalmente el acceso a ca-da uno de los sitios de accin farmacolgica. Seapunta, con esta definicin, a la calidad total delos medicamentos, incluyendo eficacia y seguri-dad 14.

Surge el campo de investigacin con radioi-stopos cuando Marie y Pierre Curie descubrenel radio y el polonio en 1898, abrindose de es-ta manera un nuevo campo de investigacin. Sibien Pierre Curie estaba desde 1901 contactadocon los mdicos del Hospital Saint-Louis de Pa-rs en aplicaciones teraputicas del radio, no fuesino hasta los aos 1910-1920 en los que su usoen el dominio mdico tomo relevancia 15.

Aos despus, el biofsico A. K. Solomon in-


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vestiga con radioistopos en la Escuela de Me-dicina de Harvard, quien a fines de los 40 publi-ca algunos trabajos utilizando trazadores isotpi-cos. En sus estudios busca detallar las ecuacio-

nes matemticas que gobiernan las transferen-cias de fluidos de una parte a otra del cuerpo ytambin la transformacin de un compuesto enotro y sus sntesis, mostrando as que muchosde estos principios, que son comunes a la fsicay la qumica, tambin son aplicables a las disci-plinas biolgicas. Sus trabajos incluan el usode deuterio para observar la sntesis de coleste-rol y el pasaje de sodio del plasma al lquido ce-falorraqudeo 16. Solomon bas parte de su an-lisis en las ecuaciones que casi un siglo antes(1866) realizara el qumico britnico VernonHarcourt, que en la Universidad de Oxford hi-

ciera trascendentes aportes al desarrollo de esarea, trabajando junto al matemtico William Es-son. Curiosamente, Esson y Charles LutwidgeDodgson eran potenciales competidores para elpuesto de colaborador de Harcourt en sus estu-dios qumicos. Finalmente Dodgson se inclinatotalmente por su veta artstica y, ya con el seu-dnimo de Lewis Carroll, llega a hacerse famosopor obras como Alicia en el Pas de la Maravi-llas. Poco despus, los trabajos de Harcourt yEsson servan de base para la recin nacida ci-ntica qumica, luego llamada fisicoqumica 17.

En Europa, por su parte, los avances tampo-co cesaban. Vale destacar a C. Lapp, quien des-de 1948 a 1956, en Francia, trabaja intensamentesobre la cintica de absorcin y eliminacin dedrogas y metabolitos. Ensayando con una im-portante variedad de sustancias busca, en susescritos esencialmente matemticos, un acerca-miento a la aplicacin clnica de los resultadosexperimentales 2,4.

Apenas cuatro aos despus que en 1943 unjoven investigador norteamericano descendientede rusos, Albert Schuarz, junto a un grupo decolaboradores coordinados por el Profesor Sel-man Abraham Waksman, descubriera la estrep-tomicina aislndola de cultivos de Streptomycesgriseus, George Boxer y Viola Jelinek comien-zan a estudiar la forma de determinarla qumica-mente 18.

En los laboratorios de Merck, en New Jersey,Boxer y Jelinek desarrollan un mtodo qumicode determinacin de estreptomicina en sangre ylquido cefalorraqudeo. Con estos resultados,en 1948, ahondan en el anlisis de sus caracte-rsticas cinticas en administraciones repetidas.Ambos deducen la ecuacin que permite el cl-

culo de las concentraciones mximas y mnimas

del frmaco para el modelo de un compartimen-to, cuando se administran por va intramusculardosis mltiples a iguales intervalos de tiempo19,20.

Un ao ms tarde en EEUU, A. Goldstein pu-blica el primer review especfico sobre protenasplasmticas e interaccin de drogas en el Phar-macological Reviews. Tambin en 1949 Gaudinotrabaja en cintica de inulina, definiendo su vo-lumen extracelular y publicando las ecuacionesque definen un modelo bicompartimental abier-to 2.

