Patrón de realce de contraste en la TCMD predice la malignidad en

tumores endocrinos pancreáticos

Dra. Nadia RojasResidente radiología I añoUniversidad de Valparaíso

INTRODUCCIÓN• Tumores endocrinos pancreáticos (PNET) 1-3% de las neoplasias

pancreáticas, con una incidencia anual de 1 a 1,5 por cada 100.000 personas por año.

• Pueden ocurrir en síndromes hereditarios– Von Hippel-Lindau – Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1); – Neurofibromatosis tipo 1;– Esclerosis tuberosa

• Tienen diferente pronóstico y manejo terapéutico (tanto médico como quirúrgico)

• Grupo heterogéneo de tumores que muestran una amplia gama morfológica y características funcionales amplio espectro de presentación clínica. Diferentes tasas de supervivencias.

• No existen clasificaciones patológicas uniformes para su estadiaje.

• Es importante clasificar a los pacientes en categorías de riesgo para el correcto manejo terapéutico factores pronósticos postoperatorios.

• Sociedad Europea de Tumores endocrino– Ttodos los tu endocrinos tienen un potencial

maligno y propuso un nuevo sistema de clasificación basado en el índice de proliferación Ki67 predictor eficaz e independiente de supervicencia en varios estudios.

INTRODUCCIÓN

• El curso biológico de los TNEP– Se puede predecir sobre la base de los

parámetros patológicos ( no se puede evaluar preqx)

• Cuando el tu carece de marcadores obvios de malignidad– Tamaño del tumor es el único parámetro preop

fiable para discriminar entre benignos, indeterminados y malignos. > 2 cms.

INTRODUCCIÓN

• Imágenes de la localización de la lesión y su extensión es importante para determinar la posibilidad de resección quirúrgica curativa o paliativa.

• Pocos estudios se han central en las características de imágenes adicionales útiles para la evaluación de la agresividad de PNET.

• Los estudios publicados demostraron que– la densidad microvascular (MVD) y el VEGF se correlacionan

con el grado de lesión. ( MVD es menor en tumores malignos)• Algunos parámetros de perfusión de TC están

fuertemente correlacionados con el MVD.

INTRODUCCIÓN

ESTUDIO

• Se revisaron prospectivamente una serie contemporánea de pNET sometidos a

evaluación estandarizada preoperatoria mediante TCMD , con el objetivo de evaluar la

capacidad de caracterizar la agresividad de TNEP sobre la base del comportamiento

postcontraste.

METODOS

• Julio 2005 septiembre 2013.

• 21 hombres• 31 mujeres• Edad media 57 años• Rango de 24 -82 años. • 4 pacientes eran portadores de NEM-1

60 pNET fueron resecados en 52 pacientes consecutivos:

PROTOCOLO• Todos los pacientes fueron sometidos a TCMD preoperatoria utilizando un escáner de 4 a 64

detectores de acuerdo a protocolo de evaluación estandarizado.• Light Speed Plus, GE Medical System, Milwaukee, USA; Light Speed Plus VCT, GE Medical

System, Milwaukee USA

Luego de la imagen precontraste se inyectó:

• omeprol 81.65 g/100 mL, 400 mg yodo/mL

• Rango de flujo de 4-5 mL/s con inyector de bomba.

TC postcontraste incluye 4 fases:

• Fase arterial temprana: 15 -20 s

• Fase de páncreas: 35- 40 s • Fase venosa : 70 s• fase tardía: 180 s

Parámetros de imagen :

• Grosor de corte 2.5 a 1.25 mm

• Intervalo de reconstrucción: 1.25 -0.625 mm

• Colimación: 1.5 o 0.984• Voltaje del tubo: 100-120

kV• mA300-250 o modulación

de corriente automática• Velocidad de rotación: 0.6-

0.8 s• Matriz de 512

ANÁLISIS DE LOS DATOS

• Se midió el diámetro mayor en todos los tu.

ANÁLISIS CUALITATIVO DEL PATRÓN DE REALCE

DE CONTRASTE EN DIFERENTES FASES ( CEP). SE DEFINIERON DOS CEP:

CEP A

REALCE PRECOZ CON CONTRASTE: DURANTE LA

FASE ARTERIAL O PÁNCREAS. ISODENCO EN FASE TARDÍA O VENOSA.