En 1949, Drukerei y Kuepfmeller de la Uni-versidad de Friburg (Alemania) publican unamonografa incluyendo conceptos sobre la rela-cin entre la teora de los receptores y las ecua-ciones farmacocinticas 2. Aqu irrumpe en esce-

na la escuela alemana ya que en dos trabajospresentados en el mismo nmero de la revistaActa Physiologica et Pharmacologica Neerlandi-ca, De Jongh, Wijnans y simultneamente VanGemert y Duyff, plantean ecuaciones matemti-cas sobre la relacin dosis - respuesta farmaco-lgica. Estos trabajos seran los primeros queaplican la modelizacin farmacocintica/farma-codinmica, siendo precursores en optimizacinde regmenes farmacoteraputicos 2,5.

En 1950, De Jongh y Wijnans compararon laduracin y accin farmacolgica de dosis altas,

bajas intermitentes y continuas en un modelomonocompartimental. Ese mismo ao Van Ge-mert and Duyff desarrollaron modelos farmaco-cinticos-farmacodinmicos comparando distin-tos esquemas de dosis y trabajando tambin convariables que hoy se definen como farmacoeco-nmicas 3.

CONTINUA LA MODERNIZACINEstos avances en diversos campos, llevan a

que en 1953 Friedrich Hartmut Dost (1910-1985)publique Der Bltspiegel: kinetic der konzentra-tionsablafe in der krieslanffssigkeit (De losNiveles Sanguneos...), afrontando la problemti-ca del llamado modelo monocompartimentalabierto, a la vez que define el trmino Phar-makokinetik 2-4.

Dost era un pediatra con excelente forma-cin matemtica, por lo que pudo hacer manode herramientas de su formacin bsica para re-dactar adecuadamente este tipo de texto. Es in-teresante destacar que tanto Teorell como Dostutilizaron mucho del tiempo en el que prestaronservicio militar para profundizar sus conoci-mientos matemticos 4.

En 1968, Dost publica una edicin actualiza-


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da de su primer libro, al que llam Bases de laFarmacocintica (Grundlagen der Pharmako-kinetik), un escrito tcnica e histricamentefundamental de la farmacologa 2-4. En 1954,Buttler y colaboradores publican, en el Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutic,un importante artculo sobre la eliminacin, acu-mulacin y pautas de dosificacin del fenobar-bital 2,4.

A mediados de la dcada del 50, el ProfesorEdward Garrett realiza importantes estudios far-macocinticos en hombres y animales, como losreferentes a antibiticos e hipoglucemiantes ylos que evalan el efecto de esteroides en ladisposicin del calcio. Estos se profundizarndurante las prximas dos dcadas, convirtiendoa E. Garrett en un referente en la etapa de ma-

yor complejidad de la farmacocintica, en la d-cada de 1960 3.

En 1954 se publican dos artculos clsicos dela literatura fisiolgica y farmacocintica. S.G.Jokipii y O. Turpeinen escriben Cintica de laeliminacin de glucosa desde la sangre, durantey luego de una infusin intravenosa continuaen The Journal of Clinical Investigation y J. F.Acholar junto a C. F. Code redactan, para Gas-troenterology, Rango de absorcin de aguadesde el estmago y el intestino delgado de se-res humanos 2.

Hacia 1955, Joseph Swintosky, farmacuticode la Universidad de Wisconsin, quien descollen numerosos estudios sobre la fsica farma-cutica farmacotecnia y que llegara a obtenerms de 40 patentes en ese campo, aborda laproblemtica relacionada a la semivida de elimi-nacin y la duracin de accin. Swintosky tam-bin ayud a desarrollar el concepto de biodis-ponibilidad para drogas de liberacin prolonga-da 21.

En 1958 en la Facultad de Farmacia de laUniversidad de California, San Francisco, Syd-ney Riegelman inicia, junto a Wilfred Cromwell,

sus publicaciones sobre farmacocintica. Por es-tos artculos en el Journal of the American Phar-maceutical Association, titulados en su conjuntoLa Cintica de la Absorcin Rectal obtuvo elEbert Prize en 1959, galardn que se otorga des-de 1873, y es administrado por la AmericanPharmaceutical Association, siendo el ms anti-guo e importante del rea farmacutica en losEE.UU. 22.