CEP B

REALCE CON CONTRASTE EN FASE VENOSA Y

TARDÍOS.

B1: LAVADO PRECOZ.

B2: LAVADO TARDÍO.

CEP A

CEP B1

CEP B2

ANÁLISIS HISTOLÓGICO

• Bloques de tejido de (1-5 micras) incluidos en parafina fueron cortados y teñidos con H-E.

• Los tumores fueron clasificados como endocrinos sobre la base de la tinción con H-E e inmunohistoquímica con la expresión de cromogranina y sinaptofisina.

• Diferenciación del tumor ( de acuerdo a los criterios de la OMS 2004 y criterios ENETS 2006)

• Tamaño del tumor.• Presencia de angioinvasión e invasión perineural.• Presencia de linfonodos regionales y metástasis a distancia.• Índice mitótico e índice de marcaje de Ki67 por Ac MIB-1• Estadiaje del tumor ( AJCC-UICC)

Las características registradas fueron:

ANÁLISIS HISTOLÓGICO• Cuantificación de la densidad microvascular (MVD) se realizó mediante

inmunotinción CD34 por conteo de vasos por campo ( 6 campos hipervasculares por campo)

• El área total analizada para cada ejemplo fue 3.528 mm2.

• La presencia de fibrosis fue evaluada en todos los especímenes y graduadas como:– Clase I: % fibrosis < 25% del campo.– Clase II: % fibrosis 25-50% del campo.– Clase III : % fibrosis > 50% del campo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

• Se calcularon estadísticas descriptivas (proporción, media, DS) de las características del paciente y los datos continuos numéricos.

• X2, test de Pearson y Fischer fueron usados para los datos categóricos mientras que los datos continuos se evaluaron mediante análisis de varianza y t Student. Valor de p < 0.05 fue considerado para indicar significancia.

Los datos obtenidos del CTMD se compararon con los obtenidos en la histología después de la

resección Qca:

• Máximo diámetro de la lesión.• Tipo histológco• Presencia de angioinvasión• Metástasis ganglionar y a distancia. • Etapa de la lesión (AJCC –UIC – ENETS)• MVD.

RESULTADOSPATRÓN TCMD:

• Se identificaron 60 TNEP en 52 pacientes. • 48 pacientes tuvieron un solo tumor. • 4 pacientes tenían tumores múltiples.• 1 paciente tuvo dos TNEP esporádicos

sincrónicos.• 3 restantes: 2-3-5 TNEP NEM-1.

• MTT hepáticas: 21 % (11)• Infiltración de las principales venas

peripancreáticas15% (8 3 VMS – 5 VE) tu maligno.

• El mayor diámetro de los tumores:• < 2 cms 28 lesiones.• > o igual 2 32 lesiones.

• Patrón tipo A CEP 32% (19), diámetro 5-20 mm (x 11)

• Patrón tipo B: 68% ( 41) diámetro 5-100 mm. (x 35 mm)• B1 48% (29) 5-80 mm (x 31 mm) • B2 20% (12) 15 -100 mm ( x 44 mm)

RESECCIÓN pNET

• TNEP primarias fueron resecados en todos los pacientes completa comparación entre radiología –patología.

Cirugía:

• Laparoscopía asistidas por robot 4 pacientes• Cirugía convencional 48 pacientes.• 4 pacientes : sometidos a enucleación del tu.• 23 pancreatectomía distal con ( 15) y sin ( 8 esplenectomía)• 21 pancreatoduodenectomía.• 3 pancreatectomía central• 1 pancreatectomía total. • Resección del a vena mesentérica –portal / reconstrucción: 4 pacientes.• MTT hepáticas resecadas en 9 pacientes (2 m)• Linfadenectomía 40 pacientes.

CORRELACIÓN ANATOMO-RADIOLÓGICA

CORRELACIÓN ANATOMO-RADIOLÓGICA

• Todos bien diferenciados.• 32% (19) comportamiento benigno (WDT-b)• 25% (15) comportamiento incierto (WDT-u) • 43% (26) carcinomas bien diferenciados (WDC)

Todos los tumores fueron confirmados para TNEP.

CORRELACIÓN ANATOMO-RADIOLÓGICA

PATRÓN TIPO A:

• 12 de 19 lesiones clasificadas como A WDT –b ( 5-15 mm x 9 mm)

• 7 restantes WDT-u ( 8.22 mm x 14 mm)

• NO HUBO WDC EN EL PATRÓN A.

PATRÓN TIPO B1:

• 14 de los 29 PNET (48%) eran lesiones WDC. (14-70mm x 40mm)

• 8 WDT-u (7-50mm x 21 mm)

• 7 WDT –b (5-20 mm x 11 mm)

PATRÓN TIPO B2:

• 12 fueron WDC. (12 -67 mm x 42 mm)

CORRELACIÓN ANATOMO-RADIOLÓGICA

El tipo A se asoció con un VPP del 63% para WDT-b, mientras que el tipo B CEP VPN 83% para WDT-b.

Tamaño de la lesión:

• 11 lesiones < 2 cms tipo B fueron clasificadas como WDt-u (9) o WDC (2)

• 4 de 34 (12%) de las lesiones > o = 2cms fueron WDC.

Sensibilidad y especificidad en la detección de las

lesiones “no benignas” :

• 83% y 63% para CEP.• 76%y 95% según el

tamaño de la lesión.• 95 -73% combinación de

amboss.

• El patrón de realce fue fuertemente relacionado con la histología del tumor ( p < 0.001) y el diámetro del tumor (p< 0.001).

• Se observó una excelente correlación(R=0.9) entre la MDCT y la histología.

• La concordancia del tamaño fue más evidente (R =0.91) cuando se consideraron TNEP hiperdensas en las primeras fases A – B1.

• Los valores de Ki67 oscilaron entre– 0.5% -30% siendo la mayoría 2% en 40 casos– 3-20% en 19 casos – > 20% en 1 caso

• Hubo diferencias significativas (p< 0.0001) entre las lesiones A y B.

• Los valores de Ki67 del patrón A oscilaban entre: 0.5% -3%:– 17/19 (89%) G1– 2 lesiones G2

• Los valores de Ki67 del patrón B oscilaron entre 0.5 -30%– 23/41 G1– 17/41 G2– 1 G3

• 21-29 (72%) de lesiones B1 fueron clasificadas como G1, 7 como G2 y 1 como G3.

• Los valores de Ki67 de las lesiones B2 oscilaban entre 0.5 y 20%:– 10-12 (83% -- G2 – 2 G1

CARÁCTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

• La angioinvasión • todos los pacientes con lesiones B2• 15/26 (58%) B1• 2/13 (15%) A• Diferencia significativa P<0.0001 entre las

lesiones A y B. • Infiltración venosa confirmada fue confirmada

en 3:4 de las venas resecadas.• Metástasis ganglionares en 17 /40 pacientes

sometidos a linfadenectomía:• Adenopatías metastásicas estuvo presente solo

en pacientes con lesiones B ( p < 0.0001) • 10-12(83% )B2• 7-29 (27%) B1

• Metástasis hepáticas 11 pacientes sometidos a resección.• 8 (67%) B2• 2 (8%) B1

• Se demostró una correlación significativa con un p >0.001 entre CEP y los estadíos tumorales.

Carácterísticas histológicas

Correlación entre patrón de TCMD y MVD

• Los valores de MVD oscilaron entre 497 -65 vasos /mm2:– WDT-b: 497 -214 vasos /mm2.

– WDT-u: 387-135 vasos /mm2.

– WDC: 425 -65 vasos /mm2.

• Lesiones A: 497 -279 vasos /mm2.

• Lesiones B1: 481-87 vasos /mm2.

• Lesiones B2: 280 -65 vasos /mm2

• Las diferencias entre los tres grupos fueron estadísticamente significativas.

• A : Ausencia de fibrosis.• B1: 24/29 (83%) de fibrosis:

• Clase I: 10 pacientes.• Clase II: 8 pacientes.• Clase III: 6 pacientes.