Uno de los primeros trabajos que correlacio-nan la respuesta clnica con las concentracionessricas de una droga, fue publicado en 1958 por

P. J. Schiller y F. Buchthal. En el Danish MedicalBulletin muestran su trabajo sobre la accin de

la fenitona en anormalidades electroencefalo-grficas de pacientes epilpticos, a la vez quecorrelaciona las mismas con la dosis, la evolu-cin de su concentracin srica y el tiempo re-querido para alcanzar el estado estacionario 2.

Desde 1960, Ekkehard Krger-Thiemer, quientrabaj durante muchos aos en el Instituto deInvestigacin de Borstel, Alemania, establece lasbases cinticas para la dosificacin de frmacos,publicando varios artculos relacionados con lateora y aplicacin de la farmacocintica a losregmenes de dosificacin de sulfonamidas y an-tibiticos 2.

REVISIONES, PRIMEROS CONGRESOS YPERSPECTIVA

En 1961, E. Nelson, quien dos aos antes ha-

ba publicado, entre otros, un trabajo sobre ab-sorcin de tetraciclina, escribe la primera revi-sin sobre Farmacocintica con el ttulo de Ki-netic of drug absorption, distribution, metabo-

lism and excretionen el Journal of Pharmaceu-tical Science.

El impulso que en estas ltimas dcadas ha-ba tenido la farmacocintica en Alemania hizoque en 1962 tuviera lugar, en Borstel, el primersimposio que incorpora en su ttulo el trminoFarmacocintica, pudiendo ser consideradacomo la primera reunin cientfica internacional

de inters en esta disciplina.Para terminar, podemos afirmar que desde fi-nales de la dcada de 1960 hasta la actualidad,fundamentalmente las aplicaciones de nuevosdescubrimientos en el campo de la qumica(distintos tipos de cromatografa) y de la infor-mtica (nuevos microprocesadores) desencade-narn un sustancial incremento, desde el puntode vista de su aplicabilidad, en la cantidad y ca-lidad de trabajos sobre farmacocintica en lasms diversas reas de la farmacoterapia.

La Farmacocintica comienza as a recono-cerse claramente en forma diferenciada por es-

tudiar los procesos cinticos de los frmacos enlos seres vivos y se define hoy como la sucesinde procesos tales como la liberacin, absorcin,distribucin, metabolismo y excrecin de losfrmacos, estableciendo leyes que rigen estoscomportamientos.

La farmacocintica bsica encontrara su de-sarrollo ms aplicado a la teraputica de la ma-no de la Farmacocintica Clnica, acercando ele-mentos de Biofarmacia y Farmacotecnia. Esta ra-ma relativamente nueva de la farmacocintica seidentifica con la tarea asistencial en el Monito-

reo Teraputico de Drogas (MTD).El MTD puede definirse como una especiali-


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dad clnica multidisciplinaria cuyo objetivo esmejorar la calidad de atencin del paciente atravs del ajuste individualizado de las dosis dedrogas para las cuales, la experiencia clnica olos ensayos clnicos han mostrado mejorar larespuesta, ya sea en la poblacin general enpoblaciones especiales 23.

Aqu concluye la primera etapa de lo que hasido el nacimiento de un nuevo hijo de la far-

macologa clsica, la farmacocintica clnica,siendo posible prever que dar an mucho msal desarrollo de la historia de la farmacoterapia.

Agradecimientos. A los profesores Guillermo Bra-

muglia (Ctedra de Farmacologa, Facultad de Farma-cia y Bioqumica de la Universidad de Buenos Aires,

Argentina) y Pietro Fagiolino (Ctedra de Farmacolo-ga y Biofarmacia, Facultad de Qumica, Universidadde la Repblica, Uruguay).

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