• B2: 10/12 (83%) de fibrosis:• Clase I: 1 paciente• Clase II: 8/10• Clase III : 1 paciente.

• Para los 5 casos sin fibrosis de B1 y B2 se buscaron otras características histológicas que podrían explicar su realce tardío: todos tenía espacios tortuosos con estancamiento sanguíneo. Esto no se observó en ninguna de las lesiones A.

Fibrosis:

CONCLUSIÓN

• El CEP del pNET se correlaciona con el grado histológico y otros predictores de pronóstico lo que permite predecir su comportamiento biológico.

• Las lesiones A pueden determinarse razonablemente benignas.

• Las tipo B2 son fuertemente sugestivas de malignidad.

Discusión• En la evaluación de TNEP, las imágenes juegan un papel fundamental para sugerrir el mejor enfoque terapéutico, permite la localización de los

tumores funcionantes v/s otros tumores o masas pancreáticas, la identificación de signos de malignidad y el estadiaje. • El hallazgo novedoso del estudio se encuentra en los patrones de realce de TCMD incluso si estos se llevan a cabo con diferentes generaciones de

escáner, proporciona información de búsqueda de todos los parámetros histológicos de relevancia pronóstica podría ser usado para predecir el curso de TNEP.

• En este estudio se añadió la fase tardía ( no incluida en estudios anteriores)• TNEP se supone que deben ser hipervasculares porque son originados a partir de células de los islotes altamente vascularizados que reciben el 10-

20% de todo el suministro del páncreas, se espera mantención de la arquitectura en los tumores benignos.• La progresión hacia la malignidad se asocia con degeneración de la arquitectura y la función de los vasos. • El realce tardío puede ser considerado un signo de malignidad.• Estudios previos han demostrado que los tumores benignos son generalmente pequeños, mostrando un patrón hipervascular homogéneo despues

de la inyección con contraste.• TNEP más grandes tienen una CEP menos homogénea y se asocian a mayor potencial maligno, especialmente en la presencia de necrosis y

calcificaciones.• Cuando los marcadores obvios de malignidad están ausentes, una anticipación preoperatoriar del grado del tumor se basa en el tamaño.• En este estudio el CEP fue correlacionado estadisticamnte con la histología, ningún patrón tipo A resultó ser maligno, todos los CEP tipo B2

resultaron ser malignos.Los patones B1 son indeterminados, su agresividad no puede determinarse solo con con el patrón de realce. Pueden ser diferenciados por su tamaño.

• La correlación entre el CEP y la biología del tumor fue tan evidente que 11 pequeños pNETque midieron menor que 2 cems pero mostraron patron tio B fueron fueron eventualmente clasificados como indeterminados (9 tu) o malignos (2 lesiones).

• Además 4/34 (12%) de las lesiones que medían hasta 2 cms fueron malignas. • La sensibilidad de la detección de lesiones no benignas fue mayor de acuerdo al tamaño de la lesión (83% vs 78%) • Además la compareacion entre el tamaño del pNET en el TCMD y la histología mostro una buena correlacion entre TCMD y la historlogia de las

lesiones B2 y una excelente correlación entre los tumores que tenían patrón de realce precoz . A y B1. • La medida del tumor puede ser menos fiable en los tumoes de patron B2 que es la categoría de mayor riesgo de la histologia maligna.• Esto no es problema para los pNET grandes, sino mas bien para los que no superan los 2 cms.: defnicipn exacta del tamaño del tumor es crucial para

la terapia.

• Se demotró que la CEP tiene una correlación significativa con otros indicadores de pronóstico convencional postqx (AJCC-UICC ENETS, angioinvasión, presencia de mtt linfática y porcentaje de Ki67)

• la angoinvasion se demostro en todos los pacientes con pNET con patrón tipo B2 pero solo en dos pacientes con pNET tipo A.

• Las metástasis linfáticas se demostraron solo para los pacientes con patrón tipo B y fueron muy frecuentes en los tumores tipo B2.

• los resultados MVD apoyan los de los estudios anteriores, los pNET tienen una relación inversa con MVD.

• Diferencias significativas en los valores de MVD entre los 3 patrones de CEP, los casos B2 tienen los valores más bajos de MVD.